杜海燕，戴 路，謝海琴，林 陽

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部/藥物臨床試驗機構(gòu)，北京100029； 2.首都醫(yī)科大學(xué)2011級臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)本科生，北京 100069)

·本期特稿·

藥物腎毒性生物標(biāo)志物研究進展Δ

杜海燕1*，戴 路2，謝海琴2，林 陽1#

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部/藥物臨床試驗機構(gòu)，北京100029； 2.首都醫(yī)科大學(xué)2011級臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)本科生，北京 100069)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.06.001

腎臟是藥物毒性作用的重要靶器官，約20%的腎毒性由藥物引起。臨床上，早期腎損傷難于發(fā)現(xiàn)，采用傳統(tǒng)腎功能檢測方法發(fā)現(xiàn)血肌酐、尿素氮水平升高時，細(xì)胞損傷已超過70%～80%[1]，腎臟往往已發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害，甚至功能衰竭。近年來，屢有上市新藥因毒性問題被撤市或限制使用。因此，盡可能早地發(fā)現(xiàn)藥物的腎毒性，不僅能為臨床用藥安全提供保障，還能大大降低藥物開發(fā)風(fēng)險。但是，目前對藥物腎毒性尤其是慢性毒性的預(yù)測嚴(yán)重不足，藥物腎毒性經(jīng)常被漏估或低估，其主要原因之一是缺乏靈敏、可靠、專屬性強的評價指標(biāo)。近年來，在探索腎毒性生物學(xué)標(biāo)志物方面有了一些研究進展，部分項目已用于臨床早期發(fā)現(xiàn)和診斷腎損傷，受到了廣泛關(guān)注和重視?，F(xiàn)對近年來新發(fā)現(xiàn)的腎毒性早期診斷及預(yù)后評估的標(biāo)志物進行綜述，為新藥研發(fā)及指導(dǎo)臨床安全用藥提供依據(jù)。

1 蛋白多肽類標(biāo)志物

2008和2010年，美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥物管理局分別接受藥物安全性預(yù)測聯(lián)盟(predictive safety testing consortium，PSTC)和國際生命科學(xué)學(xué)會健康和環(huán)境科學(xué)研究所的申請，認(rèn)可了8種腎毒性生物標(biāo)志物用于藥物臨床前安全性評價[2]，同時也為現(xiàn)有的檢測指標(biāo)提供了補充信息[3]。其中，叢生蛋白、腎損傷分子-1(Kim-1)、三葉因子-3、白蛋白和腎乳頭抗原-1作為藥物腎小管損傷生物標(biāo)志物，而尿總蛋白(uTP)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(CysC)作為藥物腎小球損傷(或腎小管重吸收障礙)生物標(biāo)志物。PSTC指出，在藥物臨床前試驗出現(xiàn)腎毒性時，可以考慮運用尿液Kim-1、白蛋白、uTP、CysC和β2-MG監(jiān)測早期臨床試驗的腎臟毒性[2]。但迄今為止，以上8個腎損傷生物標(biāo)志物依然沒有取代血清尿素氮和血清肌酐，而是作為傳統(tǒng)指標(biāo)與腎臟病理的補充。

另外，一些尿酶能夠聯(lián)合運用有效預(yù)測早期腎毒性[4]。尿酶的檢測可以在全自動生化分析儀上完成，簡單快速，如來自溶酶體的N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶、β-D-半乳糖苷酶是特異、靈敏的腎小管損傷標(biāo)志物，且較穩(wěn)定；來自腎小管上皮細(xì)胞的α-谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基肽酶(AAP)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GGT)、乳酸脫氫酶等尿酶可預(yù)測腎小管損傷，但是部分尿酶如γ-GGT、AAP、ALP等在尿液中不穩(wěn)定且個體差異大，從而限制了其廣泛應(yīng)用。此外，也有新的腎毒性生物標(biāo)志物如血管非炎性蛋白、細(xì)胞色素C等被發(fā)現(xiàn)具有預(yù)測早期腎損傷的潛力。為了加快這些生物標(biāo)志物的驗證和應(yīng)用，需要更深入了解生物標(biāo)志物在藥物造成腎毒性過程中的產(chǎn)生機制和動態(tài)變化[5]。

2 核酸類標(biāo)志物

利用毒理基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)腎毒性相關(guān)的核酸類生物標(biāo)志物，是近年來研究的熱點之一。該技術(shù)通過對藥物作用后基因表達的改變與藥物毒性之間的關(guān)系進行分析，比較大量同類藥物作用下的基因表達模式，確立特定毒性的基因表達譜，從而確定反應(yīng)該類藥物毒性的核酸類生物標(biāo)志物，具有高通量、微型化和標(biāo)準(zhǔn)化的特點。Thukral等[6]選擇氯化汞、2-溴乙胺氫溴酸鹽、六氯丁二烯、絲裂霉素、兩性霉素及嘌呤霉素研究了腎小管毒性作用基因表達的時效和量效關(guān)系，并根據(jù)差異表達的基因來預(yù)測其病理類型，結(jié)果顯示，這種方法預(yù)測病理類型有100%的選擇性和82%的靈敏度。Amin等[7]研究了順鉑、慶大霉素和嘌呤霉素等3種腎臟毒物對大鼠的腎毒性效應(yīng)與基因表達譜的關(guān)系。以往認(rèn)為嘌呤霉素特異性地?fù)p傷腎小球的足細(xì)胞，但該研究發(fā)現(xiàn)，嘌呤霉素卻表現(xiàn)出與順鉑和慶大霉素誘導(dǎo)的腎小管毒性相似的基因表達模式，并得到了病理學(xué)方面的確認(rèn)。因此，毒理基因組學(xué)技術(shù)有可能發(fā)現(xiàn)腎臟早期(給藥后數(shù)小時)損傷的mRNA標(biāo)志物，同時，這些來自典型腎毒性藥物的候選生物標(biāo)志物與傳統(tǒng)毒性標(biāo)志物的敏感性相當(dāng)?；虮磉_分析再加上經(jīng)典的終點分析，為揭示藥物潛在的腎臟毒性機制提供了契機。Lǜhe等[8]發(fā)現(xiàn)，百草枯連續(xù)給藥7 d后，大鼠的腎臟皮質(zhì)有157個基因出現(xiàn)差異表達。這些基因的功能主要與氧化應(yīng)激、脂質(zhì)降解等有關(guān)，與已知的百草枯誘導(dǎo)的早期腎毒性反應(yīng)是一致的[9]。并進一步表明毒理基因組學(xué)研究對中毒早期，甚至還沒有出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變時毒性反應(yīng)的預(yù)測能力。檢測標(biāo)志基因的表達情況以及突變亦可用于反映個體患腎臟疾病和腫瘤的易感性。Guay-Woodford[10]總結(jié)了已知的或可能有遺傳因素的腎臟疾病以及20多種單基因腎臟疾病的易感基因。對易感基因的單核苷酸多態(tài)性分析有助于對有遺傳因素的腎臟疾病作出更可靠的危險度評價，對鑒別那些接受特定化合物后可能發(fā)生腎毒性癥狀的高風(fēng)險個體有重要意義。因此，毒理基因組學(xué)可從基因表達譜角度測定機體與藥物相互作用后的整體變化，發(fā)現(xiàn)毒性生物標(biāo)志物、進而開展毒性機制或毒性預(yù)測等研究，已在藥物篩選、新藥研發(fā)和臨床合理用藥等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。

另外，微小RNA(miRNA)是一類進化上保守、長度為21～23 nt的內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA，主要通過與其靶基因mRNA的3’非編碼區(qū)結(jié)合來調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性或抑制其翻譯，從而實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。miRNA參與幾乎所有類型的生物學(xué)途徑，涉及多種疾病的發(fā)病機制，包括惡性腫瘤、心血管疾病、糖尿?。煌瑫r，也參與機體對藥物的反應(yīng)，包括藥物治療效果、藥物毒性及預(yù)后診斷[11]。由于調(diào)控基因表達的miRNA在種屬間高度保守，且在組織和體液中長時間貯存和反復(fù)凍融后不容易降解，穩(wěn)定性較好，因此成為了核酸類腎毒性標(biāo)志物研究的熱點[12]。最早，Bhatt等[13]發(fā)現(xiàn)由p53誘導(dǎo)的miR-34a參與了順鉑引起的大鼠腎損傷。Szeto等[14]在慢性腎病患者尿液中發(fā)現(xiàn)miR-21和miR-216a的表達量與腎功能減退及腎衰竭病程發(fā)展有相關(guān)性，并認(rèn)為尿液miRNA圖譜具有成為生物標(biāo)志物預(yù)測慢性腎病的潛力。Kanki等[15]發(fā)現(xiàn)，4個大鼠尿miRNA(let-7g-5p、miR-93-5P、miR-191a-5p和miR-192-5P)似乎與血清尿素氮和肌酐具有相似的敏感性，可能作為對順鉑引起的腎毒性檢測的非侵入性生物標(biāo)志物。Nassirpour等[16]利用二代測序miRNA表達譜平臺檢測尿液標(biāo)本，確定miRNA let-7d、miR-203和miR-320可能作為藥物誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞損傷的新型尿液標(biāo)志物。Saikumar等[17]研究探討了miR-21、miR-155和miR-18a與心肌缺血/再灌注和慶大霉素治療腎損傷的相關(guān)性，結(jié)果顯示，上述3個miRNA在腎臟的表達上調(diào)，同時，miR-21和miR-155在血液和尿液樣本的表達下調(diào)。miR-21和miR-155的增加與組織學(xué)損傷程度相對應(yīng)，提示miR-21和miR-155可能在腎損傷的發(fā)生機制中起著重要作用，可作為腎毒性的潛在生物標(biāo)志物。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，miR-155缺失小鼠比野生型小鼠更容易產(chǎn)生順鉑導(dǎo)致的腎損傷[18]。Ramachandran等[19]檢測了急性腎損傷患者尿液中整個miRNA組，以非急性腎損傷者為對照，確定4個miRNA，即miR-21(P=0.000 5)、miR-200c(P<0.000 1)、miR-423(P=0.001)、miR-4640(P=0.035 5)可能作為腎毒性的生物標(biāo)志物。

3 代謝物類標(biāo)志物

近年來，代謝組學(xué)作為一種新的系統(tǒng)生物學(xué)研究方法得到了飛速發(fā)展。其定義為對體液、組織、細(xì)胞等生物樣本中相對分子量為1 000以下的所有小分子代謝物進行定性和定量分析，從而得到生物體受外界刺激后代謝水平的整體變化的結(jié)果。代謝組學(xué)揭示了在基因與環(huán)境共同作用下，個體生物體系功能狀態(tài)的整體特征，關(guān)注各種代謝路徑底物和產(chǎn)物的小分子代謝物，包括糖、脂質(zhì)、氨基酸、維生素等，且信息量大，樣本易得。代謝組學(xué)研究了多采用核磁共振、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(gas chromatograph/mass spectrometer，GC/MS)和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(liquid chromatography/mass spectrometry，LC/MS)等三種數(shù)據(jù)采集技術(shù)，結(jié)果顯示，各有優(yōu)缺點，可互為補充。代謝組學(xué)的發(fā)展和進步為食品、藥品的安全性評價提供了新途徑，為毒性標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)提供了新的技術(shù)平臺。

Hanna等[20]利用LC-MS分別測定注射0.9%氯化鈉溶液、慶大霉素10 mg/kg、慶大霉素20 mg/kg后大鼠尿液，結(jié)合偏最小二乘法-判別分析(partial least squares-discrimination analysis，PLS-DA)發(fā)現(xiàn)，慶大霉素使大鼠尿液中色氨酸含量顯著增加。Zhao等[21]通過超高效液相色譜-飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用和PLS-DA分析發(fā)現(xiàn)，馬尿酸、硫酸吲哚酚、吡哆酸、山梨醇和N-乙酰葡萄糖是腎毒性的生物標(biāo)示物。Li等[22]通過快速液相色譜-飛行時間質(zhì)譜技術(shù)以及PLS-DA法，利用大鼠腹膜內(nèi)或靜脈注射順鉑誘導(dǎo)的腎損傷模型，發(fā)現(xiàn)影響腎毒性的生物標(biāo)示物，溶血磷脂酰膽堿LPC(20 ∶3)、LPC(14 ∶0)、LPC(18 ∶3)、LPC(22 ∶5)、肌酸酐、花生四烯酸、脯氨酸和色氨酸可以作為其生物標(biāo)示物。該小組還運用代謝組學(xué)評價了阿霉素的腎毒性，發(fā)現(xiàn)阿霉素可導(dǎo)致花生四烯酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、鞘脂類、甘油磷脂和膽汁酸的合成或代謝異常[23]。

Boudonck等[24]建立了慶大霉素、順鉑、妥布霉素誘導(dǎo)的大鼠腎損傷模型，以0.9%氯化鈉注射液組為對照，針對給藥1、5、28 d后的尿液標(biāo)本和腎臟組織，利用LC-MS和GC/MS進行代謝組學(xué)分析，尿中的38種代謝產(chǎn)物和腎臟組織中的37種代謝產(chǎn)物被認(rèn)為是早期腎損傷的候選標(biāo)志代謝產(chǎn)物。尿中最早期標(biāo)志物包括多胺、多種氨基酸、甘氨酰脯氨酸、葡萄糖胺、1,5-脫水葡萄糖醇、乙醇胺、和磷酸鹽。腎臟組織中最早期標(biāo)志物包括山梨醇、葡萄糖和5-甲基四氫葉酸鹽。大部分標(biāo)志代謝產(chǎn)物的變化趨勢與損傷進程呈正相關(guān)，此種進展性標(biāo)志代謝產(chǎn)物包括腎臟組織中的核苷，如2’-脫氧次黃嘌呤核苷、鳥嘌呤核苷、胞嘧啶核苷、尿嘧啶核苷，大部分氨基酸和二肽，以及尿液中的3’-羥基乙酸苯酯、N-乙酰神經(jīng)氨酸鹽、甘露糖、葡萄糖、肌醇、3-羥基丁酸、3-羥基-3-甲基戊二酸鹽和馬尿酸鹽。當(dāng)出現(xiàn)腎損傷時，大部分腎損傷的標(biāo)志代謝產(chǎn)物均表現(xiàn)出含量升高，3-羥基苯乙酸和馬尿酸表現(xiàn)出含量顯著下降，另一個馬尿酸相關(guān)代謝產(chǎn)物2-羥基馬尿酸鹽含量也表現(xiàn)出明顯降低。

近年來，國內(nèi)代謝組學(xué)技術(shù)在中藥腎毒性作用機制及毒性標(biāo)志物研究方面取得了較好的進展。Ma等[25]利用超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用及主成分分析(principal component analysis，PCA)模型評價了牽牛子的乙醇提取物對大鼠的腎毒性，結(jié)果表明，血清中溶血磷脂酰膽堿的形成和神經(jīng)鞘脂6的循環(huán)在一定程度上升高，但是苯丙氨酸的生物合成降低；尿液的分析結(jié)果顯示，牽牛子乙醇提取物改變了氨基酸、檸檬酸、肌酐、膽酸、5-甲基四氫葉酸在尿液中的濃度[26]。Gu等[27]利用LC-MS代謝組學(xué)研究大鼠血清和尿液，發(fā)現(xiàn)馬錢子使大鼠血清肌酐、尿酸水平明顯升高，同時，尿中胍基丁二酸、胍乙酸、3-羥基吲哚硫酸鹽和吲哚乙酸的水平也明顯升高，表明氨基酸的代謝異常。Tan等[28]運用LC-MS技術(shù)分析附子的腎毒性，發(fā)現(xiàn)甜菜堿和磷脂酰膽堿可以作為其腎損傷的生物標(biāo)示物。Lin等[29]通過超高效液相色譜-飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用和PCA分析馬兜鈴酸的腎毒性，發(fā)現(xiàn)血漿中卵磷脂、脂肪酸、膽汁酸是馬兜鈴酸導(dǎo)致腎毒性的生物標(biāo)示物。Chen等[30]在對馬兜鈴酸腎毒性進行的研究中，采用LC/MS技術(shù)及多變量統(tǒng)計分析(PCA和線性判別分析)，發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸導(dǎo)致大鼠在出現(xiàn)進行性腎損傷的同時，尿液代謝組也發(fā)生了顯著的變化，內(nèi)源性代謝物如亮氨酸、肌酸、肌酐、D-絲氨酸、同型半胱氨酸、5-CH3-四氫葉酸等的含量升高，而戊酸、辛酸、花生四烯酸、甲硫氨酸和氨甲酰磷酸等的含量則顯著降低，提示同型半胱氨酸形成和葉酸循環(huán)加速，而同型半胱氨酸的再甲基化和花生四烯酸的生物合成減少。

以上研究結(jié)果顯示，代謝組學(xué)分析涉及到的腎毒性生物標(biāo)示物，包括三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物、脂肪酸代謝產(chǎn)物以及氨基酸代謝產(chǎn)物，可更全面地評價藥物的毒副作用，從而實現(xiàn)對藥物腎毒性的早期預(yù)測。但是，大部分研究集中于動物模型基礎(chǔ)上的腎毒性生物標(biāo)示物及相關(guān)藥物腎毒性評價，而關(guān)于腎毒性標(biāo)志物的臨床應(yīng)用以及毒性機制方面的報道較少，尚需對這些候選標(biāo)志物進行臨床驗證，探討藥物毒性相關(guān)的代謝通路及與蛋白多肽類、核酸類標(biāo)志物之間的相關(guān)性。

4 外泌體標(biāo)志物

外泌體是由細(xì)胞內(nèi)涵體分泌的小囊泡，廣泛存在于任何體液中(包括唾液、血液、尿液、腦脊液等)，在細(xì)胞間信息傳遞中扮演著重要角色。外泌體主要由蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸(mRNA和miRNA)等組成，外泌體的組成與其細(xì)胞來源有關(guān)，并且與其來源細(xì)胞的生理功能或病理改變密切相關(guān)[31]。

Dear等[32]發(fā)現(xiàn)尿液中存在一種外泌體，其在腎臟上皮細(xì)胞內(nèi)形成，最終釋放到尿液中。尿液外泌體從腎單元各個部分分泌進入尿液，因此攜帶了預(yù)測腎臟結(jié)構(gòu)和功能損傷的蛋白質(zhì)和核酸類生物標(biāo)志物，比如適合腎小球和腎小管損害的外泌體生物標(biāo)志物，包括胎球蛋白A、Wilms瘤基因(WT1)、ATF3和NGAL蛋白等[33-34]。Lv等[35]研究結(jié)果表明，miR-29c、miR-200b和miR-200c的水平隨慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)/腎纖維化程度加重而下調(diào)，是中、重度CKD/腎纖維化的候選標(biāo)志物，其中miR-29c最佳。Lv等[36]的另一項研究結(jié)果表明，在CKD患者中，CD2相關(guān)蛋白的胞外體(CD2AP)mRNA水平下調(diào)，下調(diào)程度與疾病進展呈正相關(guān)。這些報道表明，尿外泌體miRNA/mRNA水平不僅可作為確定腎損傷的標(biāo)志物，也可為CKD的進展提供標(biāo)志。尿液外泌體分泌的miRNA因結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、不易受尿液因素影響、變化出現(xiàn)早、可無創(chuàng)性獲得等優(yōu)點，可作為腎損傷的特異性生物標(biāo)志物。隨著分離外泌體方法的逐漸優(yōu)化和蛋白質(zhì)組學(xué)及毒理基因組學(xué)的發(fā)展，外泌體中更多的蛋白質(zhì)和核酸將被發(fā)現(xiàn)和研究用于預(yù)測腎毒性。同時，由于外泌體膜與來源細(xì)胞的細(xì)胞膜具有同源性，故利用細(xì)胞膜上大量富集的蛋白進行免疫分選能提高診斷率。

盡管利用外泌體作為生物標(biāo)志物具有諸多優(yōu)勢，但仍需要注意：(1)由于外泌體內(nèi)容物含量較少，因此，有效內(nèi)容物的富集度決定了外泌體作為生物標(biāo)志物的可行性；(2)由于體液樣本自身存在蛋白和RNA，因此，外泌體的分離和純化尤為重要；(3)體液中各種類型細(xì)胞來源外泌體也會成為混雜因素，如正常體內(nèi)提取的血漿外泌體可能來源于紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或血小板，而與血液循環(huán)直接或間接接觸的組織細(xì)胞包括血管內(nèi)皮細(xì)胞或有窗孔的組織包括胎盤、肝也可能將外泌體釋放進入血液，因此，對外泌體來源細(xì)胞的篩選也非常關(guān)鍵[37]。

5 總結(jié)與展望

總之，隨著高通量組學(xué)技術(shù)的不斷成熟，反應(yīng)基因組、蛋白組、脂質(zhì)組和代謝組等不同層次的腎毒性生物標(biāo)志物群涌現(xiàn)。同時，隨著相應(yīng)分析軟件及系統(tǒng)生物信息學(xué)分析方法的不斷成熟，網(wǎng)絡(luò)信息資源的日益豐富和共享，早期腎毒性標(biāo)志物及毒性機制將逐漸被揭示。

目前，腎毒性生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用尚存在局限性：(1)不同藥物的腎毒性針對不同的靶細(xì)胞(如腎小管上皮細(xì)胞、足細(xì)胞等)，并且均有輕-中-重度不斷進展的過程。因此，腎毒性的分類、分級標(biāo)準(zhǔn)化需先期完成，在此基礎(chǔ)上新的腎毒性生物標(biāo)志物才能得到精準(zhǔn)的確認(rèn)和驗證。(2)同類組學(xué)研究采用的技術(shù)手段及檢測對象也亟需標(biāo)準(zhǔn)化，否則，所得數(shù)據(jù)存在的不一致性會給后期數(shù)據(jù)的整合分析帶來一定困難。(3)絕大多數(shù)腎毒性標(biāo)志物來源于動物模型和細(xì)胞水平的研究，動物模型的種屬差異備受質(zhì)疑，人原代細(xì)胞在體外不宜長期培養(yǎng)、來源不統(tǒng)一、個體差異大、不易實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，因此，這些非臨床研究來源的標(biāo)志物是否能真實反映藥物在人體內(nèi)的腎臟毒性，尚需要大量的臨床研究進行驗證。

日本毒理基因組學(xué)項目致力于建立一個開放毒理基因組學(xué)項目基因組輔助毒性評價系統(tǒng)，免費提供170種化合物對應(yīng)的基因表達數(shù)據(jù)和腎臟病理學(xué)數(shù)據(jù)，并提供相應(yīng)的實驗條件和操作程序(http：//toxico.nibio.go.jp/english/index.html)[38]。隨著現(xiàn)代分子細(xì)胞生物學(xué)及形態(tài)學(xué)的發(fā)展，各類電鏡、共聚焦技術(shù)突飛猛進，人們對細(xì)胞毒性機制的認(rèn)識更加準(zhǔn)確、全面，人源腎臟多細(xì)胞系體外共培養(yǎng)體系作為腎毒性標(biāo)志物篩選的模型將跨越種屬間差異障礙，生理藥動學(xué)/藥效學(xué)等新型預(yù)測模擬工具的應(yīng)用將有效縮短臨床驗證的周期，并大大降低工作量，提高驗證準(zhǔn)確性。本課題組正致力于建立藥物腎毒性早期預(yù)測的細(xì)胞模型及方法，通過生理藥動學(xué)/藥效學(xué)預(yù)測模型軟件預(yù)測藥物靶器官濃度，通過檢測靶器官濃度下藥物處理細(xì)胞后所致的細(xì)胞毒性、生物標(biāo)志物水平的變化，從而預(yù)測藥物的腎毒性，并驗證毒性標(biāo)志物早期預(yù)測藥物腎毒性的可行性及特異性，為藥物臨床安全性評價提供實驗依據(jù)。

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國家科技重大專項資助(No.2012ZX09303016、No.2017ZX09304017)；北京市科技成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化項目統(tǒng)籌資金資助(No.Z121100006112062)；首都醫(yī)科大學(xué)本科生科研創(chuàng)新項目“藥物腎細(xì)胞毒性高內(nèi)涵分析方法的建立”(No.xsky2014107)；首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)-臨床科研合作基金(No.15JL57)

R99

A

1672-2124(2017)06-0721-04

2017-03-07)

*副主任藥師，醫(yī)學(xué)博士。研究方向：臨床藥理學(xué)、臨床毒理學(xué)。E-mail：haiyandu_az@126.com

#通信作者：主任藥師，教授，醫(yī)學(xué)博士。研究方向：臨床藥理學(xué)及心血管疾病等新藥評價相關(guān)標(biāo)志物驗證。E-mail：linyang3623@163.com