王呈祥，李慶偉，高彥宇，馬育軒，李冀

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

?

中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展

王呈祥，李慶偉，高彥宇，馬育軒，李冀*

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

肺癌是當(dāng)今世界上最常見的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占全部肺癌的80%左右。在臨床上運(yùn)用放化療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段治療的同時(shí)伴隨著不可避免的副反應(yīng)，中醫(yī)藥在腫瘤治療中減毒增效之優(yōu)勢倍受關(guān)注,諸多學(xué)者致力于研究中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療NSCLC。為此進(jìn)行相關(guān)綜述，以期為進(jìn)一步研究運(yùn)用中醫(yī)藥及中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法聯(lián)合應(yīng)用治療NSCLC提供借鑒。

中醫(yī)藥；非小細(xì)胞肺癌；放療；化療；靶向治療

2010年全國惡性腫瘤的發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到 235.23/105，而肺癌的發(fā)病率與死亡率均高居榜首[1]。2012年全球新增的肺癌病例約為182萬，而死亡病例達(dá)到158萬[2]。臨床治療NSCLC均以化療、放療以及分子靶向治療為主，這些方法的確有一定療效，但存在毒性蓄積、選擇性較強(qiáng)、治療費(fèi)用偏高等問題。中醫(yī)藥臨床、基礎(chǔ)研究中亦顯示出治療NSCLC的某些療效?，F(xiàn)將中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療NSCLC研究進(jìn)行探討和綜述。

1 古代中醫(yī)對肺癌的認(rèn)識

1.1 病名溯源

早在《靈樞·九針論》中就有關(guān)于腫瘤的記載：“四時(shí)八風(fēng)之客于經(jīng)絡(luò)之中，為瘤病者也”， 癌之一字首見于《衛(wèi)濟(jì)寶書》：“癰疽五發(fā)，一曰癌，二曰瘭，……”，《仁齋直指附遺方論》中首次對癌的癥狀進(jìn)行記載：“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂”。中醫(yī)學(xué)并無肺癌病名，但據(jù)其癥狀及體征，與肺積、息賁、咳嗽、肺花瘡、肺痿等記載相似?！峨y經(jīng)》載：“肺之積，名曰息賁，在右肋下，覆大如杯”?！端貑枴份d：“肺咳之狀,咳而喘息有音,甚至唾血……而面浮氣逆”?！稄埵厢t(yī)通》載：“陰虛咳嗽，久之喉中痛者，必有肺花瘡，難治”?！肚嗄颐卦E》謂：“人有久嗽之后，肺管損傷，皮膚黃瘦，咽喉雌啞……”，人以為肺中癰也，誰知是肺痿而生瘡乎？”

1.2 病因病機(jī)

關(guān)于肺癌的病因病機(jī), 各家各執(zhí)己見，其一，多與正氣內(nèi)虛、外邪犯肺有關(guān)?！痘罘C(jī)要》言：“壯人無積,虛人則有之?！薄夺t(yī)宗必讀》謂“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之?！薄峨s病源流犀燭》載：“邪積胸中，阻塞氣道,氣不得通,為痰……為血。皆邪正相搏,邪既勝正不得制之,遂結(jié)成形而有塊?！北砻?，肺癌乃肺氣虧虛,宣降失司,邪毒乘襲,蘊(yùn)結(jié)于肺，肺氣郁結(jié),脈絡(luò)阻塞,痰瘀互結(jié)而成；其二，多為情志所傷，《素問·舉痛論》說“悲則心系急,肺布葉舉,而上焦不通,榮衛(wèi)不散……思則心有所存,神有所歸,正氣留而不行,故氣結(jié)矣?！薄痘钊虽泤R編》曰:“肺之積為息賁，……若平素善悲,悲則氣消多憂,憂則氣閉。本經(jīng)元?dú)饧认乳],則呼吸之氣不通……?！逼咔閮?nèi)傷,氣機(jī)升降失司，氣為血之帥,氣機(jī)不暢，血行瘀滯,痰毒凝聚，局部凝結(jié)成塊而發(fā)為本?。黄淙?，為飲食不節(jié)，《青囊秘訣》曰:“夫肺為五臟之蓋,最喜清氣熏蒸,最惡燥氣炎逼,今所飲所食,盡為辛熱之物,則五臟之中,全是一團(tuán)火氣?；鹦匝咨?而肺金在上,安得不受其害乎？”飲食不節(jié),熱毒劫傷肺陰,肺失宣肅,肺氣郁滯,氣滯血瘀,痰毒結(jié)聚,日久結(jié)成癌瘤。

2 現(xiàn)代醫(yī)家對肺癌的認(rèn)識

郁仁存[3]提出陰陽不和，氣血虧虛以及臟腑功能失調(diào)等內(nèi)在基礎(chǔ)上，才可產(chǎn)生癌瘤，表明了內(nèi)虛的觀點(diǎn)。李佩文[4]以環(huán)境污染為主因，外界毒邪襲肺，肺氣機(jī)失調(diào)，氣滯血瘀，毒氣血互結(jié)形成積塊。周岱翰[5]認(rèn)為毒發(fā)五臟，提出毒是癌瘤的病因。徐振曄[6]認(rèn)為肺癌的虛證以氣虛、陰虛以及精虧為主，而實(shí)證則以毒聚、氣滯、血瘀、痰凝為主。有學(xué)者[7]對肺癌患者的中醫(yī)證型及病理分型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)NSCLC的中醫(yī)證型分布，均以氣陰兩虛證居多，包括腺癌及鱗癌。李忠[8]在對203例NSCLC病例進(jìn)行分析時(shí)得出，痰瘀互阻證型與氣陰兩虛型是最普遍的，兩者的發(fā)病率分別為43%和35%。朱穎[9]等也發(fā)現(xiàn)，臨床中非小細(xì)胞肺癌患者中醫(yī)證侯分型以氣陰兩虛型及痰濕蘊(yùn)肺型為主，氣機(jī)阻滯型也占有重要部分。

3 中醫(yī)藥聯(lián)合化療

NSCLC治療的主要手段是化療，但其有效率僅有20%～40% ，即使在西方國家，肺癌的5年生存率仍不足15%，其治療前景不容樂觀[10]。中醫(yī)藥治療肺癌的療效經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐以及大量研究已經(jīng)被證實(shí)和認(rèn)可[11-14]。李亞莉等[15]對消癌平注射液聯(lián)合多西紫杉醇+卡鉑方案的近期療效進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組治療后的卡氏評分明顯高于對照組，并且其疲乏發(fā)生率較對照組低(P<0.05) 。提示消癌平注射液聯(lián)合化療方案，可降低化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，并且增加患者的化療耐受性。田錦玲等[16]觀察艾迪注射液聯(lián)用奧沙利鉑和多西紫杉醇治療晚期NSCLC的遠(yuǎn)期療效。結(jié)果表明，在聯(lián)合方案的基礎(chǔ)上加用艾迪注射液，可明顯提高晚期NSCLC患者的遠(yuǎn)期生存概率。劉新軍等[17]發(fā)現(xiàn)，肺巖寧方對加速晚期NSCLC患者化療后機(jī)體的恢復(fù)有一定作用，可改善患者生存質(zhì)量，其研究表明，患者經(jīng)肺巖寧方治療后，其臨床癥狀得到改善，KPS評分明顯升高。章娟娟等[18]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液可通過影響化療患者外周血中NK細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞水平，而提高患者免疫功能。

4 中醫(yī)藥聯(lián)合放療

晚期肺癌患者中，放療仍不失為主要治療手段，但其有效殺死惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也產(chǎn)生殺死大量正常細(xì)胞、降低機(jī)體免疫功能等副作用。許榮龍等[19]對艾迪注射液聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純放療相比，艾迪注射液聯(lián)合放療治療NSCLC能減少放射性食管炎、放射性肺炎的發(fā)生率。謝利等[20]用扶正減毒抗癌方+艾灸聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌患者。結(jié)果顯示，臨床受益率治療組高于對照組(P<0.05)，治療組1年生存率優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療組白細(xì)胞減少及惡心、嘔吐發(fā)生狀況均優(yōu)于對照組(P<0.05)，表明扶正減毒抗癌方聯(lián)合艾灸能使肺癌放療患者腫瘤病灶更穩(wěn)定，提高生存率，減輕放療引起的消化道刺激，有減毒增效的作用。秦銀忠[21]觀察康萊特配合放療對NCSLC的療效及患者免疫功能的影響,發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率明顯增高，不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低。觀察組 CD3+、CD4+、CD8+及NKT細(xì)胞活性均優(yōu)于對照組，免疫球蛋白的水平也高于對照組(P均<0.05)。表明康萊特配合放射治療，能提高NSCLC患者的存活率、緩解率，可改善患者生活質(zhì)量，并有放射增敏的作用，有其臨床應(yīng)用價(jià)值。同年，連寶濤等[22]對康萊特注射液聯(lián)合放療用于非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，共納入9項(xiàng)RCT，合計(jì)561例患者。Meta分析結(jié)果提示，康萊特注射液聯(lián)合放療可顯著提高有效率、生存質(zhì)量改善率，并降低放射性肺炎發(fā)生率、放射性食管炎發(fā)生率，與單純放療比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)。表明康萊特注射液聯(lián)合放療，用于NSCLC的療效及安全性均優(yōu)于單純放療。

5 中醫(yī)藥聯(lián)合分子靶向治療

近年來，NSCLC分子靶向治療成為研究熱點(diǎn)，分子靶向治療藥物包括:表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、間變淋巴瘤激酶(ALK) 抑制劑、抗血管生成藥物、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑等。EGFR基因敏感突變?yōu)樽钤绨l(fā)現(xiàn)治療晚期NSCLC的基因靶點(diǎn)。有研究納入晚期肺腺癌患者1482例，發(fā)現(xiàn)EGFR總體突變率為51.4%，其中女性的EGFR突變率高達(dá)61.1%，從不吸煙者占60.7%[23]。

目前研究最成熟的肺癌靶向藥物是以表皮生長因子為靶點(diǎn)的藥物，較常用的有人表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼、厄洛替尼等。但是在服用期間產(chǎn)生諸如皮膚瘙癢、甲溝炎、黏膜炎等不良反應(yīng)[24]，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭[25]。美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)一項(xiàng)研究表明，在一線應(yīng)用厄洛替尼治療晚期NSCLC患者中，皮疹發(fā)生率為70%，很多患者因無法耐受逐漸增多的毒副作用而停藥[26]。史國軍等[27]對近幾年關(guān)于中醫(yī)藥聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在減輕皮疹、腹瀉、提高生存質(zhì)量等方面均優(yōu)于單純吉非替尼治療。酈安琪等[28]的Meta分析結(jié)果顯示，在近期療效上，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIs與EGFR-TKIs單藥相比，可更有效地控制腫瘤的進(jìn)展，減輕治療的不良反應(yīng)。很多患者在接受EGFR-TKI治療有效而病情緩解后會產(chǎn)生獲得性耐藥,孫璽媛等[29]用金復(fù)康口服液對人肺腺癌吉非替尼獲得性耐藥細(xì)胞株P(guān)C-9R進(jìn)行研究。結(jié)果表明，金復(fù)康口服液增強(qiáng)了吉非替尼將PC-9R細(xì)胞周期阻滯在G2期的作用，并且增強(qiáng)了吉非替尼對PC-9R細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用，指出金復(fù)康口服液，可逆轉(zhuǎn)人肺腺癌吉非替尼獲得性耐藥細(xì)胞株對吉非替尼的凋亡抵抗，可能與上調(diào)Caspase-3及Caspase-8的表達(dá)有關(guān)。張慧敏等[30]將60例NSCLC患者隨機(jī)為治療組(益氣通絡(luò)解毒方+EGFR-TKI)與對照組(EGFR-TKI)，發(fā)現(xiàn)治療組PFS較對照組延長2.9個(gè)月，表明益氣通絡(luò)解毒方可延緩或防治靶向藥物的耐藥作用。

6 結(jié)語

目前，中醫(yī)藥配合化療、放療以及分子靶向治療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段治療NSCLC，的確可以改善單純應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療引起的某些不良反應(yīng)，提高患者的耐受性，延緩或防治耐藥作用,使患者能夠較好地完成治療[31]。然而，有關(guān)此類研究尚應(yīng)關(guān)注以下三方面：首先，與國外文獻(xiàn)相比國內(nèi)文獻(xiàn)所載大多為小樣本或個(gè)案報(bào)道，缺乏大樣本、前瞻性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究，沒有強(qiáng)而有力的臨床數(shù)據(jù)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)；其次，關(guān)于聯(lián)合治療NSCLC的分子機(jī)制的基礎(chǔ)研究相對偏少，而且不夠深入，不能作為理論支撐；再者，目前臨床治療NSCLC是以西醫(yī)為主，中醫(yī)為輔，中醫(yī)藥在治療NSCLC方面仍處于發(fā)展階段，如何加速發(fā)展和深入研究，充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步引起中醫(yī)工作者的高度重視。

[1] 陳萬青,張思維,曾紅梅,等.中國2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡[J].中國腫瘤,2014,23(1):1-10.

[2] Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al.Global cancer statistics,2012[J]．CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108．

[3] 郁仁存.中醫(yī)腫瘤學(xué)[M].北京:北京科學(xué)出版社,1983.

[4] 李佩文.肺癌綜合治療學(xué)[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,2000.

[5] 王樹堂.“帶瘤生存”為癌癥治療帶來新觀念-周岱翰教授詮釋中醫(yī)腫瘤學(xué)[J].新中醫(yī),2009,41(7):17-108.

[6] 鄧海濱,王中奇.徐振曄辨治肺癌經(jīng)驗(yàn)[J].四川中醫(yī),2002,20(6):1-2.

[7] 謝長生,王東建,潘磊,等.561例肺癌中醫(yī)證型與TNM期及病理類型的相關(guān)性探索[J].浙江中醫(yī)雜志,2010,45(6):398-399.

[8] 李忠,陳信義.對中晚期肺癌的中醫(yī)辨證用藥思路探討[J].中國中藥雜志,2005,30(9):711.

[9] 朱穎.形神醫(yī)學(xué)指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌療效評價(jià)的臨床研究[D].沈陽:遼寧中醫(yī)藥大學(xué),2014.

[10] Siegel L,Miller KD,Jemal A．Cancer statistics,2015[J].CACancer J Clin,2015,65(1):5-29．

[11] 于宏杰,朱晏偉.中醫(yī)藥治療中晚期非小細(xì)胞肺癌臨床研究的 meta分析[J]．環(huán)球中醫(yī)藥,2015,8(4):500-507．

[12] 王婷婷，周海燕，王亞賢,等.中藥多糖抗肺癌作用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2016,44(2):92-95.

[13] 張麗紅，莊志江，張維真,等.旋覆代赭湯聯(lián)合耳穴按壓治療肺癌化療后胃腸反應(yīng)的臨床觀察[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2015,43(5):97-98.

[14] 尚志杰，尚迎輝.中藥四磨湯治療肺癌患者應(yīng)用羥考酮針劑致便秘臨床觀察[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2016,44(2):85-86.

[15] 李亞莉,周恒根,倪敬忠,等.消癌平注射液聯(lián)合TC方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,24(3):316-318．

[16] 田錦玲,張歡歡.艾迪注射液聯(lián)合奧沙利鉑、多西紫杉醇方案治療非小細(xì)胞肺癌47例[J].中國藥業(yè),2014,23(15):83-84．

[17] 劉新軍,尹君,徐振曄,等.徐振曄教授治療肺癌經(jīng)驗(yàn)方-肺巖寧方發(fā)微[J].中醫(yī)臨床研究,2015,14(14):47-48.

[18] 章娟娟,楊軍禮,袁霞妹.復(fù)方苦參注射液治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J].新中醫(yī),2015,47(1):190-192．

[19] 許榮龍,何海浪,唐杰,等.艾迪注射液聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌的Meta分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2015,21(6):204-209．

[20] 謝利,刁本恕,刁燦陽,等.扶正減毒抗癌方聯(lián)合艾灸對非小細(xì)胞肺癌放射治療增效減毒作用的臨床研究[J].遼寧中醫(yī)雜志,2016,43(4):762-764.

[21] 秦銀忠.康萊特配合放療對非小細(xì)胞肺癌的療效及患者免疫功能的影響[J].實(shí)用癌癥雜志,2016,31(4):578-580.

[22] 連寶濤,黃超原,莊振杰,等.康萊特注射液聯(lián)合放療用于非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)評價(jià)[J].中國藥房,2016,27(12):1634-1637.

[23] Shi Y,Au SK,Thong prasert S,et al.A prospective ,molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adeno-carcinoma histology(PIONEER)[J].J Thorac Oncol,2014,9(2):154-162.

[24] 周暉,王芳,唐旭華,等．EDFRIs抗腫瘤靶向藥物相關(guān)皮膚不良反應(yīng)及治療進(jìn)展[J].皮膚性病診療學(xué)雜志,2015,22(4):328-331.

[25] 宗曉福,謝林艷,陸嬌,等.厄洛替尼致重度皮疹和致死性間質(zhì)性肺病一例臨床分析[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2014,13(3):273-275.

[26] Brahmer JR,Lee JW,Traynor AM,et al．Dosing to rash: a phase IItrial of the first -line erlotinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer an Eastern Cooperative Oncology GroupStudy(E3503)[J].Eur J Cancer,2014,50(2):302-308．

[27] 史國軍,施航,葉興濤,等.中醫(yī)藥聯(lián)合吉非替尼治療中晚期非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2015,33(3):700-704．

[28] 酈安琪,潘方舒,舒琦瑾,等.中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIs治療ⅢA-Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析[J].中華中醫(yī)藥雜志(原中國醫(yī)藥學(xué)報(bào)),2016,31(2):640-644.

[29] 孫璽媛,姜梅,張忠太,等.金復(fù)康口服液對人肺腺癌耐吉非替尼 PC-9R細(xì)胞凋亡的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志,2014,41(10):2229-2232.

[30] 張慧敏.益氣通絡(luò)解毒方聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[D].合肥:安徽中醫(yī)藥大學(xué),2014.

[31] 陳賜慧，花寶金.中醫(yī)藥對晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療的理論與實(shí)踐[J].中醫(yī)藥信息，2012,29(5):5-9.

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生創(chuàng)新科研項(xiàng)目(No.002)

王呈祥(1987-)，男，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)方劑學(xué)專業(yè)博士研究生。

李冀*(1960-)，男，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：方劑配伍規(guī)律及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。

2016-09-10

R285

A

1002-2406(2017)01-0121-03

修回日期：2016-10-01