石曉雯，周明眉*,朱海燕

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)方證與系統(tǒng)生物學(xué)研究中心，上海 201203；2.復(fù)旦大學(xué) 藥學(xué)院微生物生化教研室，上海 201203)

中藥通過色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑治療抑郁癥的研究進展

石曉雯1，周明眉1*,朱海燕2

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)方證與系統(tǒng)生物學(xué)研究中心，上海 201203；2.復(fù)旦大學(xué) 藥學(xué)院微生物生化教研室，上海 201203)

抑郁癥是一種危害人類身心健康的疾病，其發(fā)病率日益上升，中藥在臨床治療抑郁癥方面已顯優(yōu)勢。近年來，由炎癥引發(fā)的色氨酸-犬尿氨酸途徑及其代謝物水平的改變參與抑郁癥發(fā)病機制的研究越來越受到廣泛關(guān)注，針對這一機制，本文系統(tǒng)梳理了中藥調(diào)控色氨酸-犬尿氨酸代謝機制的研究進展，為抗抑郁中藥開發(fā)提供依據(jù)。

抑郁癥；中藥及復(fù)方；色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑

抑郁癥是一種精神病理狀態(tài)，其主要表現(xiàn)為情緒持久低落，思維遲鈍，意志行為減少，嚴(yán)重者有自殺傾向。雖然中醫(yī)里沒有“抑郁癥”這個病名，但古代文獻中有大量對抑郁癥的記載，對該病從理、法、方、藥都有廣泛的認識和豐富經(jīng)驗。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為抑郁癥是情志疾病，屬于“郁證”“百合病”“臟躁”“癲證”等范疇，情志不遂，氣機郁滯為其主要病機[1-2]。臨床上抑郁癥的證型主要包括: 肝氣郁結(jié)證、痰氣郁結(jié)證、心脾兩虛證、氣郁化火證等，臨床治療多以疏肝理氣解郁為主，佐以養(yǎng)心安神、補益心脾、滋補肝腎等治法。

目前對于抑郁癥的治療多采用西藥，如丙咪秦、氟西汀等，其作用靶點單一且毒副作用大，因此其臨床應(yīng)用受到了很大的限制。傳統(tǒng)中藥及復(fù)方具有不良反應(yīng)小、化學(xué)成分多樣性及藥理作用多靶點性，在抑郁癥治療中顯示出獨特的優(yōu)勢，因此在中醫(yī)藥中尋找有效抗抑郁方法已成為抑郁癥防治研究中的一種重要策略，中藥及復(fù)方治療抑郁癥的機制研究尚未明確，大多只停留在用動物行為學(xué)指標(biāo)來評價其藥效，機制研究待深入[3-4]。

隨著代謝組學(xué)LC-MS、GC-MS、NMR等技術(shù)的發(fā)展，近年來抑郁癥的代謝途徑研究進展較快，其中色氨酸-犬尿氨酸途徑及其代謝物水平的改變作為抑郁癥的發(fā)病機制之一越來越受到廣泛關(guān)注，色氨酸主要通過犬尿氨酸途徑(kynurenine pathway， KP)被代謝，此途徑產(chǎn)生多種具有生物活性的代謝產(chǎn)物，參與機體多種生理過程，與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。色氨酸-犬尿氨酸途徑及其代謝物水平的改變作為抑郁癥的發(fā)病機制之一越來越受到廣泛關(guān)注，本文以該代謝途徑為治療環(huán)節(jié)，系統(tǒng)梳理抗抑郁中藥的相關(guān)代謝調(diào)控機制研究進展。

1 抑郁癥的病理機制及現(xiàn)代抗抑郁藥物研究概況

抑郁癥的發(fā)病機理至今尚未完全清楚。目前研究主要與遺傳因素、社會、環(huán)境、心理因素、神經(jīng)生物化學(xué)因素有關(guān)。關(guān)于抑郁癥眾多假說中，較為公認的包括氧化應(yīng)激、免疫炎癥、KP及下游代謝物水平失衡、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平失衡及下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能紊亂假說等觀點。且作為主流觀點的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平失衡假說認為：5-羥色胺或去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能失衡是抑郁癥的主要發(fā)病原因。

對于抗抑郁藥物的研究, 目前主要集中在西藥的研發(fā)，包括吲哚胺2，3雙加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase，IDO)抑制劑、五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等。這些藥物大都只針對某種機制，其作用譜窄，難以形成整體療效，且西藥具有毒副作用大，易形成藥物依賴等缺點,使其臨床應(yīng)用受到很大限制[5]。中醫(yī)藥在抑郁癥治療中有著豐富的經(jīng)驗，講究辨證施治的原則，中藥及復(fù)方具有多成分、多系統(tǒng)、多靶點的藥理學(xué)作用，可通過多環(huán)節(jié)起作用，具有療效穩(wěn)定、作用持久、身心整體調(diào)治等優(yōu)勢，同時可避免單一環(huán)節(jié)作用引起的副作用及毒性。因此從中醫(yī)藥中尋找有效抗抑郁方法已經(jīng)成為抑郁癥防治研究的一種重要策略[6]。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在抑郁癥的認識及用藥方面都有著大量古文獻記載，歷代醫(yī)家多從氣郁、肝郁進行論述，認為其病位在肝，涉及五臟，以氣機紊亂、五臟氣血失調(diào)為病機[7]；有的醫(yī)家則以“腦為元神之府”為理論，提出抑郁癥的病位在腦，以腦部病變，腦神失調(diào)為病機[8]；也有醫(yī)家提出，抑郁癥的病位主要在肝腎，病機以肝陽虧虛、虛氣郁滯，并出現(xiàn)痰瘀等病理產(chǎn)物[9]。歷代醫(yī)家對抑郁癥的病因病機及治療論述頗多，尚未統(tǒng)一。然而不管辨證理論的認識學(xué)說有何不同，臨床上中藥仍是主要的治療手段，近年來中藥抗抑郁的作用機制研究發(fā)展較快，其中中藥調(diào)控色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑及其代謝物水平的機制研究日益受到重視。

2 色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑在抑郁癥中的治療作用

研究表明：在炎癥狀態(tài)下，色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑和抑郁癥之間有著密切的聯(lián)系[10-12]。正常狀態(tài)下，大部分色氨酸(tryptophan，TRP)在肝臟中被色氨酸2，3雙加氧酶(tryptophan-2,3-dioxygenase，TDO)酶代謝，這種代謝活動的強弱受控于自身TRP含量的高低，以維持體內(nèi) TRP水平的穩(wěn)定[13]。當(dāng)發(fā)生免疫激活，炎癥因子誘導(dǎo)存在于肝外的IDO酶活化，成為KP中降解TRP的第一限速酶。IDO酶是聯(lián)系炎癥和抑郁癥的關(guān)鍵因素，在抑郁發(fā)病中具有重要作用，是抑郁癥多種病理假說的共同調(diào)節(jié)因子。炎癥釋放的大量促炎性細胞因子如IFN-α，IFN-γ，TNF-α等可通過炎癥信號通路激活I(lǐng)DO、TDO酶，增強TRP分解，使外圍TRP水平下降，從而導(dǎo)致穿過BBB供給大腦的TRP量減少。同時，促炎性細胞因子的存在使腦內(nèi)IDO酶也被過度激活而增強了TRP代謝，TRP代謝增強造成腦內(nèi)TRP水平下降，并最終導(dǎo)致犬尿氨酸(kynurenine，KYN)及其下游代謝物水平改變[14-15]。

TRP水平下降，使其在腦中的可獲得性降低,則5-HT合成減少，這與抑郁的發(fā)病密切相關(guān)[16-17]。5-HT是由TRP在限速酶色氨酸羥化酶作用下所合成，正常生理條件下，色氨酸羥化酶只有50%左右達到飽和狀態(tài)，因此,5-HT 合成主要決定于TRP 在腦中的含量[18]。

KYN及其下游代謝物水平的改變，主要表現(xiàn)在KYN、3-羥基犬尿氨酸(3-hydroxy-L-kynurenine，3-HK)、喹啉酸(quinolinic acid，QA)等下游產(chǎn)物在腦中過剩。大腦內(nèi)QA的積聚可過度激活神經(jīng)細胞和星形膠質(zhì)細胞中的NMDA受體從而產(chǎn)生興奮性毒性，并引起脂質(zhì)過氧化和增強氧化應(yīng)激，導(dǎo)致產(chǎn)生各種細胞因子，這又進一步激活了IDO酶，在KP中產(chǎn)生了惡性循環(huán)，使KP及其代謝物水平發(fā)生進一步改變[19-20]。雖然KYN被認為有神經(jīng)保護作用，但是其下游部分代謝產(chǎn)物具有直接神經(jīng)毒性，如QA、3-HK。KYN及下游一些具有神經(jīng)毒性的代謝物的積聚可能會導(dǎo)致星形膠狀細胞和某些神經(jīng)細胞的凋亡，從而弱化了小膠質(zhì)-神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的工作，減少神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成，使整個神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷[21]。例如，炎癥條件下，外圍3-HK水平升高后，就會通過血腦屏障進入腦內(nèi)產(chǎn)生大量的活性氧化物，造成氧化損傷，導(dǎo)致神經(jīng)元的程序性死亡[22]。3-HK也可在神經(jīng)小膠質(zhì)細胞內(nèi)進一步代謝為QA。正常情況下QA作為NMDA受體內(nèi)源性激動劑，與NMDA受體拮抗劑KYNA兩者是相對平衡的，KYNA能夠有效對抗QA產(chǎn)生的神經(jīng)毒性；而在應(yīng)激或抑郁狀態(tài)下，犬尿氨酸羥化酶的激活，使代謝傾向于3-羥基犬尿氨酸方向[23-24]。QA在腦中積聚則會過度激活NMDA受體，引起大量Ca2+內(nèi)流，從而造成神經(jīng)元軸突損傷產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性[25]。并且QA在腦中的積聚還會損害海馬體，使海馬體萎縮，導(dǎo)致大量的糖皮質(zhì)激素受體損失，進而導(dǎo)致了HPA軸負反饋調(diào)節(jié)的缺失，使HPA軸過度激活而加重了氧化應(yīng)激反應(yīng)[26-28]。

KP與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)，協(xié)調(diào)KP中的關(guān)鍵化合物可能會達到一個良好的抗抑郁效果，近年來的相關(guān)研究也表明，一些中藥及復(fù)方具有抑制IDO、抗炎、抗氧化等活性，從而表現(xiàn)出了改善抑郁癥的生物活性。

3 中藥調(diào)控色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑的研究進展

廣泛的研究已證實KP參與了抑郁癥的病理過程，傳統(tǒng)中藥及復(fù)方也可能通過干預(yù)KP而達到抗抑郁的療效。目前，中藥治療抑郁癥已顯現(xiàn)優(yōu)勢，但其研究尚處于起步階段， 單味中藥治療抑郁癥，主要集中于臨床前動物實驗研究，而中藥復(fù)方研究目前主要集中于古方和臨床經(jīng)驗用藥的發(fā)掘，并從中尋找抗抑郁活性成分探討其構(gòu)效關(guān)系的研究。經(jīng)文獻整理，我們總結(jié)了幾種可能通過KP而達到抗抑郁效果的中藥及復(fù)方，為抗抑郁治療的藥物發(fā)現(xiàn)以及臨床應(yīng)用提供線索。

3.1 單味藥研究

3.1.1 貫葉連翹增加腦內(nèi)5-HT的含量

貫葉連翹具有清熱解毒， 收斂止血、利濕之功效，常用于止血、抗炎、治療婦科病等方面。近年來，貫葉連翹其抗抑郁作用引起了人們的廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)貫葉連翹提取物對抑郁癥的治療及其5-HT的表達有重要影響。張元[29]等實驗表明，貫葉連翹100 mg/kg、50 mg/kg都能明顯縮短抑郁模型小鼠的不動時間，改善小鼠抑郁樣行為，并猜測可能是通過抑制單胺氧化酶增加神經(jīng)傳導(dǎo)通路上的5-HT含量而發(fā)揮抗抑郁作用；司銀楚等[30]研究表明，在慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠中，貫葉連翹提取物150、75 mg/kg可顯著增加其糖水?dāng)z入量，敞箱行為實驗走格數(shù)與站立數(shù)，顯著減少跳臺逃避實驗錯誤反應(yīng)的停留期以及明顯增強5-HT的水平。炎癥導(dǎo)致TRP在腦中的可獲得性降低使得5-HT合成減少，從而導(dǎo)致了抑郁，而貫葉連翹可使之得到改善。

3.1.2 石菖蒲抑制KP中NMDA受體過度激活

石菖蒲具有開竅豁痰、醒神益智之功效，研究報道其水煎劑以3.75、7.5、15、30 g/kg的劑量組可以使小鼠懸尾試驗和大鼠強迫游泳的不動時間顯著縮短，并呈一定的劑量依賴性，但其藥理作用比氟西汀要弱[31]；胡霜等[32]在小鼠懸尾實驗中，同樣發(fā)現(xiàn)石菖蒲組不動時間顯著縮短，說明石菖蒲具有一定的抗抑郁作用。這種抗抑郁作用可能是因為石菖蒲抑制了KP中NMDA受體的過度激活，從而產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。

3.1.3 姜黃抗炎、抑制IDO酶過度激活

植物姜黃的根莖中含有一種天然的有效成分姜黃素，它具有抗炎，抗氧化，抗腫瘤，免疫調(diào)節(jié)，神經(jīng)保護等多種藥理作用，并廣泛報道其具有良好的抗抑郁作用。Wang Z等[33]研究表明，通過以50 mg/kg姜黃素干預(yù)脂多糖(LPS)導(dǎo)致的抑郁模型，可以顯著減少尾懸和小鼠強迫游泳試驗的不動時間，且能抑制促炎性細胞因子的產(chǎn)生。Jeong YI等[34]也發(fā)現(xiàn)，在小鼠骨髓樹突狀細胞中，姜黃素可有效抑制INF-γ誘導(dǎo)的IDO的激活，從而抑制KP被促炎性細胞因子過度活化，達到抗抑郁的療效。

3.1.4 人參抗炎、抑制IDO酶過度激活

人參作為一種天然的抗抑郁植物藥其研究越來越受到重視。人參總皂苷是它的主要活性成分。Kang等[35]研究表明，通過200 mg/kg的人參總皂苷干預(yù)LPS誘導(dǎo)的抑郁行為模型，使用強迫游泳試驗、懸尾試驗和蔗糖水偏好試驗進行評估，發(fā)現(xiàn)可以顯著減輕抑郁行為。進一步研究顯示，人參總皂苷能顯著減少LPS誘導(dǎo)大腦內(nèi)5-HT與TRP逆轉(zhuǎn)增加，抑制KP中IDO酶的活性及降低各種促炎性細胞因子的mRNA水平。

3.1.5 淫羊藿抗炎、抑制IDO酶過度激活

淫羊藿總黃酮是淫羊藿的主要有效成分，淫羊藿苷是其主要的活性單體，對多種典型的抑郁癥模型都顯示出了抗抑郁作用。黃世敬等[36]表明，淫羊藿苷在多種抑郁大鼠模型中可能通過調(diào)節(jié)HPA軸和改善炎癥狀態(tài)達到抗抑郁目的。Pan Y等[37]研究還發(fā)現(xiàn)35 mg/kg的淫羊藿苷具有抗炎作用，能夠抑制前炎性細胞因子TNF-α、IL-1、IL-2等的釋放，能有效緩解抑郁癥狀。這種治療機制可能抑制了KP中促炎性細胞因子對IDO酶的激活。

3.2 復(fù)方研究

傳統(tǒng)中醫(yī)藥遵循辨證施治的原則，相關(guān)文獻統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)抑郁癥常見證候的類型是肝氣郁結(jié)，心脾兩虛，肝郁脾虛，肝腎陰虛等，目前在抑郁癥中藥復(fù)方治療中，也多依據(jù)抑郁癥常見證候的類型，進行相應(yīng)的辨證治療[38-39]。一般采用復(fù)方進行治療，其特點在于化學(xué)成分的多樣性及藥理作用的多靶點性，可通過多環(huán)節(jié)起作用，具有協(xié)同效應(yīng)。

中藥復(fù)方多依據(jù)抑郁癥常見證候類型，進行相應(yīng)的辨證治療，多以肝腎并補、疏肝養(yǎng)肝、益氣養(yǎng)血為法辨證施治，并已取得了一定的臨床療效。中藥復(fù)方對抑郁癥的治療也可能通過干預(yù)了KP途徑而達到抗抑郁療效。

3.2.1 柴胡疏肝散增加腦內(nèi)5-HT含量及抑制IDO過度激活

柴胡疏肝散是疏肝解郁的中藥代表方，此方具有調(diào)和氣血，化痰解郁，鎮(zhèn)驚安神之功效，在臨床上應(yīng)用廣泛，尤其對于抑郁癥的治療，被認為是最適合的古方之一。林冰[40]等用加味柴胡疏肝散治療抑郁癥30例，有效率83.3%。董海影等[41]研究發(fā)現(xiàn)2 ml/kg的柴胡疏肝散對慢性不可預(yù)見性應(yīng)激(CUMS)刺激制造的抑郁癥模型產(chǎn)生顯著抗抑郁療效，其內(nèi)在機制可能是通過下調(diào)HPA軸功能從而抑制IDO酶過度激活；并下調(diào)Bax、上調(diào)Bcl-2蛋白的表達，抑制神經(jīng)細胞凋亡，保護了神經(jīng)細胞。孟海彬等[42]采用小鼠強迫游泳、懸尾、5-羥基色胺酸(5-HTP)誘導(dǎo)甩頭等抑郁動物模型，觀察柴胡加龍骨牡蠣湯的抗抑郁療效，發(fā)現(xiàn)它能顯著縮短小鼠游泳不動時間，能增加5-HTP誘導(dǎo)的小鼠甩頭次數(shù)，表現(xiàn)出較強的抗抑郁作用，并猜測這種抗抑郁作用可能與與阻斷中樞5-HT、NA等單胺類遞質(zhì)的重攝取息息相關(guān)。

3.2.2 逍遙散增加腦內(nèi)5-HT含量

逍遙散是由柴胡、當(dāng)歸、白芍、茯苓、白術(shù)、甘草組成， 具有疏肝解郁、健脾和營、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之功。彭希等[43]發(fā)現(xiàn)，針對CUMS制造的小鼠抑郁模型，用逍遙散水煎液30 g/kg灌胃給藥4周后，可通過干預(yù)BDNF/CREB信號途徑的關(guān)鍵分子的表達，增加腦內(nèi)5-HT含量而達到一個抗抑郁療效。徐志偉等[44]采用自主活動、小鼠懸尾實驗及強迫游泳等動物性實驗，觀察到逍遙散和丹梔逍遙散兩方均有較好的抗抑郁療效，但其具體作用機制還有需進一步研究。

3.2.3 越鞠丸增加腦內(nèi)5-HT含量及降低血漿皮質(zhì)酮含量

越鞠丸出自金代朱丹溪的《丹溪心法》，是治療郁證代表方。研究發(fā)現(xiàn)它能有效改善抑郁癥模型小鼠自主活動減少、易受激惹等表現(xiàn)，其治療抑郁癥的機理與升高抑郁癥模型小鼠腦組織中的5-HT含量，降低血漿皮質(zhì)醇含量有關(guān)。還有研究認為它也可能是通過增加海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達而發(fā)揮其抗抑郁作用[45-46]。

3.2.4 歸脾湯增加腦內(nèi)5-HT含量

從傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的角度，心脾兩虛是抑郁癥常見的一種證候類型，而歸脾湯是養(yǎng)心健脾的代表法，臨床上廣泛用于抑郁癥的治療。李東陽[47]用歸脾湯合并認知療法治療伴有自殺意念的抑郁癥86例，總有效率為86.95%。朱晨軍等人[48]觀察歸脾湯對心脾兩虛型抑郁癥患者的療效，研究發(fā)現(xiàn)歸脾湯可顯著改善心脾兩虛型抑郁癥其抗抑郁效果與西藥氟西汀相當(dāng)，但比氟西汀不良反應(yīng)少，起效早，其內(nèi)在機制可能是通過增加患者腦內(nèi)5-HT和去甲腎上腺素含量。

3.2.5 百合地黃湯調(diào)節(jié)HPA軸

百合地黃湯來自張仲景的《金匱要略》是古代醫(yī)學(xué)治療百合病的常用方。而百合病的癥狀與現(xiàn)在醫(yī)學(xué)上的抑郁癥癥狀比較相似，故臨床上常用百合地黃湯及其加減方治療抑郁癥。管家齊等[49]研究者觀察百合地黃湯對小鼠孤養(yǎng)加慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激抑郁癥模型的影響，發(fā)現(xiàn)百合地黃湯組與模型組相比，能使小鼠體重增長，表現(xiàn)出顯著對抗抑郁刺激，其內(nèi)在機制可能與調(diào)節(jié)HPA軸功能紊亂有關(guān)。陳微等[50]人用百合地黃湯治療腦卒中后抑郁癥40例，并與西藥帕羅西了對照，結(jié)果分析兩者療效相當(dāng)，得知百合地黃湯能有效地改善其抑郁障礙，同時也加速抑郁癥患者神經(jīng)功能的康復(fù)。

4 小結(jié)

犬尿氨酸通路是色氨酸代謝的主要途徑，與抑郁癥、阿爾茨海默病、帕金森氏癥等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切聯(lián)系。內(nèi)源性KP代謝產(chǎn)物的穩(wěn)態(tài)維持是恢復(fù)抑郁癥患者的重要條件。因此干預(yù)色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑是抗抑郁藥物的機制之一。整理近年來的研究進展，已證實抗抑郁中藥單味藥及復(fù)方可通過該途徑多靶點、多環(huán)節(jié)地預(yù)防或糾正KP代謝產(chǎn)物紊亂從而延緩抑郁癥的病理進程。調(diào)控色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑可以作為抗抑郁藥物篩選途徑之一。隨著抗抑郁中藥活性成分的不斷發(fā)現(xiàn)，細胞及動物模型的完善，抗抑郁中藥的研發(fā)將有更廣闊的發(fā)展前景。

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R277.7;R964

A

1002-2392(2017)05-0098-05

2017-04-06

2017-05-15

上海中醫(yī)藥大學(xué)預(yù)算內(nèi)項目(2013JW17);上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)一流學(xué)科創(chuàng)新研究基金資助(ZYX-CXYJ-018);“085”一流學(xué)科建設(shè)科技創(chuàng)新支撐計劃(引導(dǎo)創(chuàng)新計劃：085ZY1205);上海高校特聘教授(東方學(xué)者)崗位計劃資助(2011-50)

石曉雯(1990-)，女，碩士研究生，主要從事中藥藥理學(xué)與代謝組學(xué)。

*通訊作者：周明眉(1973-)，女，博士，副研究員，主要從事中藥藥理學(xué)與代謝組學(xué)。