梁俏美，馬仁舒，李春妹，沈佳程，梁妍雯，劉 偉 （河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，河北省重大疾病的免疫機制及干預(yù)重點實驗室，河北石家莊05007）

影響中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）發(fā)揮作用的因素分析

梁俏美1，馬仁舒1，李春妹1，沈佳程1，梁妍雯1，劉 偉2（1河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，2河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，河北省重大疾病的免疫機制及干預(yù)重點實驗室，河北石家莊050017）

中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）是一種新型免疫防御機制，本文擬探討影響其發(fā)揮作用的因素.通過Pubmed、Embase等數(shù)據(jù)庫檢索最新文獻，對其進行閱讀篩選，收集多種關(guān)于影響NETs作用的因素，針對各種因素對NETs作用的影響進行歸納概述.結(jié)果發(fā)現(xiàn)，影響NETs發(fā)揮作用的因素主要體現(xiàn)在促進、誘導(dǎo)、抑制三個方面.綜上所述，許多研究表明影響NETs作用的因素與疾病有一定的聯(lián)系，對其進一步研究可以給臨床工作者提供一個NETs參與作用的相關(guān)疾病的治療方向，并為評估疾病預(yù)后提供一個診斷工具.

中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)；非特異性免疫；影響因素

0 引言

傳統(tǒng)上，中性粒細胞（poly morphonuclear neutro?phil，PMN）主要被認(rèn)為是發(fā)生急性炎癥時第一個被招募到炎癥組織的免疫細胞，亦是由巨噬細胞分泌的趨化因子吸引聚集至局部細胞接觸微生物病原體的感染部位.相比之下，它們在慢性炎癥中的重要性仍缺少深入研究，因此吸引了Soehnlein等［1］的研究.現(xiàn)今，一種新型防御機制——中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellar traps，NETs），為宿主細胞捕獲和殺滅胞外微生物提供了一種新的途徑，在先天性免疫系統(tǒng)中起著重要的作用，并且在血液循環(huán)中的嗜中性粒細胞形成不穩(wěn)定的聚集體能引發(fā)對炎癥介質(zhì)的強烈反應(yīng)［2］，這能促進各種炎癥和自身免疫疾病發(fā)病.PMN能釋放NETs并死于NETosis.NETosis是一種細胞凋亡途徑，它能釋放由染色質(zhì)，組蛋白和顆粒蛋白組成的網(wǎng)狀細胞結(jié)構(gòu)，延緩小鼠和人類的糖尿病性傷口愈合［3］.近年來Jorgensen等［4］研究發(fā)現(xiàn)，細胞間存在清除已捕獲細菌的細胞的特異性免疫功能，并具有通過促進淋巴細胞增多來清除嗜中性粒細胞的焦磷酸細胞碎片機制.因此，NETs參與著各種相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展過程，尋找可靠的影響NETs形成的因素對提高相關(guān)疾病的治療有很大幫助.

1 促進或誘導(dǎo)NETs形成的因素

1.1 蛋白質(zhì)

1.1.1 氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lip?oprotein，oxLDL） Awasthi等［5］研究發(fā)現(xiàn)PKC和IRAK為MAPK途徑的上游能阻斷Toll樣受體2和6，使oxLDL誘導(dǎo)形成的NETs顯著減少.同時發(fā)現(xiàn)oxLDL以濃度和時間依賴性方式誘導(dǎo)NETs釋放，其中大多組分有誘導(dǎo)NETs釋放的潛力，如氧化磷脂是最有效的NETs誘導(dǎo)劑，并且可能對oxLDL介導(dǎo)NETs釋放非常關(guān)鍵.然而，另外組分如氧固醇，丙二醛和4?羥基壬烯醛與氧化磷脂相比效力較低.這些也預(yù)示著oxLDL在不存在微生物刺激的情況下可作為NETs的潛在誘導(dǎo)劑，從而加重相關(guān)疾病的病理生理狀況.

1.1.2 P?選擇素 已有研究表明，P?選擇素是介導(dǎo)血小板與中性粒細胞相互作用的最重要的分子，它主要通過P?選擇素糖蛋白配體1（P?selectin glycoprotein ligand?1，PSGL?1）觸發(fā)PMN的活化信號，從而誘導(dǎo)PMN活化和NETs釋放.P?選擇素能促進嗜PMN中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，這一過程對該選擇素誘導(dǎo)NETs形成有著十分關(guān)鍵的作用［6］，該發(fā)現(xiàn)進一步支持了P?選擇素/PSGL?1抑制劑治療劑的臨床發(fā)展，可有效地減少病理性血栓形成和炎癥發(fā)生.最近，Panicker等［7］實驗發(fā)現(xiàn)，升高的血漿sP?選擇蛋白僅是一個后果，而不是心血管疾病發(fā)生的原因.這從側(cè)面可以看出P?選擇素及其相關(guān)分子在導(dǎo)致血栓形成的過程中，有著加速疾病發(fā)生發(fā)展的作用.

1.1.3 CD11b/CD18配體 PMN是哺乳動物機體內(nèi)重要的天然免疫細胞，作為宿主防御的第一道防線，PMN通過模式識別受體（pattern recognition recep?tors，PRRS）感知病原，識別病原相關(guān)分子模式（pathogen?associated molecular patterns，PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（damage?associated molecular pat?terns，DAMPs），啟動機體先天免疫反應(yīng)如NETs機制［8］.CD11b/CD18介導(dǎo)的細胞吸附是細胞發(fā)揮免疫功能所必需的.正常情況下，CD11b/CD18沒有吸附性，其以一種未活化、低親和力狀態(tài)存在，通過構(gòu)象彎曲，配體結(jié)合位點不能獲得潛在的配體，當(dāng)細胞被LPS、IL?8等因子激活以后觸發(fā)細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)，通過構(gòu)象改變引起胞質(zhì)尾部的分離，致使整合素打開，暴露配體結(jié)合位點，使高親和性CD11b/CD18能夠與配體結(jié)合介導(dǎo)PMN吸附、滲出［9］，從而有利于阻止病原微生物的入侵，發(fā)揮著機體感染與抗感染的重要作用.

1.2 病原體

1.2.1 阿米巴 2016年6月Ventura?Juarez等［10］首次證實溶組織阿米巴營養(yǎng)體能直接體外接觸并激活人PMN釋放NETs.溶組織阿米巴營養(yǎng)體膜上的脂肽磷酸聚糖可被PMN膜受體TLR2和TLR4識別，從而誘導(dǎo)活性氧和氮物質(zhì)的產(chǎn)生.研究發(fā)現(xiàn)，用TNF?α和IFNc處理人PMN后會發(fā)生以上反應(yīng).另外，充分活化的PMN能在抵抗溶組織阿米巴滋養(yǎng)體侵襲的過程中誘導(dǎo)NETs形成和釋放發(fā)揮作用，而未充分活化的中性粒細胞可能會抑制NETs形成，這樣使得易感個體和物種的組織損傷加重.

1.3 血液組分

1.3.1 血小板 Thalin等［11］研究發(fā)現(xiàn)，在癌癥相關(guān)腦梗死的患者中，患者的NETs明顯升高，并且PMN前體、G?CSF、NETs的特異性標(biāo)志物H3Cit在癌癥患者中也有所升高，由此推測NETs可通過活化血小板及凝血因子發(fā)生促凝作用，從而促進動脈微小栓子的形成，導(dǎo)致癌癥相關(guān)腦梗死的發(fā)生.Abdol等［12］研究顯示，胰腺癌（PaCa）細胞可以刺激NETs快速釋放，并且不需要依賴于ROS.他們還進一步評估了血小板在PaCa中誘導(dǎo)NETs的作用，并觀察到PaCa激發(fā)的血小板能夠使NETs釋放增多.此外，NETs在靜脈切斷應(yīng)激下促進血栓形成，即PaCa誘導(dǎo)的NETs很大可能使PaCa患者并發(fā)靜脈血栓栓塞，并可將NETs視為潛在的治療靶點.綜上所述，血小板與NETs兩者相互影響，共同在癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中起著一定的作用.

1.4 其他近幾年醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)的其他一些蛋白質(zhì)類和其他類物質(zhì)及它們的促進或誘導(dǎo)機制如下：AgNPs（silver nanoparticles），一種新介質(zhì)，可誘導(dǎo)被粘附的PMN釋放NET［13］；肝氧蛋白A3直接誘導(dǎo)人類嗜中性粒細胞NET形成［14］；Cacciotto等［15］實驗表明，獨立的二棕櫚?；?S?甘油基?半胱氨酸脂肽序列能有效刺激NETs釋放，表明對于由支原體脂蛋白介導(dǎo)的NET釋放，重要的是脂質(zhì)組分而不是蛋白質(zhì)組分.另外還有侵襲素，b1整合素等許多物質(zhì)誘導(dǎo)或促進著NETs形成，對疾病的發(fā)生發(fā)展有著潛在的影響.

2 抑制NETs形成的因素

2.1 蛋白質(zhì)

2.1.1 新生兒NET抑制因子 存在于臍帶血中的新生兒NET抑制因子（neonatal NET inhibitory factor，nNIF）是抑制NETs形成的關(guān)鍵終末事件.Yost等［16］研究表明nNIF可能是胎兒和新生兒炎癥中NETs形成的重要調(diào)節(jié)劑.人類新生兒具有復(fù)雜而獨特的易感性感染和炎性病理的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng).研究發(fā)現(xiàn)從早產(chǎn)和妊娠期臍帶血中分離出的PMN在被刺激時不會形成NETs，并且在NET介導(dǎo)的細菌殺傷中存在缺陷.現(xiàn)有研究應(yīng)用活細胞成像進行定性評估NET形成與SYTO綠和SYTOX橙色DNA染色和通過上清液定量NET測量相關(guān)組蛋白H3，這些結(jié)果表明nNIF及相關(guān)分子是早產(chǎn)兒和新生兒期臍帶血中NET形成的抑制劑［11］.還有實驗共同證明了nNIF和CRISPP抑制NET形成并為它們在全身性無菌炎癥感染的模型中具有有益效果提供了初步證據(jù)［17－19］.

2.1.2 中間普雷沃氏菌的核酸酶 已有研究表明，許多細菌病原體產(chǎn)生細胞外核酸酶來降解由PMN產(chǎn)生的NET支架DNA，使細菌逃避宿主的抗菌機制而導(dǎo)致其致病性增加.近年來，有報道證實許多牙周病致病菌能產(chǎn)生細胞外DNA核酸酶，能協(xié)助致病菌逃脫NET殺傷，從而增加毒力.但是，這些核酸酶的遺傳多樣性和功能作用在很大程度上是未知的［20－21］.Doke等［22］研究發(fā)現(xiàn)口腔周期致病性細菌產(chǎn)生兩種核酸酶NucA和NucD，能使周期致病性細菌通過其核酸酶活性的機制逃避NETs先天防御，因此核酸酶活性可能是牙周細菌躲避抗菌機制并在牙齦上增生繁殖的過程中必不可少的.

2.1.3 磷脂酶D2 敗血癥是一種由入侵的感染微生物引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，目前并沒有有效的療法來改善患者的生存.敗血癥誘發(fā)的死亡率上升與宿主的吞噬和破壞入侵病原體的先天免疫缺失密切相關(guān).磷脂酶D2（phospholipases D2，PLD2）是關(guān)鍵的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶，能夠水解磷脂酰膽堿生成磷脂酸和膽堿，還可以結(jié)合并激活許多不同的激酶、磷酸酶.核苷酸結(jié)合蛋白質(zhì)和磷脂酶可以控制細胞遷移、增殖和活化.Lee等［23］使用PLD2/R/小鼠和PLD2特異性抑制劑的敗血癥小鼠模型確定PLD2在宿主防御中有高度致死功能.PLD2缺乏不僅可以提高生存率，而且能夠減少實驗性膿毒癥期間的生命器官損傷.研究還表明PLD2在嗜中性粒細胞中是實驗?zāi)摱景Y發(fā)病機制和靶向PLD2藥物的必要條件，這可證明其對膿毒癥患者有益.

2.2 藥物

2.2.1 南蛇藤醇 南蛇藤醇是中國草藥學(xué)雷公藤F（TWHF）兩種主要活性成分之一.實驗證明南蛇藤醇能夠下調(diào)促炎性細胞因子的表達，并調(diào)節(jié)許多炎癥相關(guān)分子如JAK2，轉(zhuǎn)錄因子NF?κB，NADPH氧化酶，MHCⅡ等活性.不僅如此，它還可以抑制NET形成并下調(diào)SYK?MEK?ERK?NFκB信號串聯(lián)，導(dǎo)致瓜氨酸化的組蛋白水平下調(diào)［24］.研究發(fā)現(xiàn)，南蛇藤醇能夠抑制各種刺激誘導(dǎo)的SYK磷酸化，從而降低SYK活性，具有減弱后續(xù)通路的作用，使NETs形成減少［24］.由于SYK是作用在Raf?MEK?ERK上游的激酶，因此SYK（脾酪氨酸激酶）能作為南蛇藤醇作用新的分子靶位，使得南蛇藤醇有望成為治療某些炎癥疾病的有效藥物.同時Yu等［24］也研究發(fā)現(xiàn)進行南蛇藤醇治療時，其濃度超過10μM能增加細胞的死亡.對此，發(fā)展低毒性和高溶解度的南蛇藤醇派生物是解決這一臨床使用障礙的方法.

2.2.2 Cl脒 Cl脒（Amidine）能通過阻止H3瓜氨酸化來抑制NET形成［25］.最近研究［26－27］表明，PAD4通過介導(dǎo)提高靶組蛋白H3，H4及H2A瓜氨酸化的核染色質(zhì)解聚，在NET形成中起調(diào)節(jié)作用.PADs包括PAD4的抑制藥物Cl脒通過共價修飾半胱氨酸活性位點不可逆地抑制PADs活性，進而抑制H3瓜氨酸化以減少NETs的形成.Knight等［28］也研究發(fā)現(xiàn)，使用PAD抑制劑治療狼瘡型小鼠，可以調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)并有效防止NET介導(dǎo)的血管損傷.

2.3 其他此外，還有許多物質(zhì)有著抑制NETs形成的作用，如蛋白質(zhì)類：前列腺素E2［29］，分泌性白細胞蛋白酶抑制劑（secretory leukocyte protease inhibitor，SLPI）［30］，肽基精氨酸脫亞氨酶（peptidyl arginine de?iminase，PAD）［31］，真菌多糖半乳糖胺基半乳糖［32］，M1T1組鏈球菌膠原樣蛋白1，蛋白酶體等，這些物質(zhì)都有著各自影響NETs形成的機制，對疾病的發(fā)生發(fā)展有著重要的臨床研究意義.

3 結(jié)語

眾多研究已證實NETs具有強效的抗菌作用，并且參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程，同時也對自身細胞和組織造成一定的損害.因此，探討影響NETs形成的因素是極其重要的，對其進行合理的歸類分析，能夠更加清晰地了解各種因素與NETs之間錯綜復(fù)雜的聯(lián)系，亦能為科研人員和臨床工作者提供一些藥物研究和疾病治療的方向，從而有效地幫助各類疾病患者擺脫疾病困擾.

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Analysis on factors affecting the role of neutrophil extracellular traps（NETs）

LIANG Qiao-Mei1，MA Ren-Shu1，LI Chun-Mei1，SHEN Jia-Cheng1，LIANG Yan-Wen1，LIU Wei21Basic Medical College，Hebei Medical University，2Department of Immunology，Basic Medical College of Hebei Medical Universi?ty，Key Laboratory of Immune Mechanism and Intervention on Se?rious Disease，Shijiazhuang 050017，China

Neutrophil extracellular trapps（NETs）is a new type of immune defense mechanism，this paper intends to investigate the role of its influencing factors.Through Pubmed，Embase and other databases，we retrieved the latest literature，read the screenings，collected a variety of factors affecting the role of NETs，and summarized the factors affecting NETs.As a result，the factors affecting the role of NETs mainly include promotion，induction and suppression three aspects.In summary，many stud?ies have shown that the factors influencing the role of NETs are associated with the disease，and further studies can provide clini?cians with a treatment of the relevant diseases of NETs and a diag?nostic tool for assessing the prognosis of the disease.

neutrophil extracellular traps（NETs）；non?specific immunity；influencing factors

R392.1

A

2017－09－09；接受日期：2017－09－25

河北省科技計劃項目（152777201）；河北省博士后科研項目擇優(yōu)資助項目（B2015003029）；河北省高等教育學(xué)會項目（GJXH2013－135）

梁俏美.本科.研究方向：腫瘤免疫.E?mail：597367486＠qq.com

劉 偉.博士.研究方向：腫瘤免疫.E?mail：liuweihebmu＠hebmu.edu.cn

2095?6894（2017）10?77?04