石天聞 牟新 周迪夷

·綜述·

中醫(yī)藥對(duì)腸道菌群影響的研究進(jìn)展

石天聞1牟新2周迪夷2

中藥；方劑；腸道菌群

人胃腸道內(nèi)寄居著種類(lèi)繁多的微生物，這些微生物稱為腸道菌群。腸道菌群按一定的比例組合，各菌間互相制約，互相依存，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡。當(dāng)這種平衡被破壞，機(jī)體的許多生理功能會(huì)受到影響[1]，研究[2]證實(shí)，中醫(yī)中藥在改善腸道菌群失調(diào)，恢復(fù)機(jī)體生理功能方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)就近年國(guó)內(nèi)外中醫(yī)藥對(duì)腸道菌群及腸道菌群紊亂的相關(guān)研究報(bào)道綜述如下。

1 單味中藥及其提取物對(duì)腸道菌群的影響

鄢偉倫等[3]使用不同劑量的白術(shù)對(duì)小鼠進(jìn)行灌胃，發(fā)現(xiàn)高濃度的白術(shù)配方顆?？商岣吣c道中雙歧桿菌和乳桿菌的數(shù)量，并減少有害菌群，在體外可以阻止金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌的發(fā)生[4]。吳大暢等[5]通過(guò)灌服頭孢曲松鈉破壞小鼠腸道菌群造模，對(duì)豹皮樟分別進(jìn)行水提取和醇提取來(lái)治療紊亂的腸道菌群，豹皮樟歸胃、脾兩經(jīng)，具有溫中止痛，理氣行水的功效，發(fā)現(xiàn)水提取物組對(duì)腸桿菌和腸球菌的恢復(fù)作用較明顯，而醇提取物組能有效的促進(jìn)乳酸桿菌和雙歧桿菌的生長(zhǎng)，具有糾正抗生素導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)的作用。Okubo等[6]研究發(fā)現(xiàn)茶多酚可促進(jìn)腸道內(nèi)雙歧桿菌的生長(zhǎng)，并抑制有害菌群。劉思穎[7]將從中藥黃芩中提取的單體黃芩苷作用于高血脂小鼠，發(fā)現(xiàn)其不僅能降低高脂模型小鼠的血脂水平，能降低血清炎癥因子白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-a）以及內(nèi)毒素的水平，對(duì)代謝性炎癥有治療作用，而且能夠降低腸道革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌之比及減少脫硫弧菌屬的數(shù)目。翟璐等[8]發(fā)現(xiàn)大劑量大黃在治療膿毒癥小鼠模型時(shí)將大量腸道中的乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌排除在體外，破壞了腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，而中劑量的大黃反而可以使紊亂的腸道菌群得到恢復(fù)。王廣[9]用鹽酸林可霉素灌胃小鼠造模，分別使用高中低不同濃度的黨參多糖來(lái)觀察小鼠腸道菌群的生長(zhǎng)，發(fā)現(xiàn)0.5g/mL的黨參多糖具有促進(jìn)腸道菌群的生長(zhǎng)，降低內(nèi)毒素的含量，升高腸道中厭氧菌代謝來(lái)產(chǎn)生乙酸，治療效果明顯高于其他濃度組。冬蟲(chóng)夏草菌絲體對(duì)由頭孢曲松鈉溶液造模的腸道紊亂小鼠治療中，雙歧桿菌和乳酸桿菌的恢復(fù)明顯高于對(duì)照組，冬蟲(chóng)夏草菌絲體在調(diào)節(jié)腸道紊亂中發(fā)揮著積極的作用[10]。中、高劑量的防風(fēng)湯劑對(duì)感染后腸易激綜合征大鼠模型腸道中腸桿菌和腸球菌減少，乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量增加，低劑量組沒(méi)有顯著差異[11]。曹俊敏等[12]通過(guò)試驗(yàn)比較茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸和三補(bǔ)4種對(duì)小鼠腸道菌群的作用，尤其是白術(shù)和三補(bǔ)對(duì)調(diào)整腸道菌群失調(diào)方面有著顯著作用，而茯苓、當(dāng)歸、白術(shù)和三補(bǔ)均對(duì)抑制大腸埃希菌和糞腸球菌等有害菌群有一定的作用。葛根能夠降低大腸桿菌和大腸球菌數(shù)量，增加乳桿菌和雙歧桿菌數(shù)量，增強(qiáng)有氧菌的耐酸能力和抑制厭氧菌的耐酸能力[13]?；ㄇ嗨厥呛诿酌灼ぶ械奶崛∥?，研究[14]發(fā)現(xiàn)其可明顯降低腸桿菌數(shù)量。利用16S rDNA序列測(cè)定，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可以恢復(fù)因?yàn)楦咧嬍乘淖兊哪c道菌群結(jié)構(gòu)[15]。梁金花等[16]通過(guò)采用TNBS/乙醇法造模的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可調(diào)節(jié)其腸道菌群，促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量升高，降低腸桿菌和腸球菌的數(shù)量。黃芩苷在一定濃度時(shí)抑制腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量，在低濃度時(shí)抑制條件致病菌的生長(zhǎng)，使糞腸球菌先降后升，而對(duì)其他菌群無(wú)明顯變化[17]。對(duì)間歇性睡眠剝奪處于抑郁應(yīng)激狀態(tài)的大鼠，給予姜黃素后發(fā)現(xiàn)腸道菌群總數(shù)增加，產(chǎn)氣莢膜梭菌減少，雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌增加，調(diào)整腸道菌群紊亂[18]。中藥金銀花能夠顯著提高梗阻型黃疸大鼠腸道中雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量，降低大腸桿菌數(shù)量，控制腸道菌群的易位，扶植正常菌群生長(zhǎng)，調(diào)整菌群失調(diào)，減輕內(nèi)毒素血癥，起到益生元的作用[19]。金櫻根性平，歸腎，大腸經(jīng)，主治收斂固澀，止血斂瘡，祛內(nèi)活血，止痛，殺蟲(chóng)。對(duì)鹽酸林可霉素建立的小鼠腸道菌群失調(diào)模型，用金櫻根、金櫻莖多糖治療，發(fā)現(xiàn)金櫻根多糖比金櫻莖多糖對(duì)恢復(fù)腸道菌群更具有優(yōu)勢(shì)[20]。菊苣根具有清肝利膽，健胃消食，利尿消腫的作用，研究發(fā)現(xiàn)高、低劑量菊苣根超微粉均能降低小鼠腸道中的大腸桿菌和腸球菌，相比高劑量的菊苣根超微粉能夠顯著提高雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量，恢復(fù)腸道菌群的穩(wěn)定[21]。兩色金雞菊具有降糖降脂的作用，兩色金雞菊乙酸乙酯提取物對(duì)2型糖尿病小鼠進(jìn)行干預(yù)治療后，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道菌群中球形梭菌和多形擬桿菌水平表達(dá)均下降，血糖也得到有效控制并恢復(fù)正常[22]。馬齒莧多糖對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠進(jìn)行調(diào)整治療，可以提高腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量，降低外周血內(nèi)毒素[23]，同時(shí)在治療暴發(fā)性肝功能衰竭小鼠模型上也能調(diào)整腸道菌群失調(diào)[24]。高、低劑量的麥冬多糖對(duì)糖尿病小鼠腸道菌群具有一定作用，可抑制大腸桿菌和鏈球菌，促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸菌的增殖[25]。孟德欣等[26]將山藥作為益生元制劑進(jìn)行研究，從山藥中提取的多糖具有促進(jìn)胃腸功能、保護(hù)肝臟、降血糖、抗衰老等作用，將山藥多糖制成納米粒作為益生元與雙歧桿菌共同制成納米山藥多糖合生元結(jié)腸靶向微生態(tài)調(diào)節(jié)劑作用于腸道菌群紊亂的大鼠，發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)菌厚壁菌門(mén)的作用，使優(yōu)勢(shì)菌群數(shù)量增加。枇杷核性味苦、寒、平，其提取物對(duì)小鼠免疫功能及腸道正常菌群具有雙重調(diào)節(jié)作用[27]。在使用林可霉素灌胃制備的腸道菌群失調(diào)小鼠模型上，經(jīng)蒲公英多糖治療后，其腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量增加，腸桿菌和腸球菌數(shù)量減少，恢復(fù)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)[28]。肉桂精油使擬桿菌在結(jié)腸中的數(shù)量增加，IV族梭菌的數(shù)量和多樣性均減少，對(duì)肥胖和糖尿病的治療產(chǎn)生一定的積極作用[29]。砂仁性溫，具有化濕開(kāi)胃、溫脾止瀉、理氣安胎的作用，可以有效的幫助機(jī)體腸道菌群紊亂的恢復(fù)，減少服用抗生素給腸道菌群帶來(lái)的不良影響[30]。山茱萸、熟地黃單煎液與合煎液均促進(jìn)有益菌雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長(zhǎng)，抑制有害菌腸桿菌和腸球菌，與單煎液相比，合煎液對(duì)腸道菌群的調(diào)控作用更加顯著[31]。

2 復(fù)方劑對(duì)腸道菌群的影響

鱉甲煎丸具有活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)的功效，其在治療非酒精性脂肪肝大鼠模型上，通過(guò)監(jiān)測(cè)腸道菌群的變化，發(fā)現(xiàn)其可以改善腸道菌群紊亂，抑制腸道內(nèi)擬桿菌數(shù)量增加，促進(jìn)乳酸桿菌增加，降低腸道通透性[32]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯與瑞代合用組對(duì)于腦缺血再灌注損傷大鼠，可以有效增加其腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量，顯著降低大腸桿菌數(shù)量[33]。七味白術(shù)散對(duì)腸道菌群失調(diào)腹瀉小鼠具有較好的療效，恢復(fù)腸道正常的菌群，提高雙歧桿菌和乳酸桿菌，降低腸球菌和腸桿菌，保護(hù)小腸黏膜，其機(jī)制可能是七味白術(shù)散通過(guò)下調(diào)干擾素（IFN）-a的表達(dá)，上調(diào)IL-4、IL-10的表達(dá)，改善腸道免疫環(huán)境，抑制腸道炎癥病理反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜損傷修復(fù)[34]。參苓白術(shù)散是治療脾虛泄瀉的經(jīng)典古方，當(dāng)脾胃虛弱時(shí)，脾虛失運(yùn)，出現(xiàn)便溏、腸鳴、水谷不化、形體消瘦、乏力等癥狀，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道菌群紊亂有著密切的關(guān)系，脾虛泄瀉患者的腸道內(nèi)雙歧桿菌與大腸桿菌的比值低于正常人[35]，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)脾虛泄瀉小鼠模型灌胃參苓白術(shù)散后，小鼠腸道中腸球菌、腸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌和類(lèi)桿菌數(shù)量逐漸恢復(fù)正常水平，尤其是雙歧桿菌增加明顯，比造模前數(shù)量高，腸球菌比造模前少，腹瀉等癥狀亦有明顯改善[36]。蒼苓散具有清熱利濕，健脾和胃的功效，研究發(fā)現(xiàn)其在治療輪狀病毒感染的兒童腸炎泄瀉上有顯著作用，但對(duì)腸道菌群沒(méi)有明顯的作用，從而得出蒼苓散治療機(jī)制并非直接通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群而起作用，可能存在其他作用靶點(diǎn)[37]。荊防敗毒散具有消瘡止痛，祛風(fēng)除濕及解表散寒的功效，超劑量的使用導(dǎo)致腸道菌群紊亂，細(xì)菌移位，產(chǎn)生相關(guān)病理性改變[38]。在常規(guī)西藥綜合治療下，對(duì)重度肝病患者使用赤芍承氣湯，發(fā)現(xiàn)其可以明顯改善腸道菌群失調(diào)，增加腸道有益菌的數(shù)量與比例,減少腸道革蘭陰性桿菌等有害菌群的數(shù)量，降低血清TNF-α水平，改善肝臟生化指標(biāo)，降低重度肝病患者病死率[39]。大黃牡丹湯是治療腸癰的方藥，具有瀉熱破結(jié)、散結(jié)消腫的作用，發(fā)現(xiàn)其能顯著抑制脆弱擬桿菌體外增殖，體外可增加乳桿菌屬、乳球菌屬、變形菌屬，而減少埃希菌屬[40]。肚痛健胃整腸丸具有增加腸道微生態(tài)失調(diào)小鼠模型乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量，減少腸球菌、大腸埃希菌數(shù)量，增加腸道微生態(tài)失調(diào)小鼠體質(zhì)量[41]。二神丸能夠促進(jìn)脾腎陽(yáng)虛泄瀉模型有益菌的增殖、抑制有害菌以及下調(diào)腎臟組織UCP2（解偶聯(lián)蛋白2）表達(dá)[42]。對(duì)脾虛泄瀉模型的小鼠灌胃二術(shù)止瀉湯，發(fā)現(xiàn)腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌數(shù)量較模型組顯著增加，腸球菌、類(lèi)桿菌（致病菌）數(shù)量較模型組明顯減少[43]。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎患者使用甘草瀉心湯治療后，乳酸菌和雙歧桿菌等益生菌的含量增加[44]。葛根芩連湯聯(lián)合西藥可有效治療濕熱證2型糖尿病，腸道中Bacteroides和Fusobacterium菌群含量有著顯著變化，對(duì)2型糖尿病癥狀有明顯改善[45]。厚樸復(fù)方制劑治療慶大霉素和頭孢拉定導(dǎo)致的抗生素相關(guān)性腹瀉大鼠，其大鼠腸道中的腸桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量均顯著增多[46]。肝硬化時(shí)胃腸動(dòng)力障礙，使消化道對(duì)細(xì)菌的機(jī)械排空作用減弱，導(dǎo)致腸道細(xì)菌的易位及過(guò)度增殖，腸道菌群中有益的厭氧菌數(shù)量減少，而需氧菌數(shù)量增多，厭氧菌與需氧菌比例減小，腸道菌群構(gòu)成改變，產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素，對(duì)模型大鼠灌胃逍遙散后，發(fā)現(xiàn)其能減輕肝纖維化、肝功能受損[47]。苓桂術(shù)甘湯方出自張仲景的《傷寒雜病論》，加味苓桂術(shù)甘湯方以苓桂術(shù)甘湯為基本方加大棗、黨參、黃芪以增強(qiáng)益氣健脾之功，法半夏燥濕化痰，炒薏苡仁以增強(qiáng)健脾止瀉的功用。對(duì)腹瀉型腸易激綜合征脾虛證患者使用加味苓桂術(shù)甘湯治療后，患者腸道需氧菌酵母菌明顯下降,厭氧菌雙岐桿菌、乳桿菌、擬桿菌、消化球菌等明顯上升[48]。對(duì)利福平加大黃灌胃建立的大鼠腸道菌群失調(diào)及免疫功能紊亂的脾虛模型，經(jīng)過(guò)加味四君子湯灌胃治療后，其回腸和盲腸部位的乳酸桿菌量升高，大腸桿菌數(shù)量顯著降低[49]。對(duì)于腹瀉的老年人腸道菌群失調(diào)患者，經(jīng)過(guò)健脾益腸湯聯(lián)合益生菌治療后，腹瀉癥狀得到有效的改善，腸道菌群失調(diào)得到有效改善[50]。研究[51]發(fā)現(xiàn)，自擬扶正平潰湯（黃芪60g，當(dāng)歸、熟地、白芍、炒槐花、側(cè)柏葉、荊芥穗、黃芩各20g，黃連5g，蒼術(shù)、茯苓各20g，甘草10g），有助于潰瘍性結(jié)腸炎患者糞便中菌群狀態(tài)恢復(fù)平衡。臨床前瞻性對(duì)照研究[52-53]證明，健脾益氣合劑能有效改善反復(fù)呼吸道感染患兒的臨床癥狀、體征及免疫狀態(tài)，在防治小兒反復(fù)呼吸道感染及治療脾虛型厭食癥方面取得了滿意療效，而其防治作用可能與改善腸道微生態(tài)失衡密切相關(guān)[54]，其對(duì)抗生素脫污染小鼠腸道菌群失調(diào)作用后，發(fā)現(xiàn)健脾益氣合劑和麗珠腸樂(lè)有著類(lèi)似的調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)腸黏膜損傷的恢復(fù)，抑制腸道細(xì)菌易位，恢復(fù)腸道微生態(tài)[55]。四君子湯多糖能夠糾正腸道菌群失調(diào)，恢復(fù)脾虛小鼠的免疫功能，并且有劑量依賴性，四君子湯組中雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌水平均高于正常對(duì)照組[56]。四磨湯能夠促進(jìn)腸道菌群失調(diào)小鼠腸黏膜損傷修復(fù)，恢復(fù)腸道菌群生態(tài)平衡[57]。

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1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州310053）；2杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院內(nèi)分泌科（杭州310003）

牟新，E-mail：mouxin888@126.com

（收稿：2017-05-10修回：2017-07-10）