沈潔 史向輝 葉俏 嚴(yán)婷婷 王宙政

白塞病合并惡性血液病5例報告并文獻復(fù)習(xí)

沈潔 史向輝 葉俏 嚴(yán)婷婷 王宙政

目的 總結(jié)白塞病合并惡性血液病的臨床特點及兩者相關(guān)性，提高對該類疾病的認(rèn)識。方法 分析5例白塞病合并惡性血液病患者的臨床資料，并以“白塞病、惡性血液病”等為檢索詞，分別在中國醫(yī)院數(shù)字圖書館（CHKD）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed進行文獻檢索，總結(jié)白塞病合并惡性血液病的臨床特點及兩者相關(guān)性。 結(jié)果 5例患者中3例以“反復(fù)口腔潰瘍”、2例以“腸潰瘍”起病，治療過程均使用激素、免疫抑制劑，間隔2～9年并發(fā)惡性血液?。?例為急性髓細胞白血病M5、4例為骨髓增生異常綜合征），目前2例已死亡，3例治療效果尚可。結(jié)論 白塞病合并惡性血液病常見類型為骨髓增生異常綜合征、白血病，其相關(guān)性及發(fā)病機制尚無明確定論，仍需進一步研究。對于出現(xiàn)血液系統(tǒng)受累的白塞病患者，應(yīng)及早行骨髓穿刺檢查，慎用對骨髓抑制作用較強的藥物。

白塞病 骨髓增生異常綜合征 白血病

白塞病（Behcet’s disease,BD）是一種慢性、全身性、血管炎癥性疾病，可累及全身各種口徑的血管，主要臨床特征為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害，也可累及神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、肺、腎以及附睪等器官，病情呈反復(fù)發(fā)作和緩解的交替過程[1]。臨床上，BD表現(xiàn)復(fù)雜多樣，亦可合并其他多種結(jié)締組織疾病或腫瘤，現(xiàn)報道本院2002至2017年6月收治的1例BD合并急性髓細胞白血病M5及4例BD合并骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS），并以“白塞病、惡性血液病”等為檢索詞，分別在中國醫(yī)院數(shù)字圖書館（CHKD）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed進行文獻復(fù)習(xí)，總結(jié)BD合并惡性血液病的病例特點及兩者相關(guān)性，探討其機制，以更好地指導(dǎo)臨床工作。

1 臨床資料

患者1 女，49歲。2002年因“反復(fù)口腔、外陰潰瘍1年”就診于本院，確診為“BD”，給予潑尼松、沙利度胺治療，潰瘍愈合。之后病情反復(fù)發(fā)作，間斷口服上述藥物治療后可緩解。2011年始無誘因出現(xiàn)皮膚瘀斑，查體可見全身皮膚散在出血點，血常規(guī)示PLT 10×109/L，就診于上海瑞金醫(yī)院，行骨髓檢查診斷“急性髓細胞白血病M5”，接受“高三尖杉酯堿+阿糖胞苷（HA方案）”化療2次、“米托蒽醌+阿糖胞苷（MA方案）”化療3次，病情相對穩(wěn)定。之后患者拒絕化療改中藥治療，效果不佳，病情惡化，于2014年2月出現(xiàn)多器官功能衰竭死亡。

患者2 男，39歲。2012年8月因“乏力消瘦1個月，腹痛腹瀉1d”就診于本院，查體可見體型消瘦，精神軟，右下腹壓痛、輕度反跳痛，化驗血常規(guī)示W(wǎng)BC 2.07×109/L；骨髓細胞學(xué)檢查示骨髓增生減低，粒系增生尚活躍，紅系增生活躍，淋巴系統(tǒng)比例增高，單核系統(tǒng)比例增高，巨核系統(tǒng)增生活躍，診斷“白細胞減少癥，闌尾炎？”給予對癥治療后好轉(zhuǎn)。后因癥狀反復(fù)發(fā)作多次就診于上海瑞金醫(yī)院，行腸鏡檢查+活檢、骨髓穿刺+活檢后診斷“腸潰瘍（BD），白細胞減少癥，MDS待排”，給予潑尼松、沙利度胺及升白細胞治療，病情穩(wěn)定。2014年1月18日出現(xiàn)發(fā)熱，查血常規(guī)示 WBC 1.95×109/L，PLT 21×109/L；骨髓涂片組化示骨髓增生活躍，粒紅比例倒置，粒系增生低下，紅巨兩系增生活躍，巨核系伴成熟障礙，粒紅巨三系均可見發(fā)育異常；骨髓活檢病理報告示粒、紅二系造血細胞增生低下伴粒系輕度成熟障礙，網(wǎng)狀染色-，Masson染色未見膠原纖維增生，CD3個別細胞陽性，CD20-，CD117-，髓過氧化物酶（MPO）粒細胞+，CD61巨核細胞+；骨髓染色體檢查報告示“47，XY，+8”，故診斷MDS-RCMD，給予潑尼松、十一酸睪酮、環(huán)孢素、沙利度胺控制原發(fā)病，同時給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-11、促紅細胞生成素（EPO）等對癥治療，病情無明顯好轉(zhuǎn)。多次因發(fā)熱、腹痛于本院治療，末次入院2015年4月3日，因感染性休克、呼吸衰竭死亡。

患者3 男，62歲。2006年因“反復(fù)口腔潰瘍、關(guān)節(jié)疼痛、咽喉部進食疼痛、肛周潰瘍”就診于本院，確診BD，給予甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺治療后好轉(zhuǎn)，之后規(guī)律口服甲潑尼龍、羥氯喹、沙利度胺治療，病情穩(wěn)定。2015年6月17日因“胸悶2d”就診于本院，查體無明顯陽性體征，化驗血常規(guī)示 RBC 3.88×1012/L，PLT 59×109/L；骨髓涂片組化示骨髓增生活躍，粒紅比例倒置，粒系增生低下，胞質(zhì)顆粒增多增粗，紅巨二系增生活躍，紅系伴輕度發(fā)育異常，巨系伴成熟障礙，血小板散在少見；骨髓活檢示骨小梁間造血細胞分布不均，多數(shù)區(qū)域增生低下++，小灶造血細胞增生活躍++，網(wǎng)狀纖維可疑1+/4，診斷MDSRCMD，在激素、免疫抑制劑控制原發(fā)病基礎(chǔ)上，2015年10月12日開始接受地西他濱針10mg，第1天和第2天抗甲基化規(guī)律治療，目前癥狀穩(wěn)定，門診隨訪。

患者4 男，34歲。2013年因“反復(fù)腹痛、腹瀉半年”就診于本院，確診為腸BD，給予甲潑尼龍、環(huán)孢素治療，療效不佳。后改為甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯治療，病情控制尚可。2016年10月開始出現(xiàn)WBC＜2×109/L；2016年11月24日骨髓染色體報告示（上海華東醫(yī)院）“47，XY，+8/46，XY”，診斷 MDS 傾向。繼續(xù)甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯免疫抑制治療，目前病情穩(wěn)定。

患者5 女，29歲。2011年因“反復(fù)口腔及外陰潰瘍1年”就診于本院，行相關(guān)檢查后確診為BD，給予潑尼松、羥氯喹治療，病情反復(fù)發(fā)作。于2014年自行停藥后懷孕，懷孕過程中出現(xiàn)貧血，血常規(guī)示Hb 60g/L，給予加用潑尼松40mg/d后Hb達正常。之后激素逐漸減量，生育后患者再次出現(xiàn)貧血，口腔及外陰潰瘍反復(fù)出現(xiàn)，給予加用沙利度胺，但癥狀未見好轉(zhuǎn)。2016年11月28日查血常規(guī)示 Hb 73g/L；骨髓染色體示“48，XX，+8，+9”，診斷為MDS。治療上改用潑尼松、環(huán)孢素，目前Hb已正常，病情穩(wěn)定。

2 討論

近年來，結(jié)締組織病與惡性疾病的相關(guān)性已日益成為研究熱點，而BD合并惡性血液病的病例亦逐漸引起重視。Ahn等[2]研究報道1 769例BD患者中，1.8%伴發(fā)惡性腫瘤，其中惡性血液病所占比例稍居多，在惡性血液病中以MDS最常見，其次是白血病。但是Kaklamani等[3]研究比較了BD進展為惡性腫瘤的發(fā)生率，認(rèn)為與正常人群相比并無統(tǒng)計學(xué)差異。李國華等[4]報道41例合并惡性腫瘤的BD患者，有29例為惡性血液病，其中近70%為MDS，24%為白血病。本文報道的5例BD患者中4例合并MDS，1例合并白血病，與國內(nèi)外研究相似。由此可見，在BD與惡性疾病的相關(guān)性方面，BD伴發(fā)惡性血液病比例較高，且以MDS及白血病為主，從而可推想BD與MDS及白血病之間可能存在某種緊密關(guān)聯(lián)。

關(guān)于BD伴發(fā)惡性血液病的機制目前尚無定論，綜合國內(nèi)外相關(guān)研究，可大致歸納為3方面主要原因。（1）基因異常：翟衛(wèi)華等[5]曾報道1例BD伴發(fā)MDS的青年女性在接受異基因造血干細胞移植后，BD、MDS癥狀均緩解，從而證明BD伴發(fā)MDS與基因異常存在密切關(guān)系。同時有文獻報道，約6.5%～16.3%原發(fā)性MDS患者存在8號染色體三體異常，這一比例在BD合并MDS患者中可高達73.7%[6]。由此說明它們有可能是同一基因或一組相關(guān)基因異常的不同后果，也可能是免疫異常的不同階段導(dǎo)致的不同癥狀，但BD合并其他惡性血液病的特殊基因位點未見相關(guān)報道。本研究中3例患者出現(xiàn)8號染色體異常，與上述結(jié)論類似，另2例患者未行染色體檢查，無法驗證。由此提示8號染色體異?？勺鳛锽D患者并發(fā)MDS的警示信號。（2）免疫異常：目前研究者普遍已接受自身免疫性疾病和腫瘤/腫瘤前期在發(fā)病機制上有相同之處，只是不同程度和不同階段的免疫異常的說法。就BD伴發(fā)MDS而言：兩者可能起源于同一免疫異常，造成骨髓造血干細胞破壞導(dǎo)致MDS，引起其他組織、器官的自身免疫性疾病；MDS本身存在免疫異常，導(dǎo)致機體發(fā)生BD；BD的免疫異常損害骨髓造血干細胞，導(dǎo)致MDS發(fā)生。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細胞穩(wěn)態(tài)失常參與了BD的發(fā)病[7]。Pineton等[7]認(rèn)為BD合并白血病機制可能是腫瘤相關(guān)的抗原形成免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管損害，白血病細胞直接作用于血管壁或者抗白血病細胞抗體直接引起血管損害，并與血管內(nèi)皮細胞交叉反應(yīng)。本研究僅對相關(guān)病例進行了回顧性分析，無條件行實驗分析，故對于BD合并血液病發(fā)病過程的免疫異常情況尚不明確。（3）藥物因素：BD治療所用到的細胞毒藥物，如秋水仙堿和環(huán)磷酰胺等，可促進MDS的進展[8]，藥物直接作用于DNA復(fù)制引起染色體異常，或間接作用在細胞調(diào)節(jié)機制，誘發(fā)腫瘤發(fā)生[4,9]，本組5例患者均分別使用環(huán)磷酰胺、沙利度胺、羥氯喹、環(huán)孢素等免疫抑制劑。但李國華等[4]研究發(fā)現(xiàn)近10%的BD合并惡性疾病患者在確診腫瘤之前沒有使用任何藥物，所以免疫抑制劑的致癌性可能還伴有其他許多因素，比如骨髓發(fā)育不全、染色體異常致白血病病毒的潛在激活以及免疫抑制狀態(tài)下反復(fù)的抗原刺激等[3]。除上述因素外，目前大多數(shù)研究表明EB病毒等與白血病發(fā)生關(guān)系密切[10]。BD合并MDS患者另一個突出特點是易出現(xiàn)腸道病變，尤其在存在8號染色體三體異常的患者這一比例可高達74.4%[11]。本組報道中3例8號染色體三體異常的患者中有2例出現(xiàn)腸道病變。具體機制仍待進一步研究。

關(guān)于BD與惡性血液病之間原發(fā)、繼發(fā)或同時發(fā)生的關(guān)系目前無統(tǒng)一說法，國外多數(shù)報道認(rèn)為血液病發(fā)病在前，BD屬于繼發(fā)[7-8]，而國內(nèi)文獻報道則多認(rèn)為MDS很可能是繼發(fā)于BD[4，9]。本組5例患者在病史早期即有口腔或腸道潰瘍癥狀，后出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害（患者2診斷BD時已出現(xiàn)血液系統(tǒng)受累，經(jīng)反復(fù)多次骨髓檢查于發(fā)病1年后診斷MDS），故支持惡性血液病繼發(fā)于BD。兩者發(fā)生先后的問題與發(fā)病機制密切相關(guān)。另有研究提出82.8%該類患者的惡性血液病進展時，其BD也多有活動跡象，而在實體瘤活動時，BD活動明顯少，提示惡性血液病與BD關(guān)系更為密切[4]，本組報道中患者2 MDS病情進展時，BD癥狀相應(yīng)加重。

綜上所述，BD伴發(fā)惡性血液病有一定的風(fēng)險和特點，兩者的相關(guān)性及發(fā)病機制尚不清楚，需要在臨床工作中進一步總結(jié)。自身免疫性疾病常合并慢性貧血，同時免疫抑制劑的應(yīng)用可引起WBC下降，故病程早期出現(xiàn)的血液系統(tǒng)表現(xiàn)，可能不易引起臨床醫(yī)師的重視，臨床對于BD患者持續(xù)性WBC或Hb減低，應(yīng)警惕伴發(fā)惡性血液病的可能，必要時及早作骨髓穿刺助診，同時，對這種患者的治療應(yīng)慎用骨髓抑制作用較強的藥物。此外，該類患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測原發(fā)病的動態(tài)，及時控制BD進展可能有助于改善疾病過程。

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（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會推薦）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.21.2017-1601

314000 嘉興市第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

史向輝，E-mail：xianghui1234@126.com

2017-07-07）

陳麗）