楊 欣

·綜 述·

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與疫苗發(fā)展

楊 欣

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)研究的一種新模式，是在實(shí)驗(yàn)室研究和臨床醫(yī)療之間建立的一條快速通道，是基礎(chǔ)研究與臨床研究的相互轉(zhuǎn)化和促進(jìn)。人類與傳染性疾病抗?fàn)庍^程中發(fā)明了疫苗，疫苗的產(chǎn)生和發(fā)展過程也是與相關(guān)學(xué)科和技術(shù)相互轉(zhuǎn)化的過程。作者以3種與腫瘤相關(guān)的疫苗開發(fā)為例，展現(xiàn)疫苗的研發(fā)過程、現(xiàn)有疫苗存在的問題以及利用新技術(shù)解決這些問題的思考。在人類面臨新出現(xiàn)的傳染性疾病、病原體變異導(dǎo)致的再現(xiàn)傳染性疾病威脅的今天，搭建科研院?！呙缟a(chǎn)企業(yè)—疾控中心的產(chǎn)學(xué)研平臺，促進(jìn)科研成果的快速轉(zhuǎn)化，利用新技術(shù)改進(jìn)傳統(tǒng)疫苗、研制新型疫苗，預(yù)期會(huì)有更多安全有效的疫苗問世。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)；疫苗開發(fā)；乙型肝炎疫苗；幽門螺桿菌疫苗；人乳頭瘤病毒疫苗

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)研究的一種新模式，是近年來國際醫(yī)學(xué)健康領(lǐng)域出現(xiàn)的新概念。1992年Science雜志首次提出從實(shí)驗(yàn)室到病床(bench to bedside，B2B)的概念[1]；1996年，著名醫(yī)學(xué)雜志 The Lance t第1次出現(xiàn)“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(translational medicine)”一詞[2]。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是基礎(chǔ)科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的一條快速通道，是基礎(chǔ)研究與臨床研究的雙向轉(zhuǎn)化，即bench to bedside to bench雙向通道模式[3]。從實(shí)驗(yàn)室到病床是將醫(yī)學(xué)生物學(xué)等基礎(chǔ)研究應(yīng)用到臨床，轉(zhuǎn)化為可在臨床實(shí)踐中應(yīng)用的理論、技術(shù)、方法和藥物；從病床到實(shí)驗(yàn)室是通過臨床的觀察與分析，將臨床中發(fā)現(xiàn)的問題帶入實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究，幫助實(shí)驗(yàn)室更好地認(rèn)識人體與疾病，設(shè)計(jì)更優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)來促進(jìn)基礎(chǔ)研究，再轉(zhuǎn)化為醫(yī)藥產(chǎn)品或者診療技術(shù)的過程。

雖然轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是近20來年才提出的，但是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的思想早已應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究中，并為人類健康作出了重大貢獻(xiàn)。人類與傳染性疾病抗?fàn)庍^程中，發(fā)明了疫苗，疫苗的產(chǎn)生和發(fā)展過程也無不體現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究模式。

1 疫苗在疾病預(yù)防中的作用

在人類歷史發(fā)展過程中，一直在尋找擺脫各種傳染病的方法。天花是人類通過疫苗預(yù)防接種根除的第1個(gè)傳染性疾病。根據(jù)文字記載，我國在10世紀(jì)就曾采用接種人痘(天花病原體)的方法來預(yù)防天花。接種人痘可以預(yù)防天花，但也曾導(dǎo)致天花傳播。Jenner是英國的一名鄉(xiāng)村醫(yī)生，他從當(dāng)?shù)卮迕衲抢锏弥獢D奶的女工感染牛痘后不會(huì)再感染天花，于是他意識到天花和牛痘之間一定有某種聯(lián)系。1796年Jenner用實(shí)驗(yàn)證實(shí)接種牛痘可產(chǎn)生抵抗天花的免疫力，而接種牛痘只引起局部皮損(痘疹)，較人痘安全，所以逐漸替代了人痘接種。19世紀(jì)有人將自然牛痘的痘漿接種到小牛皮膚，在小牛皮膚上增殖痘病毒，取其痘漿制作為疫苗，即為牛痘苗，由此開始了實(shí)驗(yàn)室人工制備疫苗。后來人們逐漸認(rèn)識到天花病毒和牛痘病毒同屬痘病毒科脊椎動(dòng)物痘病毒亞科正痘病毒屬，在抗原性上有著廣泛的同源性，產(chǎn)生的抗體可發(fā)生交叉中和反應(yīng)，所以接種牛痘可以預(yù)防天花。

牛痘苗預(yù)防天花的有效性確定后，牛痘苗生產(chǎn)工藝不斷改進(jìn)、生產(chǎn)規(guī)模不斷提高；20世紀(jì)40年代后期，采用大規(guī)模生產(chǎn)凍干工藝，牛痘苗的產(chǎn)量和儲存有了保證，提高了控制天花的可能性。世界衛(wèi)生組織在全球范圍內(nèi)組織大規(guī)模牛痘苗接種，天花發(fā)病人數(shù)逐年減少，至1977年10月索馬里發(fā)生最后1例天花，此后2年未出現(xiàn)天花病例，世界衛(wèi)生組織于1979年10月宣布全世界已經(jīng)消滅了天花病。

在其他傳染性疾病預(yù)防控制過程中，疫苗接種的貢獻(xiàn)也功不可沒。強(qiáng)化脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫，已在許多國家消除了脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)，該病有望成為人類消滅的第2個(gè)傳染性疾病。自實(shí)施擴(kuò)大免疫規(guī)劃以來，麻疹、白喉和百日咳等傳染病的發(fā)病率已大幅度下降。我國新生兒實(shí)施乙型肝炎疫苗免疫接種，在兒童中乙型肝炎表面抗原攜帶率明顯降低[4]。

2 疫苗的發(fā)展與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

疫苗的發(fā)展與細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展密切相關(guān)。隨著疫苗的發(fā)展，疫苗的定義已發(fā)生擴(kuò)展，早期定義的疫苗僅是針對疾病產(chǎn)生免疫力的滅活或減毒的病原體；現(xiàn)在疫苗是指針對疾病的致病原或相關(guān)的蛋白(多肽、肽)、多糖或核酸，以及1種或多種成分，疫苗直接或通過載體經(jīng)免疫接種進(jìn)入機(jī)體后，能誘導(dǎo)產(chǎn)生特異的體液和(或)細(xì)胞免疫，從而使機(jī)體獲得預(yù)防該病的免疫力。

早期傳統(tǒng)的疫苗一般是滅活疫苗或減毒活疫苗，相關(guān)學(xué)科和技術(shù)的發(fā)展，對疫苗的研發(fā)起到多方面的推進(jìn)作用。

2.1 對傳統(tǒng)疫苗的改進(jìn) 如純化技術(shù)的應(yīng)用，提高了疫苗的純度，減少了雜質(zhì)含量，從而提高了疫苗的免疫原性和安全性。凍干技術(shù)的應(yīng)用，使疫苗更易于保存和運(yùn)輸。采用細(xì)胞培養(yǎng)和病毒增殖技術(shù)，開發(fā)了多種病毒性疫苗，如脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、風(fēng)疹和水痘等疫苗；曾經(jīng)采用動(dòng)物和雞胚培養(yǎng)制備的疫苗也相繼改進(jìn)為細(xì)胞培養(yǎng)疫苗，如痘苗、狂犬病疫苗、流行性乙型腦炎疫苗和腮腺炎疫苗等。

2.2 新型疫苗的出現(xiàn) 生物大分子的分離純化技術(shù)的應(yīng)用，促進(jìn)了多種抗原的純化分離。20世紀(jì)80年代開始了亞單位疫苗研制；進(jìn)入90年代，基因重組技術(shù)應(yīng)用于疫苗開發(fā)，出現(xiàn)了基因重組疫苗；此后又相繼出現(xiàn)核酸疫苗、遺傳重配疫苗等。

2.3 疫苗開發(fā)的案例 疫苗的開發(fā)與病原體的特征、人體對病原體的免疫反應(yīng)以及疫苗開發(fā)時(shí)的技術(shù)發(fā)展水平等多因素有關(guān)。列舉3種與腫瘤相關(guān)疫苗的開發(fā)歷程。

2.3.1 乙型肝炎疫苗 完整的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是42 nm的Dane顆粒，具有感染性，乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigens，HBsAg)是構(gòu)成HBV外殼的一種糖蛋白，在病毒復(fù)制過程中過量產(chǎn)生的HBsAg，在急慢性感染者血清內(nèi)以直徑22 nm的球形和管型存在，HBsAg顆粒具有免疫原性而不具有感染性，可刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體——HBsAg抗體。HBV感染引起的乙型肝炎是一種嚴(yán)重危害人類健康的傳染病，慢性HBV感染與原發(fā)性肝癌發(fā)生密切相關(guān)[5]。

因HBV不能在組織細(xì)胞培養(yǎng)中繁殖，也不能感染除高級靈長類外的其他動(dòng)物，無法以傳統(tǒng)技術(shù)制備疫苗。而采用蛋白分離純化技術(shù)從HBV攜帶者血漿中提取純化HBsAg 22 nm球形顆粒，成為最初開發(fā)乙型肝炎疫苗的可行方式。純化并經(jīng)滅活處理的HBsAg加入佐劑后制備成血源乙型肝炎疫苗。用這種方法制備的乙型肝炎疫苗，通過免疫黑猩猩證明了疫苗的安全性、有效性后[6]，研究人員進(jìn)行了人體觀察試驗(yàn)，血源乙型肝炎疫苗于1982年上市。但含HBsAg血漿來源有限，成本高，同時(shí)由于對血源乙型肝炎疫苗安全性的擔(dān)心，逐漸被隨后出現(xiàn)的重組DNA乙型肝炎疫苗替代[7]。重組DNA乙型肝炎疫苗是將含有編碼HBsAg基因的質(zhì)粒引入酵母細(xì)胞或哺乳動(dòng)物細(xì)胞，通過酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞的大規(guī)模培養(yǎng)，誘導(dǎo)其表達(dá)、合成HBsAg，然后分離純化HBsAg，并去除酵母或細(xì)胞以及培養(yǎng)過程中的雜質(zhì)。所表達(dá)的HBsAg多肽可自主聚合成球形顆粒，與慢性HBV感染者血清中天然的直徑22 nm的HBsAg顆粒相似。經(jīng)證實(shí)，重組的HBsAg具有免疫原性，不具有感染性，也不含人血中可能潛在的致病因子，因此被認(rèn)為更加安全[8-9]。

1992年我國將乙型肝炎疫苗納入計(jì)劃免疫管理，2002年納入兒童免疫規(guī)劃。推廣新生兒乙型肝炎疫苗接種后，小于5歲兒童HBsAg攜帶率從1992年的9.67%降至2014年的0.32%，因接種疫苗減少HBV慢性感染者3 000多萬人。但即使全程接種乙型肝炎疫苗后，仍有部分接種者不產(chǎn)生抗-HBs或抗-HBs低應(yīng)答，如何使這些對HBsAg不應(yīng)答或低應(yīng)答者產(chǎn)生保護(hù)力，研究者為此開展了大量研究。有資料顯示，疫苗中加入Pre-S1和Pre-S2能增加HBsAg的免疫原性，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生更高滴度的抗-HBs，并對HBsAg無應(yīng)答的人有一定的效果[10]。新型佐劑可增強(qiáng)現(xiàn)有乙型肝炎疫苗的免疫原性，提高疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答能力，可打破部分對常規(guī)乙型肝炎疫苗接種不應(yīng)答者的免疫“耐受”[11-12]。

2.3.2 幽門螺桿菌疫苗 20世紀(jì)80年代初，澳大利亞病理學(xué)家 Robin Warren和胃腸科醫(yī)生 Barry Marshall發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)，并證實(shí)H.pylori感染與急慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌密切相關(guān)，2位科學(xué)家因此榮獲2005年度諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。H.pylori的發(fā)現(xiàn)改變了以前人們對胃病的認(rèn)識、治療理念和治療方法，采用抗生素和抑酸制劑即可治愈慢性胃炎和消化性潰瘍。但是隨后發(fā)現(xiàn)抗生素治療有明顯的不足之處，耐藥菌株產(chǎn)生、易復(fù)發(fā)和再感染、不良反應(yīng)較大和費(fèi)用較高。因此，H.pylori疫苗的研制對預(yù)防和控制H.pylori感染具有十分重要的意義。

早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，滅活的H.pylori加霍亂毒素作為佐劑，口服免疫動(dòng)物，可誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性抗體[13-14]。2001年 Kotloff等[15]首次報(bào)道了 H.pylori全菌疫苗的人體志愿者試驗(yàn)，結(jié)果顯示 2.5×1010H.pylori免疫后，在受試者唾液和糞便中可檢測到H.pylori特異性的抗體。H.pylori全菌疫苗成分復(fù)雜，雖然含有絕大多數(shù)保護(hù)性抗原，但也存在明顯的不良反應(yīng)，尤其是含有潛在的致癌因子[16]。因此，將其開發(fā)為人用疫苗尚存在很多問題。

亞單位疫苗是H.pylori疫苗研究的主要方向，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)可刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體的H.pylori抗原有尿素酶、熱休克蛋白、黏附素等。尿素酶分布于H.pylori表面，占全菌蛋白的5%～10%，由A和B的2個(gè)亞單位組成，幾乎所有H.pylofi菌株均能產(chǎn)生尿素酶，而且尿素酶B氨基酸的同源性高，菌株間尿素酶B的抗原變異極小[17]。因此，尿素酶已成為H.pylori疫苗的首選亞單位抗原。

實(shí)驗(yàn)證明尿素酶能刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答[18-19]。Michetti等[20]采用隨機(jī)、雙盲研究方法，以尿素酶加不耐熱腸毒素，口服接種于26例已感染H.pylori的志愿者，均產(chǎn)生明顯抗尿素酶免疫球蛋白A抗體，雖有66%的志愿者出現(xiàn)腹瀉，但尚能耐受。第三軍醫(yī)大學(xué)研究開發(fā)的基因工程表達(dá)的H.pylori尿素酶B亞單位和大腸桿菌不耐熱腸毒素B亞單位的融合蛋白，即口服重組H.pylori分子內(nèi)佐劑疫苗，該疫苗已完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究；Ⅲ期臨床對4 464例6～15歲兒童隨機(jī)進(jìn)行雙盲安慰劑對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示疫苗安全性良好，預(yù)防 H.pylori感染的保護(hù)率為71.8%。該疫苗為國際上首個(gè)完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的H.pylori疫苗[21]。

雖然H.pylori疫苗的研究取得了突破性的進(jìn)展，但要開發(fā)免疫效果更好的、更安全的疫苗，后續(xù)還需解決如下問題：尿素酶免疫原性較弱、免疫保護(hù)率不高，需要篩選更加安全有效的抗原；開發(fā)更安全有效的黏膜免疫佐劑；利用新技術(shù)(納米技術(shù)、緩釋技術(shù)等)開發(fā)疫苗投遞系統(tǒng)，以增加疫苗有效維持時(shí)間，提高疫苗的免疫效果等。

2.3.3 人乳頭瘤病毒疫苗 人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是一類感染表皮和黏膜的DNA病毒，目前已發(fā)現(xiàn)100多種HPV亞型，最初認(rèn)為這類病毒只引起人不同部位皮膚或黏膜的疣體病癥。Dürst等[22]和Mu?oz等[23]應(yīng)用分子流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)揭示了HPV感染與宮頸癌的關(guān)系。該研究成果為宮頸癌的防治提供了新的研究方向，研究人員開展了大量的HPV生物學(xué)特性、HPV感染流行病學(xué)調(diào)查、HPV疫苗開發(fā)等方面的研究工作。

Clifford等[24]調(diào)查顯示，子宮頸鱗狀細(xì)胞癌中HPV16感染率最高，其感染率范圍從亞洲的45.9%至北美和澳大利亞的62.6%；其次是HPV18的感染(感染率為10%～14%)；排在后面的感染亞型是HPV45、HPV31和HPV33。腺癌中HPV18感染率最高，為37.7%(37%～41%)，HPV16所占比例為26%～36%，其次是HPV45。張東紅和林美珊[25]采用Meta分析顯示HPV在我國婦女宮頸病變中平均感染率為46.51%(5 632/12 110)，全國范圍內(nèi)前5位常見高危型HPV分布依次為HPV16、HPV58、HPV18、HPV52和HPV33；在確診的宮頸病變組織中，HPV的感染率與宮頸病變程度呈正相關(guān)(r＝0.815，P＜0.01)；HPV16在宮頸的各級病變中最為常見，其感染率與宮頸病變程度呈正相關(guān)(r＝0.823，P＜0.01)。流行病學(xué)和分子生物學(xué)研究還顯示，HPV感染與口腔和口咽癌、喉癌、食道癌、呼吸系統(tǒng)腫瘤等有關(guān)[26]。

由于HPV體外培養(yǎng)系統(tǒng)未建立，HPV不能進(jìn)行大規(guī)模繁殖，而且病毒含有致癌因子[27]，所以不宜采用傳統(tǒng)的病毒體外培養(yǎng)、純化后配制疫苗方式研制HPV疫苗。HPV疫苗研制普遍是用基因工程的方法，制備重組病毒主要衣殼蛋白L1疫苗。純化的衣殼蛋白L1在一定條件下裝配成病毒樣顆粒(virus-like particles，VLP)，輔以佐劑即制備成疫苗。這樣的VLP保持了病毒表面的抗原活性，但不含有病毒核酸成分，因此不具有感染性。主要衣殼蛋白L1高度保守，特異性強(qiáng)，各亞型之間無明顯的交叉保護(hù)作用。為擴(kuò)大對HPV亞型的覆蓋率，VLP疫苗通常根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查資料，設(shè)計(jì)為能夠同時(shí)預(yù)防多個(gè)亞型感染的多價(jià)疫苗。

目前上市的HPV疫苗有3種，分別是德國Merck公司的四價(jià)(HPV6、HPV11、HPV16、HPV18)疫苗和九價(jià)(HPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52、HPV58)疫苗，以及英國GSK公司的二價(jià)(HPV16、HPV18)疫苗。它們在預(yù)防相關(guān)亞型的HPV感染和相關(guān)疾病方面安全、有效[28-29]，而且九價(jià)疫苗覆蓋了更多的HPV亞型，將進(jìn)一步降低HPV感染及HPV相關(guān)疾病。有學(xué)者[30]建議在女性中用九價(jià)HPV疫苗來替代四價(jià)HPV疫苗。國內(nèi)HPV疫苗研制仍處于臨床前研究或臨床研究階段，尚無國產(chǎn)疫苗上市。值得一提的是成都生物制品研究所有限責(zé)任公司與北京生物制品研究所有限責(zé)任公司共同開發(fā)的六價(jià)HPV疫苗涵蓋了在中國感染率位列前4的高危型HPV16、HPV18、HPV52、HPV58及2個(gè)低危型HPV6、HPV11。該疫苗的設(shè)計(jì)更適合中國國情，目前處于申報(bào)臨床試驗(yàn)階段。

已上市的HPV疫苗能預(yù)防相應(yīng)亞型的HPV感染，但HPV亞型較多，要預(yù)防更多亞型的HPV感染，依靠增加疫苗價(jià)次是有限的，而開發(fā)含高度同源性抗原的HPV通用疫苗，誘導(dǎo)產(chǎn)生交叉性保護(hù)抗體，不失為解決問題的方法?，F(xiàn)有的疫苗只有預(yù)防作用，對已感染HPV的患者無效，而我國HPV感染率高，所以治療性疫苗的開發(fā)也迫在眉睫。

3 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與疫苗開發(fā)的展望

3種與腫瘤相關(guān)疫苗的研發(fā)歷程均體現(xiàn)了相關(guān)學(xué)科發(fā)展對疫苗開發(fā)的影響和促進(jìn)，疫苗應(yīng)用過程中出現(xiàn)的問題也需要在實(shí)驗(yàn)室利用相關(guān)學(xué)科理論和技術(shù)解決；微生物學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科和技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了疫苗的開發(fā)，疫苗的應(yīng)用也促進(jìn)這些學(xué)科進(jìn)步，兩者互相促進(jìn)、共同發(fā)展。近年來，新出現(xiàn)的傳染性疾病、病原體變異導(dǎo)致的再現(xiàn)傳染性疾病嚴(yán)重威脅著人類健康。因此，在疫苗開發(fā)中，搭建科研院?！呙缟a(chǎn)企業(yè)—疾控中心的產(chǎn)學(xué)研平臺，促進(jìn)科研成果的快速轉(zhuǎn)化，利用新技術(shù)改進(jìn)傳統(tǒng)疫苗、研制新型疫苗，預(yù)期會(huì)有更多安全有效的疫苗問世。

[1]Choi DW.Bench to bedside：the glutamate connection[J]. Science，1992，258(5080)：241-243.

[2]Geraghty J.Adenomatous polyposis coli and translational medicine[J].Lancet，1996，348(9025)：422.

[3]Leng FW.Build a two-way road for health industry：the current circumstance of translationalmedicine in China[J]. Sci China Life Sci，2012，55(10)：931-932.

[4]崔富強(qiáng)，龔曉紅，陳元生，等.中國不同省份1992～2006年乙型肝炎疫苗預(yù)防接種進(jìn)展及乙型肝炎病毒表面抗原攜帶率變化分析[J].中國疫苗和免疫，2012，18(1)：6-13.

[5]林梅雙，李開飛，吳茂鋒，等.HBV感染相關(guān)的不同分化程度肝細(xì)胞癌患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的探討[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2015，28(24)：3322-3324.

[6]Karasawa T，Shikata T，Abe K，etal.Efficacy of hepatitis B vaccine in chimpanzees given transfusions of highly infective blood[J].J Infect Dis，1983，147(2)：327-335.

[7]Lee PI，Lee CY.Practical considerations in converting from plasma-derived to recombinant hepatitis B vaccines[J]. Bio Drugs，1998，10(1)：11-25.

[8]Shah HA，Jafri SM.An open study to assess the safety and efficacy of heprovac-B vaccine 10mcg-dose for adults[J].J Pak Med Assoc，2008，58(2)：88-90.

[9]Kang GD，Ma FB，Chen HP，et al.Efficacy of antigen dosage on the hepatitis B vaccine response in infants born to hepatitis B-uninfected and hepatitis B-infectedmothers[J]. Vaccine，2015，33(33)：4093-4099.

[10]Shouval D，Roggendorf H，Roggendorf M.Enhanced immune response to hepatitis B vaccination through immunization with a Pre-S1/Pre-S2/S vaccine[J].Med Microbiol Immunol，2015，204(1)：57-68.

[11]Jacques P，Moens G，Desombere I，et al.The immunogenicity and reactogenicity profile of a candidate hepatitis B vaccine in an adult vaccine non-responder population[J]. Vaccine，2002，20(31/32)：3644-3649.

[12]Cooper C，Mackie D.Hepatitis B surface antigen-1018 ISS adjuvant-containing vaccine：a review of HEPLISAVTMsafety and efficacy[J].Expert Rev Vaccines，2011，10(4)：417-427.

[13]Czinn SJ，Nedrud JG.Oral immunization against Helicobacter pylori[J].Infect Immun，1991，59(7)：2359-2363.

[14]Ikewaki J，Nishizono A，Goto T，et al.Therapeutic oral vaccination induces mucosal immune response sufficient to eliminate long-term Helicobacter pylori infection[J].Microbiol Immunol，2000，44(1)：29-39.

[15]Kotloff KL，Sztein MB，Wasserman SS，etal.Safety and immunogenicity of oral inactivated whole-cell Helicobacterpylori vaccine with adjuvant among volunteerswith or without subclinical infection[J].Infect Immun，2001，69(6)：3581-3590.

[16]Arevalo-Romero H，Meza I，Vallejo-Flores G，et al.Helicobacter pylori CagA and IL-1βpromote the epithelial-tomesenchymal transition in a nontransformed epithelial cell model[J].Gastroenterol Res Pract，2016，2016：4969163.

[17]鄒全明.幽門螺桿菌疫苗[J].科技導(dǎo)報(bào)，2016，34(13)：31-39.

[18]Fujii R，Morihara F，F(xiàn)ukushima K，et al.Recombinant antigen from Helicobacter pylori urease as vaccine against H.pylori-associated disease[J].Biotechnol Bioeng，2004，86(7)：737-746.

[19]Sun P，Wang JQ，Zhang YT，et al.Evaluating the immune responses ofmice to subcutaneous immunization with Helicobacter pylori urease B subunit[J].JAnim SciBiotechnol，2014，5(1)：14.

[20]Michetti P，Kreiss C，Kotloff KL，et al.Oral immunization with urease and Escherichia coli heat-labile enterotoxin is safe and immunogenic in Helicobacter pylori-infected adults [J].Gastroenterology，1999，116(4)：804-812.

[21]Zeng M，Mao XH，Li JX，et al.Efficacy，safety，and immunogenicity of an oral recombinant Helicobacter pylori vaccine in children in China：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J].Lancet，2015，386 (10002)：1457-1464.

[22]DürstM，Gissmann L，Ikenberg H，et al.A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1983，80(12)：3812-3815.

[23]Mu?oz N，Bosch FX，de SanjoséS，et al.Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer[J].N Engl JMed，2003，348(6)：518-527.

[24]Clifford GM，Smith JS，Plummer M，et al.Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide：ametaanalysis[J].Br JCancer，2003，88(1)：63-73.

[25]張東紅，林美珊.人乳頭瘤病毒在國人宮頸病變中感染及型別分布特征的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010，23(4C)：1287-1290.

[26]王鶴，喬友林.人乳頭瘤病毒型別及其相關(guān)疾病[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，29(5)：678-684.

[27]Wu J，Chen J，Zhang L，et al.Four major factors regulate phosphatidylinositol 3-kinase signaling pathway in cancers induced by infection of human papillomaviruses[J].Curr Med Chem，2014，21(26)：3057-3069.

[28]Kash N，Lee MA，Kollipara R，et al.Safety and Efficacy data on vaccines and immunization to human papillomavirus [J].JClin Med，2015，4(4)：614-633.

[29]Handler NS，Handler MZ，Majewski S，et al.Human papillomavirus vaccine trials and tribulations：vaccine efficacy [J].JAm Acad Dermatol，2015，73(5)：759-767.

[30]Yang DY，Bracken K.Update on the new 9-valent vaccine for human papillomavirus prevention[J].Can Fam Physician，2016，62(5)：399-402.

Translationalmedicine and vaccine development

YANG Xin
(Department of Research and Development，Chengdu Institute of Biological Products Co.，Ltd，Chengdu Sichuan 610023，China)

Translationalmedicine is a new model ofmedical research.It is a fast channel between the laboratory research and clinicalmedicine.It is the transformation and promotion of basic research and clinical research each other.In the course of resistance infectious disease，human invented the vaccine.Vaccine production and development process are also transformation process of related science and technique.In this paper，described three tumor-related vaccine development，present problems of existing vaccines and use of new technologies to solve these problems.Today，human face the threat of emerging infectious diseases and re-emerging infectious diseases caused by pathogen mutation.We should set up scientific research institutions-vaccine production enterprisescenter for disease control production and research cooperation platform and promote the rapid transformation of scientific research results.It is expected to bemore safe and effective vaccine using new technology to improve traditional vaccines and development of new vaccines

Translationalmedicine；Vaccine development；Hepatitis B vaccine；Helicobacter pylori vaccine；Human papillomavirus vaccine

R979.5

A

2095-3097(2017)04-0244-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.04.014

2016-11-25 本文編輯：徐海琴)

610023四川成都，成都生物制品研究所有限責(zé)任公司科研開發(fā)部(楊 欣)