吳 燕,李曉微,馮朝輝,何 敏

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林 長春130033)

絕經(jīng)后女性甲狀腺激素水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性的研究進(jìn)展

吳 燕,李曉微,馮朝輝,何 敏*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林 長春130033)

絕經(jīng)是女性隨著年齡增長，卵巢功能衰退，雌激素分泌缺乏的自然進(jìn)程。在絕經(jīng)前，與男性相比，女性的雌激素可通過改善血脂和載脂蛋白代謝，調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈的舒縮反應(yīng)及減緩血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE)的活性而對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞起保護(hù)作用，心血管疾病(CVD)的發(fā)病率較男性明顯低[1]。而絕經(jīng)后，雌激素、雌二醇/孕酮、雌二醇/睪酮比值明顯下降，血脂異常、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂等相繼發(fā)生，動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程加速，心腦血管疾病包括冠心病(CHD)和中風(fēng)的發(fā)病率和死亡率較絕經(jīng)前劇增[2]。

甲狀腺激素的生理涉及人體多種系統(tǒng)的功能，許多非甲狀腺疾病對(duì)甲狀腺激素的分泌及代謝產(chǎn)生影響，機(jī)體處于特殊病理狀態(tài)時(shí)常常會(huì)通過多種途徑影響甲狀腺激素的水平。研究表明，絕經(jīng)后女性雌激素下降，對(duì)甲狀腺結(jié)合球蛋白的清除減少，普遍存在甲狀腺功能的紊亂[3]。而甲狀腺激素可通過影響血脂代謝[4]和損傷內(nèi)皮細(xì)胞[5]對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的過程產(chǎn)生影響。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是近年來提出的一個(gè)新概念，是AS導(dǎo)致的缺血性或內(nèi)皮功能障礙-炎癥性的各種臨床疾病，包括嚴(yán)重危害人類生命健康的CHD、腦卒中、糖尿病、頸動(dòng)脈-主動(dòng)脈-腎動(dòng)脈-四肢動(dòng)脈等各種常見的ASCVD，其傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素包括老齡、高血壓、高脂血癥、高血糖、抽煙、肥胖代謝綜合征、家族史和不良生活方式等，目前新的危險(xiǎn)因素不斷被提出，如脈壓差、尿酸、同型半胱氨酸、TSH、C-反應(yīng)蛋白(CRP)等，但不同的研究，差異較大，關(guān)于甲狀腺激素水平變化對(duì)AS的影響仍存在爭議。那么，TSH及游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、反-3碘甲狀腺原氨酸(rT3)究竟扮演著什么樣的角色呢？在絕經(jīng)后女性的AS進(jìn)程中是否起到了“推波助瀾”的效果？本文旨在闡述絕經(jīng)后女性這一特殊群體甲狀腺激素水平的變化特點(diǎn)，并進(jìn)一步評(píng)價(jià)這個(gè)潛在新型危險(xiǎn)因素在AS進(jìn)程中的作用，分析TSH與冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的相關(guān)性。對(duì)臨床上在診治CHD及相關(guān)疾病時(shí)是否加強(qiáng)甲狀腺激素水平的檢測做出指導(dǎo)。

1 甲狀腺激素水平與AS的形成機(jī)制

血清甲狀腺激素水平主要受下丘腦-腺垂體-甲狀腺功能軸、自身調(diào)節(jié)及自主神經(jīng)等方面的調(diào)節(jié)?；颊邫C(jī)體往往處于應(yīng)激狀態(tài)，體內(nèi)兒茶酚胺及糖皮質(zhì)激素升高，可使下丘腦、垂體功能減退，TRH、TSH分泌減低，進(jìn)一步導(dǎo)致T3、T4下降。心臟是甲狀腺激素的重要靶器官之一，T3、T4可直接或間接地刺激心肌蛋白的合成，增加心肌收縮力，并增加心臟和血管對(duì)腎上腺素的反應(yīng)性，使心肌β受體上調(diào)，血液循環(huán)中去甲腎上腺素的水平降低，外周血管阻力降低。甲狀腺功能紊亂還通過多種途徑導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等，促進(jìn)ASCVD的發(fā)生與發(fā)展，其中脂質(zhì)代謝異常是AS形成的主要危險(xiǎn)因素，TSH 可通過以下兩種途徑影響血脂代謝:①TSH作用于肝細(xì)胞膜上的 LDL受體，造成LDL依賴受體的降解途徑受損，引起血LDL-C和apoB水平升高；②影響肝細(xì)胞合成TC過程中的限速酶HMG CoA(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A)還原酶的表達(dá)，使TC合成增加[4]。同時(shí)TSH可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，包括加重氧化應(yīng)激反應(yīng)直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[5]及誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子的表達(dá)[6]，使NO、PGI2等內(nèi)皮依賴性舒張因子表達(dá)水平降低，而內(nèi)皮-1、PAI-1等內(nèi)皮依賴性收縮因子表達(dá)水平增高。血管內(nèi)皮損傷是AS發(fā)生的始動(dòng)和關(guān)鍵因素，在脂質(zhì)代謝異常等危險(xiǎn)因素作用下，一方面單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞遷移、增殖和分化，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞形成最早的粥樣硬化病變脂質(zhì)條紋，另一方面血管平滑肌細(xì)胞從中層遷移至內(nèi)膜并增殖，吞噬脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞，最終導(dǎo)致AS的發(fā)生。

2 TSH水平與AS的臨床相關(guān)性

TSH是目前所知的最可信的診斷甲狀腺疾病的指標(biāo)?，F(xiàn)臨床上一般用血清TSH水平結(jié)合癥狀、體征來診斷甲狀腺疾病。SWAN[7]研究結(jié)果顯示女性從42歲到52歲這十年間，血清TSH水平將升高9.4%，據(jù)統(tǒng)計(jì)年齡每增加5歲，TSH水平將增加3.5%。亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)是一種常見的亞臨床疾病,主要診斷依據(jù)是血清TSH水平增高,而血清FT3、FT4正常，它主要不良后果是發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退和促進(jìn)ASCVD的發(fā)生。一項(xiàng)橫斷面研究[8]指出SCH是絕經(jīng)后女性發(fā)生AS和心肌損傷的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，SCH患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化和急性心肌梗死(AMI)的風(fēng)險(xiǎn)增高，研究還發(fā)現(xiàn)，SCH患者還與外周動(dòng)脈疾病發(fā)病率增高相關(guān)，納入的患者TSH呈現(xiàn)一個(gè)持續(xù)的、非線性的血清膽固醇與TSH水平的升高，結(jié)果表明，升高的血清TSH可能通過增加膽固醇水平，成為老年女性外周動(dòng)脈疾病發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。Weiss[9]等研究發(fā)現(xiàn)SCH患者易發(fā)生AS，且在TSH>10 mIU/L時(shí)更顯著，TSH水平與AS存在明顯的相關(guān)性。MCquade[10]等分析顯示SCH是CHD和AMI事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并認(rèn)為合并CHD的SCH的患者予以甲狀腺素替代治療是有效的。Rodondi[11]通過對(duì)MEDLINE從1966到2005年薈萃分析，對(duì)納入的14個(gè)樣本進(jìn)行觀察性分析，研究表明，SCH將增加CHD的患病風(fēng)險(xiǎn)，兩者之間存在密切聯(lián)系，但甲狀腺素替代治療是否降低CHD的發(fā)病率尚不能確定。上述研究從臨床結(jié)果證實(shí)了TSH與AS之間的相關(guān)性，但用甲狀腺激素替代治療SCH的有效性仍存在爭議。

3 FT3、FT4、rT3、FT3/FT4比值與AS的臨床相關(guān)性

T3是甲狀腺激素的活性部分，其生理活性是 T4 的 3-4 倍。rT3無明顯生物活性。95%由T4在外周組織經(jīng)5'-脫碘酶降解轉(zhuǎn)變，在血液中含量甚微，在血液中濃度變化與T3、T4維持一定比例，尤其與T4變化一致。一般來說，T4向T3轉(zhuǎn)變代表生物活性升級(jí)，而T4轉(zhuǎn)變?yōu)閞T3則失去活性，故T4向T3或rT3轉(zhuǎn)變是甲狀腺激素代謝的重要調(diào)控點(diǎn)。研究[12]表明T3可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血管舒張。隨著外周血管舒張，體循環(huán)壓力的下降，有效的動(dòng)脈充盈壓降低，引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)分泌增加，Na+和水的重吸收增加，最終血容量增加。

甲狀腺功能亢進(jìn)患者主要表現(xiàn)為全身血管阻力降低，靜息心率、左室收縮力、射血分?jǐn)?shù)、血容量增加，心輸出量總體增加。甲狀腺功能減退患者的血流動(dòng)力學(xué)改變與甲亢患者相反，通常的癥狀是心動(dòng)過緩，射血分?jǐn)?shù)、血容量減少，心輸出量總體減少。雖然甲減較甲亢臨床癥狀輕，但它加速AS的作用更顯著。Auer[13]等研究顯示，胸痛患者 FT3相對(duì)較低組的多支血管病變發(fā)生率更高，而且發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3與多支血管病變的關(guān)系較 TSH與之關(guān)系更密切。Passion[14]等相關(guān)研究證實(shí)低FT3和高BNP對(duì)重度心衰患者的長期病程具有預(yù)測價(jià)值。FT3是甲狀腺激素中與心衰最相關(guān)的指標(biāo)，且與心衰的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[15]FT3與20-30%已明確診斷的心衰也存在相關(guān)性，其中58%是重度心衰患者，進(jìn)一步證實(shí)了低T3更常見于NYHA分級(jí)Ⅲ-Ⅳ的患者。Friberg[16]認(rèn)為重度心衰或AMI的患者對(duì)甲狀腺激素水平的波動(dòng)顯示出更強(qiáng)大的反向調(diào)節(jié)效應(yīng)，如FT3在AMI發(fā)生的前6 h和急性期24-36小時(shí)后出現(xiàn)下降，約12周的時(shí)候恢復(fù)至正常水平。相關(guān)研究[17]證實(shí),AMI患者的FT3與左心室舒張功能、嚴(yán)重心血管事件及患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，提示對(duì)于AMI患者，檢測 FT3水平可很好的評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度。Brozaitiene等[18]最新研究顯示年齡、NYHA分級(jí)、NT-proBNP、FT4、FT3/FT4比值是全因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且HYHA分級(jí)、NT-proBNP、FT4、FT3/FT4比值是CVD死亡率的主要預(yù)測指標(biāo)，分組患者結(jié)果顯示低FT3/FT4比值組較對(duì)照組發(fā)生AS的程度更重，發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-甲狀腺軸、炎癥因子和NT-proBNP水平與預(yù)測急性冠脈綜合征(ACS)患者的心肌重構(gòu)有著明確的關(guān)系，且FT4、FT3/FT4比值和NT-proBNP是ACS患者遠(yuǎn)期生存率的預(yù)測指標(biāo)。

相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)心絞痛患者組中不穩(wěn)定性心絞痛(UA)患者的FT4變化最明顯。在發(fā)生AMI或UA時(shí)，患者通常表現(xiàn)為血清FT4降低和 rT3升高，且血清FT4降低及rT3升高的程度與疾病的嚴(yán)重性呈正比。其機(jī)制可能為:①在心肌缺血、缺氧應(yīng)激情況下，體內(nèi)兒茶酚胺和皮質(zhì)醇反應(yīng)性增多，組織缺氧或營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，5'-脫碘酶活性受到抑制，使體內(nèi)T3轉(zhuǎn)化減少且清除增多；②甲狀腺激素受體的改變：甲狀腺激素的生理功能有賴于與細(xì)胞核受體結(jié)合，從而調(diào)節(jié)特殊基因的表達(dá)。AMI或UA患者核受體密度顯著增高，與T3親和力增加，血清T3降低；③適應(yīng)性反應(yīng)：機(jī)體自身可通過降低T3水平，促進(jìn)心肌細(xì)胞某些功能蛋白( 如2A因子、Na+-K+-ATP酶、受磷蛋白等)的分泌 ，使機(jī)體維持最低代謝需求，有利于能量儲(chǔ)備和保持細(xì)胞的完整性。研究發(fā)現(xiàn)，AMI患者經(jīng)治療后心功能恢復(fù)正常者，T3、T4恢復(fù)正常，而心功能Ⅱ-Ⅳ級(jí)者，心功能越差，T3、T4下降越明顯，因此，持續(xù)監(jiān)測血清 T3、T4水平，對(duì)評(píng)估AMI患者心功能損害程度有較大的臨床意義。

4 正常水平的甲狀腺激素與AS的臨床相關(guān)性

甲狀腺功能紊亂已被證實(shí)是ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，那么，正常值范圍的甲狀腺激素是否與心血管事件發(fā)生相關(guān)呢？Park[20]等對(duì)2205名甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后女性進(jìn)行了橫斷面研究，正常高值范圍的TSH(2.48-4 mIU/L)與代謝綜合征存在強(qiáng)相關(guān)性[OR=1.95)，隨著TSH水平增高，高血壓、糖尿病、血脂異常的發(fā)生率均增高。Ruhla[21]通過對(duì)甲狀腺功能正常的1333名進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，在正常值范圍的TSH(2.5-4.5 mIU/L)，高限值組較低限值組，患者伴有更高的TG，而TG是參與AS的形成主要因素，最終加速了ASCVD的發(fā)生、發(fā)展。Jung[19]等研究了正常甲狀腺功能與UA之間的聯(lián)系，結(jié)果顯示：即使在正常值范圍內(nèi)提高FT4的水平，也會(huì)增加發(fā)生CVD的危險(xiǎn)因素。Seung[22]等人的最新研究：納入對(duì)象需年齡>40歲，近12個(gè)月內(nèi)停經(jīng)的女性，卵泡刺激素(FSH)≥40IU/L，TSH、FT4處于正常范圍。排除有吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、CHD和接受雌激素替代治療的人群，經(jīng)過嚴(yán)格篩選后納入受試者247名，收集受試者的身高、體重，計(jì)算身高質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI),記錄血壓，檢驗(yàn)血糖(GLU)、CRP、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(uric acid,UA)、TSH和FT4等血清指標(biāo)。用64排CT斷層掃描判定受試者的冠狀動(dòng)脈是否存在粥樣硬化斑塊或管腔狹窄程度。校正相關(guān)因素后，運(yùn)用多種線性回歸分析，經(jīng)過專業(yè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后發(fā)現(xiàn)，年齡和TSH與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)性成正比(OR1=1.107,P1=0.011；OR2=1.303,P2=0.031)，HDL-C的增加將降低AS的發(fā)生率(OR=0.959,P=0.027)。研究認(rèn)為TSH水平可以作為預(yù)測甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后女性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的血清標(biāo)志物，年齡和TG與TSH水平呈正相關(guān)，HDL-C與TSH呈負(fù)相關(guān)，也就是說隨著年齡的增長，TG和TSH 水平的增高，HDL-C水平的下降是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)增高。研究[21]還發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后女性的低密度的LDL微粒在增加，多種因素疊加加速了AS的進(jìn)程。

眾所周知，ASCVD仍是威脅人類健康的主要疾病之一，絕經(jīng)后女性生理、心理發(fā)生著巨大改變，成為ASCVD的易患人群，目前關(guān)于這類疾病的預(yù)防仍以傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素為主，本文通過查閱近年來的國內(nèi)外相關(guān)研究回答了新型危險(xiǎn)因素-甲狀腺激素水平與AS的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)TSH、FT3、FT4、rT3、FT3/FT4比值與AS密切相關(guān)，隨著TSH增高、FT4降低、rT3升高及FT3/FT4比值降低，冠狀動(dòng)脈病變程度加重，心臟功能亦呈下降趨勢。但上述的研究存在局限性，首先，大部分研究是各機(jī)構(gòu)臨床資料的回顧性研究，缺乏前瞻性。其次，研究納入的樣本來自于單一的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，受試對(duì)象較單一且分散，納入對(duì)象缺乏隨機(jī)性。另外，飲食文化的地域差異等因素也不可忽視，如我國的東北地區(qū)、南北朝鮮人長期喜好使用腌制類食品，這種高碘鹽的攝入可抑制蛋白水解酶，減少甲狀球蛋白的分解，從而抑制甲狀腺素的釋放。因此上述的結(jié)果要臨床的廣泛應(yīng)用仍需要更大量的臨床證據(jù)。但對(duì)于絕經(jīng)后女性這一特殊群體意義是明確的。今后可在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的人群中進(jìn)行前瞻性干預(yù)研究，進(jìn)一步明確甲狀腺激素水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性，對(duì)臨床工作給予指導(dǎo)。

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2016-11-29)

*通訊作者

1007-4287(2017)10-1856-04