李海瓊

（廣西柳州鋼鐵集團(tuán)公司醫(yī)院，廣西 柳州 545002）

阿法替尼治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展

李海瓊

（廣西柳州鋼鐵集團(tuán)公司醫(yī)院，廣西 柳州 545002）

該文綜合評(píng)價(jià)了治療非小細(xì)胞肺癌新藥阿法替尼的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床研究進(jìn)展。阿法替尼是表皮生長因子受體（EGFR）和人表皮生長因子受體2（HER2）酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，可作為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者一線治療藥物，療效顯著，且對(duì)厄洛替尼和吉非替尼產(chǎn)生耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者有良好的臨床療效，提供了一種有價(jià)值的新選擇。

非小細(xì)胞肺癌；阿法替尼；研究進(jìn)展

肺癌是導(dǎo)致全球癌癥死亡的主要原因，其中包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，80%的肺癌是NSCLC[1]。近年來，很多國家均報(bào)道，肺癌的發(fā)病率和死亡率明顯升高，約占每年新發(fā)癌癥病例的15%，是惡性腫瘤死亡的最主要原因，對(duì)人類健康和生命造成嚴(yán)重影響。男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的首位[2－4]。肺癌的具體病因現(xiàn)今仍不十分明確，但經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，長期、大量吸煙與NSCLC的發(fā)生有較為密切的關(guān)系[3－6]。目前，NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是鉑類的化學(xué)治療(簡稱化療)[7－9]，但靶向治療很少有毒副作用，可彌補(bǔ)常規(guī)化療的不足。分子靶向藥物的代表就是表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑[10－12]。大量臨床研究報(bào)道，患者在使用EGFR抑制劑時(shí)會(huì)逐漸產(chǎn)生耐藥[13－15]，耐藥類型共有2種，一是天然耐藥，一小部分EGFR激活突變的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)酪氨酸激酶抑制劑的首次治療表現(xiàn)就為“無應(yīng)答”；二是獲得性耐藥，剛開始的酪氨酸激酶抑制劑可以使肺癌患者達(dá)到預(yù)期治療效果，但隨著治療時(shí)間的不斷延長，療效逐漸降低，疾病開始進(jìn)展，出現(xiàn)“無應(yīng)答”表現(xiàn)。無論哪種類型的耐藥，導(dǎo)致療效逐漸變差的主要原因還是因?yàn)镋GFR20外顯子發(fā)生蘇氨酸－790突變，從而形成了蛋氨酸(T790M)[16－18]。

阿法替尼獲得美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，于2013年7月上市，是一種酪氨酸激酶抑制劑，由美國Boehringer Ingelheim制藥公司研究開發(fā)，可作為NSCLC一線治療藥物，更重要的是，可用于針對(duì)性治療伴EGFR外顯子19缺失或外顯子21替代突變的晚期NSCLC[19－21]。本研究中對(duì)阿法替尼的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床研究進(jìn)展及不良反應(yīng)等進(jìn)行了介紹。

1 作用機(jī)制

Castellanos等[22]的研究顯示，約15%的NSCLC患者存在EGFR突變，其中多數(shù)伴EGFR外顯子19缺失或外顯子21替代突變中的1種。阿法替尼是新一代TKI，是一種不可逆的表皮生長因子受體家族的酪氨酸激酶抑制劑（ErbB），包括 EGFR，HER2 和 ErbB4[23－25]。阿法替尼分別與HER2上的Cys（半胱氨酸）805，ErbB4上的Cys803，EGFR上的Cys797以共價(jià)結(jié)合。共價(jià)結(jié)合不可逆地抑制了受體的酪氨酸激酶活性，引起胞內(nèi)酪氨酸殘基自身磷酸化，從而抑制了所有ErbB受體家族成員信號(hào)傳導(dǎo)中的重要步驟，使阿法替尼對(duì)有EGFR突變的NSCLC患者具有抗腫瘤作用[26－28]。因此，阿法替尼對(duì)厄洛替尼和吉非替尼耐藥的NSCLC患者仍具有較高的活性[29－30]。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

Wind等[31]對(duì)健康志愿者和晚期實(shí)體腫瘤患者的研究顯示，每日1次的阿法替尼呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征。口服后阿法替尼2～5 h達(dá)最大血漿濃度，之后開始下降，呈現(xiàn)出至少雙指數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)特征。食物可降低阿法替尼的吸收。阿法替尼的代謝率很低，以原形藥物為主，通過糞便排泄，約5%通過尿液排泄。阿法替尼在人體內(nèi)主要以共價(jià)鍵與血漿蛋白結(jié)合。穩(wěn)態(tài)時(shí)的半衰期約為37 h，提示應(yīng)每天1次的劑量給藥。阿法替尼的藥代動(dòng)力學(xué)特性在不同患者群體中是一致的，年齡、種族、吸煙狀況、肝功能無影響，而女性和低體質(zhì)量患者阿法替尼的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)增加。阿法替尼血藥濃度與腎功能有關(guān)，對(duì)于嚴(yán)重腎功能損害的患者，藥－時(shí)曲線下面積(AUC)大約增加50%。阿法替尼受到生物轉(zhuǎn)化的藥物相互作用影響很小，特別是細(xì)胞色素P450酶。然而，與P－糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑或誘導(dǎo)劑合并治療可影響阿法替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。在劑量為50 mg時(shí)，阿法替尼無潛在的致心律失常作用。

王允芬等[32]招募的健康男性志愿者，單劑量口服阿法替尼15 mg后緩慢吸收，6 h后血藥濃度達(dá)血漿峰濃度，后以雙指數(shù)方式逐漸下降。血漿平均終末半衰期為（34．21 ±2．49）h，總清除率為（1 530．19 ±214．97）mL ／min，血漿分布體積高達(dá)4 500 L，提示其組織分布廣泛，且主要分布在肝、脾、睪丸等處，較少分布在視網(wǎng)膜及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

吳一龍[33]研究報(bào)道，體外阿法替尼對(duì)鉀通道具有較弱的抑制作用，對(duì)離體豚鼠乳頭肌的動(dòng)作電位時(shí)程無明顯影響，可避免干預(yù)伴有心血管疾病患者的電生理。陳曉丹[34]報(bào)道，在對(duì)大鼠的動(dòng)物試驗(yàn)中，阿法替尼對(duì)潮氣量、呼吸次數(shù)、每分鐘呼氣量均無顯著影響，提示不會(huì)影響非小細(xì)胞肺癌患者的通氣換氣功能。

3 臨床研究

阿法替尼最初是改善臨床轉(zhuǎn)歸和第1代EGFR抑制劑厄洛替尼、吉非替尼耐藥而發(fā)展的，希望其更廣泛的抑制途徑可延緩耐藥[35]?；谝豁?xiàng)多中心、隨機(jī)、開放的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（Lux－Lung 3），阿法替尼獲批準(zhǔn)上市[36]。另一項(xiàng)在亞洲（中國、泰國、韓國）進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（Lux－Lung 6）[37]顯示，EGFR突變激活了晚期NSCLC，與培美曲塞＋順鉑(Lux－Lung 3)或吉西他濱(gemcitabine)＋順鉑(Lux－Lung 6)相比，阿法替尼無進(jìn)展生存率顯著延長。

Park等[38]最近進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱb期試驗(yàn)（Lux－Lung 7），阿法替尼與吉非替尼進(jìn)行頭對(duì)頭比較試驗(yàn)，阿法替尼的無進(jìn)展生存期(PFS)顯著提高，用盲法進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估的PFS，阿法替尼、吉非替尼中位PFS分別為11 個(gè)月和 10．9 個(gè)月[HR 0．73，95%CI(0．57 －0．95)，P＝0．017]。有趣的是，PFS曲線中值幾乎相同，但之后分開。2年P(guān)FS率阿法替尼為17．6%，顯著高于吉非替尼的7．6%。提示阿法替尼與吉非替尼相比具有更廣泛的可能延遲耐藥機(jī)制，有潛在的更持久的抑制作用。其他臨床終點(diǎn)包括治療失敗時(shí)間和客觀反應(yīng)率，阿法替尼與吉非替尼相比，在患者亞群大致一致的情況下，包括年齡、種族、東部腫瘤協(xié)作組的狀態(tài)、與EGFR突變型（Del19或L858R），阿法替尼效果更好。在這次試驗(yàn)中，成熟的總體生存期(OS)數(shù)據(jù)暫時(shí)未公布。

Paz－Ares等[39]對(duì)Lux－Lung 7分析了成熟的OS數(shù)據(jù)。319例患者接受的隨機(jī)治療中，用阿法替尼160例，用吉非替尼159例[38]。截至2016年4月8日發(fā)生了226個(gè)OS 事件;109 例(68．1%)和 117 例(73．6%)患者分別在這段時(shí)間內(nèi)接受阿法替尼和吉非替尼治療。阿法替尼治療的中位時(shí)間為13．7個(gè)月(0～46．4個(gè)月)，吉非替尼的中位時(shí)間是 11．5 個(gè)月(0．5～48．7 個(gè)月)。接受治療超過24個(gè)月的患者分別是阿法替尼40例（25%），吉非替尼21例（13．2%）。在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止時(shí)，還有患者繼續(xù)接受治療，阿法替尼治療組有14例(8．8%)，吉非替尼治療組有 8 例(5．0%)。

最近的Lux－Lung 8[40]是一個(gè)開放標(biāo)簽的隨機(jī)試驗(yàn)，比較阿法替尼（40 mg／d，n ＝398）和厄洛替尼（150 mg／d，n＝397）治療復(fù)發(fā)／難治性ⅢB／Ⅳ期肺癌的效果。結(jié)果均達(dá)到主要終點(diǎn)SQCC（PFS）和關(guān)鍵的次要終點(diǎn)（OS），進(jìn)而確認(rèn)阿法替尼的優(yōu)勢(shì)，阿法替尼、厄洛替尼中位PFS 分別為 2．6 個(gè)月和 1．9 個(gè)月 [HR 0．81，95%CI(0．69－0．96)，P ＝0．01]，中位 OS為 7．9 個(gè)月和 6．8 個(gè)月[HR 0．81，95%CI(0．69 －0．95)，P ＝0．008]。兩組 OS的差異很小，因此臨床意義有爭議。值得注意的是，OS曲線分離需更多時(shí)間，在 12個(gè)月的生存率（36．4%比28．2%，P ＝0．016）和 18個(gè)月的生存率（22%比 14．4%，P＝0．013）方面，顯示阿法替尼比厄洛替尼顯著提高。阿法替尼、厄洛替尼疾病控制率(DCR)顯著提高（50．5%比39．5%，P ＝0．002）。Lux－Lung 8的阿法替尼與以前的研究結(jié)果相一致，無意外的安全問題?？梢?，阿法替尼和厄洛替尼超過3級(jí)不良反應(yīng)(AEs)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別是57．1%和57．5%，提示某些治療相關(guān)的等級(jí)≥3 AEs 如腹瀉（10．4% 比 2．6% ）和口炎（4．1% 比 0），厄洛替尼比阿法替尼更頻繁；3級(jí)皮疹／痤瘡厄洛替尼比阿法替尼（10．4%比5．9%）發(fā)生更頻繁。

4 展望

隨著對(duì)肺癌患者臨床治療的不斷研究與探索，分子靶向藥物的治療手段不斷得到證實(shí)，其治療手段可以有效地緩解肺癌患者的病情。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR家族與癌癥的發(fā)展有著密切的關(guān)系，吉非替尼和厄洛替尼等EGFR的一些針對(duì)可逆性小分子酪氨酸激酶抑制劑對(duì)肺癌患者有很好的臨床效果，不過如果患者接收藥物的時(shí)間變長，會(huì)出現(xiàn)不同程度的耐藥，減弱了后期的治療效果，達(dá)不到治療目的。當(dāng)EGFR甚至出現(xiàn)新的基因突變時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致晚期NSCLC患者出現(xiàn)耐藥的現(xiàn)象。

阿法替尼是繼厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼后FDA批準(zhǔn)上市的第4個(gè)EGFR抑制劑，其與前3種酪氨酸激酶抑制劑不同之處在于，可以不可逆地與相應(yīng)受體結(jié)合，提供安全、持久、選擇性的ErbB家族的阻斷，可為此類疾病帶來良好的治療效果。阿法替尼除了能更強(qiáng)地抑制和不可逆地結(jié)合外，同時(shí)還對(duì)T790M有較強(qiáng)的抑制作用，用于治療NSCLC，可顯著改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，是一種有價(jià)值的新選擇，為EGFR激活突變的NSCLC患者提供了新的選擇和治療希望。

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Research Progress of Afatinib for Treating Non－Small Cell Lung Cancer

Li Haiqiong
(Guangxi Hospital of Liu Gang,Liuzhou,Guangxi,China 545002)

In this paper,the mechanism,pharmacokinetics and clinical research progress of the new drug afatinib in the treatment of non－ small cell lung cancer(NSCLC)were reviewed．Alfatinib is an irreversible inhibitor of EGFR and HER2 tyrosine kinase,it has significant curative effect when used as the first－ line therapy for the NSCLC patients with EGFR mutations．It has good effect for treating NSCLC patients resistant to erlotinib and gefitinib,so alfatinib provides a valuable new choice for patients．

non－small cell lung cancer;afatinib;research progress

R969．4；R979．1

A

1006－4931(2017)19－0005－04

10．3969 ／j．issn．1006 － 4931．2017．19．002

李海瓊（1977－），女，大學(xué)本科，主管藥師，研究方向?yàn)樗帉W(xué)，（電子信箱）289993862＠qq．com。

2016－12－07；

2017－06－30)