陳軍虎，劉遠新，杜 帥，王新亭

葡萄糖腦苷脂酶基因多態(tài)性與帕金森病相關(guān)性的研究進展

陳軍虎1，劉遠新2，杜 帥2，王新亭1

帕金森病(PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病。目前PD病因及發(fā)病機制尚不明確，但證據(jù)表明，遺傳因素是導致PD的重要因素。本文主要結(jié)合近年來諸多研究有關(guān)葡萄糖腦苷脂酶基因(GBA)多態(tài)性與PD相關(guān)性作一綜述。

帕金森?。桓曛x?。黄咸烟悄X苷脂酶基因；病因?qū)W

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病。PD病因及發(fā)病機制尚不明確，有證據(jù)表明，遺傳因素是導致PD的重要因素[1-2]。大量臨床、遺傳和病理研究證實戈謝病(Gaucher disease，GD)致病基因葡萄糖腦苷脂酶基因(glucocerebrosidase gen，GBA)突變是PD的重要危險因素，GD病人和GBA突變攜帶者更易發(fā)展為PD[3]。

PD是一種慢性、進展性的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，由于多巴胺(DA)缺乏導致以自主運動減少、行動遲緩、肌張力增高及靜止性震顫為主的多種臨床癥狀[4]；其神經(jīng)病理學改變主要為中腦黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元的退行性病變及多巴胺能神經(jīng)元胞體內(nèi)出現(xiàn)纖維樣嗜酸性包涵體-Lewy體[5]。隨著人口老齡化加劇，PD發(fā)病率日益升高，嚴重危害人類健康和生活質(zhì)量，目前PD確切病因仍尚不完全清楚，本文主要結(jié)合近年來相關(guān)研究進展，對GBA基因多態(tài)性與PD相關(guān)性作一綜述。

1 GD與GBA基因

戈謝病是一種常染色體隱性遺傳病，又稱葡萄糖神經(jīng)酰胺貯積病，1882年由法國醫(yī)生Gaucher首先報道而得名[6]，GD發(fā)生主要由于編碼葡萄糖腦苷脂酶的結(jié)構(gòu)基因突變[7]，引起該酶的減少或缺乏，導致巨噬細胞內(nèi)葡萄糖腦苷脂酶不能進一步水解而蓄積在溶酶體中，使細胞失去原有功能。這些病理性細胞在人體器官浸潤，造成骨骼、骨髓、脾臟、肝臟和肺部病變。編碼葡萄糖腦苷脂酶的基因GBA位于lq21上。cDNA全長2564個堿基，包含12個外顯子，其中外顯子1為非編碼外顯子，GBA基因下游16 kb處有一個與其高度同源的假基因序列。目前國際上已有超過300多種不同GBA基因突變已被描述，基因突變主要導致葡萄糖腦苷脂酶功能或穩(wěn)定性下降[8]。GD發(fā)病率在不同種族間差異較大，猶太民族GD病人中N370S突變常見[9]；非猶太民族GD病人中常見突變則是L444P(36%)，其次是N370S(29%)[10]。中國GD病人GBA基因突變分析顯示常見的突變依次是：L444P、F213I、R353W[11]。

2 GD與PD

GD病人的帕金森綜合征特點與典型PD不同，主要表現(xiàn)為發(fā)病年齡早，靜止性震顫不明顯，對左旋多巴的反應(yīng)差。Tayebi 等[9]研究中，病人有相對輕的GD表現(xiàn)，平均診斷年齡35歲，而他們的PD癥狀相對早發(fā)，平均診斷年齡48歲。對GD病人PD發(fā)病年齡的認識，Alcalay等[6]通過對雜合的GBA突變的GD病人研究發(fā)現(xiàn)，突變體等位基因的數(shù)目可能在PD發(fā)病年齡特征中起重要作用。有研究認為性別與年齡是GD病人PD表型特征的重要危險因素，但其戈謝病的嚴重程度與發(fā)生PD的風險并不具有相關(guān)性[10]。有研究表明[11-12]，GBA基因突變攜帶者，即使不是GD病人，其發(fā)展為PD的風險相對增加，這些均表明GBA基因突變是導致PD的重要病因[13]。

3 GBA基因多態(tài)性與帕金森病

PD病人中有5%～10%存在GBA基因突變[14]，但不同人群(種族)PD病人GBA基因突變類型和突變頻率有所差異[15-17]。一項由5 691例PD病人和4 898例對照參與的研究得出結(jié)論：在PD病人中，攜帶有GBA基因突變OR值為5.43(95%CI 38.90～7.57)，從而證實GBA突變是PD的一個重要而且常見的危險因素[18]。美國一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)，家族性PD中攜帶GBA基因突變頻率為4.1%，而對照人群為1.1%[19]。無論家族性PD還是特發(fā)性PD病人，其病人攜帶GBA基因突變頻率高于其他人群。目前國內(nèi)關(guān)于中國人群GBA基因多態(tài)性與PD發(fā)病關(guān)系研究較尚處于初步探索階段，且存在缺少典型病例樣本及地域差異的制約。

一項研究[20]在967例PD病人發(fā)現(xiàn)36例病人存在雜合GBA基因突變(27例L444P，7例RecNciI和2例D409H)，其突變率為3.72%；而780名正常對照組突變率僅為0.26%。貴陽醫(yī)學院[21]、山東地區(qū)[22]和中南大學[23]是當前大陸漢族PD人群的主要研究基地，前兩者在貴州、山東地區(qū)各50例、60例PD病人中未發(fā)現(xiàn)N370S、V394L、L444P基因突變，而后者在湖南、江西、湖北等地散發(fā)性402例PD病人發(fā)現(xiàn)11例PD病人存在L444P雜合突變，雖突變率較低，但得出的結(jié)論與國外基本相符，提示漢族人群中GBA基因多態(tài)性與PD發(fā)病具有相關(guān)性，且存在種族地域差異。

3.1 常見的GBA基因突變類型

3.1.1 N370S突變位點 N370S突變位點是常見的GBA突變位點，猶太人較多見。有研究小組對其診所的160例德系猶太籍PD病人和92例樣本的正常組對照發(fā)現(xiàn)N370S基因突變的檢測顯示陽性率10.6%(17例)，對照組是4.3%[24]。既往相關(guān)研究顯示N370S在中國漢族PD病人極為罕見，最近有學者分別對中國貴州人群、山東人群PD病人和正常對照組研究，未發(fā)現(xiàn)GBA基因N370S、V394L和L444P基因突變[21-22]。上述研究不排除與樣本量較小有關(guān)。

3.1.2 L444P突變位點 L444P位點是非猶太人中常見的突變位點，其突變頻率僅次于N370S位點，在亞洲人群中，以L444P突變位點相對較多。孫啟英等[23]通過對中國大陸402例散發(fā)性PD病人研究發(fā)現(xiàn)11例攜帶L444P雜合子突變，而在413名健康對照者中未發(fā)現(xiàn)L444P基因突變。并進一步通過Meta分析顯示，中國人群PD病人及對照組中GBA基因L444P突變頻率具有顯著性差異；而猶太人PD病人及對照組中L444P突變頻率無顯著性差異，進一步證實L444P突變可能是中國人群PD的危險因素。因此，GBA基因L444P突變位點在中國大陸漢族PD病人的疾病進展有重要作用。

3.1.3 R120W、RecNciI突變位點 R120W、RecNciI突變位點較前兩種少見，在所有研究的德系猶太人，未發(fā)現(xiàn)R120W基因突變位點，但在日本的一項研究中發(fā)現(xiàn)R120W位點突變與PD發(fā)病具有較強關(guān)聯(lián)性[25]。一項研究[20]在967例PD病人中發(fā)現(xiàn)7例存在該基因突變。

3.2 GBA基因突變的PD臨床聯(lián)系 GBA基因突變已證實是PD的重要危險因素，然而其與PD間臨床聯(lián)系尚在研究中[26]。通過對148名德系猶太人研究發(fā)現(xiàn)：總的臨床表現(xiàn)與年齡并無明顯差異。最近研究表明：GBA基因突變與PD存在一定的臨床聯(lián)系，多表現(xiàn)在發(fā)病年齡、出現(xiàn)認知障礙、運動或非運動癥狀更重。在我國臺灣[27]和巴西[28]研究中發(fā)現(xiàn)早發(fā)型PD中，GBA基因突變頻率高于相同年齡階段正常人群GBA基因突變頻率，差異有統(tǒng)計學意義。湘雅醫(yī)學院[29]對646例GBA基因突變病人臨床表現(xiàn)分析，通過薈萃分析方法與10 344例來自全球非GBA基因突變PD病人的研究發(fā)現(xiàn)：GBA基因突變的PD病人在發(fā)病年齡、運動遲緩為首發(fā)癥狀、有家族史及認知障礙方面與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義。

4 小 結(jié)

近年來對PD病因?qū)W方面研究已不斷深入，雜合GBA突變已確認是PD的遺傳危險因素，但尚不能完全闡明PD發(fā)病機制，說明PD及其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病復(fù)雜性的研究需要更多的時間、人力及經(jīng)費投入，這有待于進一步研究，將其他危險因素與GBA基因多態(tài)性及其臨床表現(xiàn)結(jié)合起來，進一步認識這些因素的相互作用及其發(fā)病機制，從中找到突破口，一旦明確各種因素間的確切關(guān)系，則有望為帕金森的治療找到一個新靶點，并期望能減輕、延緩或逆轉(zhuǎn)疾病進程。

[1] Lang AE，Melamed E，Poewe W，et al.Trial designs used to study neuroprotective therapy in Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2013，28(1)：86-95.

[2] Wakabayashi K，Tanji K，Mori F，et al.The Lewy body in Parkinson's disease：molecules implicated in the formation and degradation of alpha-synuclein aggregates[J].Neuropathology，2007，27(5)：494-506.

[3] 張永紅，羅學群，邱正慶.戈謝病臨床診斷研究進展[J].中華兒科雜志，2015，53(4)：313-315.

[4] Grabowski GA，Andria G，Baldellou A，et al.Pediatric non-neuronopathic Gaucher disease：presentation， diagnosis and assessment.Consensus statements[J].Neuropathology，2004，163(2)：58-66.

[5] Martins AM，Valadares ER，Porta G，et al.Recommendations on diagnosis，treatment，and monitoring for Gaucher disease[J].J Pediatr，2009，155(4 Suppl)：S10-S18.

[6] Alcalay RN，Dinur T，Quinn T，et al.Comparison of Parkinson risk in Ashkenazi Jewish patients with Gaucher disease and GBA heterozygotes[J].JAMA Neurology，2014，71(6)：752-757.

[7] Ernest B.Gaucher disease：multiple lessons from a single gene disorder[J].Acta Paediatr Suppl，2006，95(451)：103-109.

[8] Choy FM，Zhang WM，Shi HP，et al.Gaucher disease among Chinese patients：review on genotype/phenotype correlation from 29 patients and identification of novel and rare alleles[J].Blood Cells Mol Dis，2007，38(3)：287-293.

[9] Tayebi N，Walker J，Stubblefield B，et al.Gaucher disease with parkinsonian manifestations：does glucocerebrosidase deficiency contribute to a vulnerability to parkinsonism？[J].Mol Genet Metab，2003，79(2)：104-109.

[10] Chetrit EB，Alcalay RN，Steiner-birmanns B，et al.Phenotype in patients with Gaucher disease and Parkinson disease[J].Blood Cells Molecules and Diseases，2013，50(3)：218-221.

[11] Rosenbloom B，Manisha B，Bronstein JM，et al.The incidence of Parkinsonism in patients with type 1 Gaucher disease：Data from the ICGG Gaucher Registry[J].Blood Cells Molecules and Diseases，2011，46(1)：95-102.

[12] Juliane N，Jose B，Emma D，et al.Glucocerebrosidase mutations in clinical and pathologically proven Parkinson’s disease[J].Brain，2010，132(Pt 7)：1783-1794.

[13] Oeda T，Atsushi U，Yuko M，et al.Impact of glucocerebrosidase mutations on motor and nonmotor complications in Parkinson’s disease[J].Neurobiol Aging，2015，36(12)：3306-3313.

[14] Schapira AH.Glucocerebrosidase and Parkinson disease：recent advances[J].Mol Cell Neurosci，2015，66(Pt A)：37-42.

[15] Bembi B，Zambito MS，Sidransky E，et al.Gaucher’s disease with Parkinson’s disease：clinical and pathological aspects[J].Neurology，2003，61(1)：99-101.

[16] Judit V，Rosenbaum H，Baumann N，et al.Gaucher disease associated with parkinsonism：four further case reports[J].Am J Med Genet A，2003，116A(4)：348-351.

[17] Warner TT，Schapira AH.Genetic and environmental factors in the cause of Parkinson’s disease[J].Ann Neurol，2003，53(Suppl 3)：S16-S23.

[18] Sidransky E，Nalls MA，Aasly JO，et al.Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson's disease[J].N Engl J Med，2009，361(17)：1651-1661.

[19] Sidransky E，Samaddar T，Tayebi N.Mutations in GBA are associated with familial Parkinson disease susceptibility and age at onset[J].Neurology，2009，73(17)：1424-1425.

[20] Huang CL，Wu CH，Lai SC，et al.Contribution of glucocerebrosidase mutation in a large cohort of sporadic Parkinson’s disease in Taiwan[J].European Journal of Neurology，2011，18(10)：1227-1232.

[21] 焦玲，司君增，楚蘭.葡萄糖腦苷脂酶基因多態(tài)性與帕金森病的相關(guān)性[J].江蘇醫(yī)藥，2010，36(5)：518-520.

[22] 司君增，魏麗萍，郭秀玲，等.葡萄糖腦苷脂酶基因多態(tài)性與帕金森病的相關(guān)性研究[J].海南醫(yī)學，2014(7)：944-946.

[23] 孫啟英.GBA基因突變與中國人群帕金森病相關(guān)性研究[D].長沙：中南大學，2010.

[24] Clark LN，Nicolai A，Afridi S，et al.Pilot association study of the beta-glucocerebrosidase N370S allele and Parkinson's disease in subjects of Jewish ethnicity[J].Mov Disord，2005，20(1)：100-103.

[25] Jun M，Mizuta I，Atsushi T，et al.Mutations for Gaucher disease confer high susceptibility to Parkinson disease[J].Arch Neurol，2009，66(5)：571-576.

[26] Aharon-peretz J，Samih B，Rosenbaum H，et al.Mutations in the glucocerebrosidase gene and Parkinson disease：phenotype-genotype correlation[J].Neurology，2005，65(9)：1460-1461.

[27] Ziegler SG，Eblan MJ，Usha G，et al.Glucocerebrosidase mutations in Chinese subjects from Taiwan with sporadic Parkinson disease[J].Mol Genet Metab，2007，91(2)：195-200.

[28] Spitz M，Rozenberg R，Pereiralda V，et al.Association between Parkinson’s disease and glucocerebrosidase mutations in Brazil[J].Parkinsonism Relat Disord，2008，14(1)：58-62.

[29] Zhang Y，Sun QY，Zhao YW，et al.Effect of GBA mutations on phenotype of Parkinson's disease：a study on Chinese population and a meta-analysis[J].Parkinsons Dis，2015，2015(4)：1-10.

(本文編輯薛妮)

國家自然科學基金項目(No.81160480)

1.新疆醫(yī)科大學中醫(yī)學院(烏魯木齊 830000)；2.新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院

劉遠新，E-mail：sjnk1234@sina.com

R742.5 R255

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.02.019

1672-1349(2017)02-0187-03

2016-08-11)

引用信息：陳軍虎，劉遠新，杜帥，等.葡萄糖腦苷脂酶基因多態(tài)性與帕金森病相關(guān)性的研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(2)：187-189.