王旭升，吳志松，盛海忠，范文君，董巧稚，王 彤，林 謙

中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥合并應(yīng)激性高血糖的研究進(jìn)展

王旭升，吳志松，盛海忠，范文君，董巧稚，王 彤，林 謙

膿毒癥是臨床常見(jiàn)的危急重癥，可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克、多臟器功能不全等而導(dǎo)致嚴(yán)重后果。由于感染/應(yīng)激等因素存在，膿毒癥病人常伴有血糖升高，應(yīng)激性高血糖是膿毒癥病人預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來(lái)，中醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在其防治方面均取得不錯(cuò)進(jìn)展，采用中醫(yī)辨證結(jié)合西醫(yī)辨病，取得良好療效。本文對(duì)膿毒癥應(yīng)激性高血糖的中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)狀予以綜述。

膿毒癥；應(yīng)激性高血糖；中西醫(yī)結(jié)合

應(yīng)激性高血糖(stress hyperglycemia，SH)是指機(jī)體在無(wú)糖尿病(diabetes mellitus，DM)情況下由于各種應(yīng)激因素所致血糖升高，臨床上高血糖是導(dǎo)致膿毒癥病人病死率增加的重要原因之一[1]。由于絕大多數(shù)膿毒癥病人易于出現(xiàn)高分解代謝、高能量消耗等代謝紊亂，普遍存在SH。因此嚴(yán)格控制血糖有助于降低膿毒癥病人的死亡率[2]。

1 應(yīng)激性高血糖機(jī)制及后果

1.1 應(yīng)激性高血糖的機(jī)制 膿毒癥SH直接原因是分解代謝活躍與胰島素抵抗。炎癥因子的過(guò)度釋放，造成神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，促使腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖素等升高血糖激素的分泌，引起高分解代謝狀態(tài)，造成糖原降解生成葡萄糖進(jìn)入血液增多；炎癥因子還可影響胰島素受體或造成胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路缺陷，造成膿毒癥胰島素抵抗[3]。白細(xì)胞介素-6(IL-6)是早期敏感的炎癥介質(zhì)，是造成危重癥病人胰島素抵抗、SH產(chǎn)生并導(dǎo)致不良預(yù)后的重要多功能細(xì)胞因子[4]。任曉紅等[5]研究顯示，危重癥病人入住ICU第1天血清C反應(yīng)蛋白(CRP)及IL-6表達(dá)即達(dá)峰值，與血糖水平呈正相關(guān)。馬春霞等[6]研究發(fā)現(xiàn)，SH發(fā)生是胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞功能減退聯(lián)合作用的結(jié)果。Hughes等[7]通過(guò)研究得出結(jié)論，炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮(NO)早期可引起胰島β細(xì)胞損傷，抑制胰島β細(xì)胞分泌，后期可引起胰島β細(xì)胞凋亡，從而參與SH發(fā)生。

1.2 應(yīng)激性高血糖的后果 SH可損害中性粒細(xì)胞及吞噬細(xì)胞的細(xì)胞免疫功能，使粒細(xì)胞趨化及單核細(xì)胞吞噬活性降低，同時(shí)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞活化，導(dǎo)致組織缺氧及器官功能受損，而組織器官受損又會(huì)加重SH，形成惡性循環(huán)[8]。SH引起滲透性利尿，引起血容量下降，造成水、電解質(zhì)紊亂；還可引起感染風(fēng)險(xiǎn)及死亡率增加。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，葡萄糖輸注造成的急性高血糖3 h內(nèi)可導(dǎo)致動(dòng)物免疫功能減退，損害單核吞噬系統(tǒng)，提示急性血糖升高可能有直接免疫調(diào)節(jié)作用[9]。江穩(wěn)強(qiáng)等[10]通過(guò)對(duì)膿毒癥病人SH組、糖尿病組及正常血糖組免疫功能比較，得出SH組人類(lèi)白細(xì)胞抗原DR(HLA-DR)活化水平和CD4+/CD8+比值較其余兩組低，提示SH組免疫功能受損比其余兩組嚴(yán)重，因而推測(cè)：SH與膿毒癥病人免疫功能障礙有關(guān)。趙慧穎等[11]研究發(fā)現(xiàn)SH不僅導(dǎo)致機(jī)體分解代謝增加及感染率升高，還可嚴(yán)重影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，使病人病死率顯著增高，是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 中醫(yī)藥對(duì)膿毒癥應(yīng)激性高血糖的病因病機(jī)探討

中醫(yī)并無(wú)膿毒癥的診斷，其最大的臨床特征即為發(fā)熱，因此古代以熱病或傷寒為此類(lèi)疾病的通稱(chēng)。劉清泉[12]將傷寒理論同溫病學(xué)說(shuō)結(jié)合指出膿毒癥的病因病機(jī)，正氣不足，氣血不暢，脈絡(luò)阻滯，五臟六腑失于濡養(yǎng)；加之毒邪內(nèi)侵，包括瘀血、痰濕、熱毒、水飲等。糖尿病在中醫(yī)屬消渴范疇，其病因病機(jī)主要為陰虛燥熱，同時(shí)又夾雜痰濁、瘀血。《血證論·發(fā)渴》篇對(duì)消渴發(fā)病論述：“瘀血發(fā)渴者，以津液之生，其根出于腎水……有瘀血，由氣為血阻，不得上升，水津因不能隨氣上布?！庇纱丝梢?jiàn)，膿毒癥與消渴有相同的致病因素，病變互為一體。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)痰濁、瘀血、痰瘀毒交結(jié)是胰島素抵抗與炎癥細(xì)胞表達(dá)的基本因素[13]。高志凌等[14]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥SH以氣陰兩虛為病機(jī)基礎(chǔ)，血脈瘀阻貫穿于整個(gè)發(fā)病過(guò)程。這與嚴(yán)重膿毒癥臟器灌注不良導(dǎo)致細(xì)胞和組織缺氧，以致器官功能受損的病理生理基礎(chǔ)相符。

3 應(yīng)激性高血糖的治療

3.1 西醫(yī)治療 由于SH對(duì)膿毒癥預(yù)后有不利影響，因此臨床對(duì)SH的干預(yù)尤為重要。1993年公布的北美“糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)”報(bào)告中第一次提出強(qiáng)化胰島素治療是臨床治療唯一可靠且能有效控制血糖水平的方法。2001年研究，進(jìn)一步得出危重病人強(qiáng)化胰島素治療方案的積極作用，強(qiáng)化胰島素方案不僅明顯減少危重病人的機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間，還明顯降低病死率及住院病死率，同時(shí)減少危重病人相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[15]。Ven den Berghe等[16]研究顯示ICU進(jìn)行強(qiáng)化胰島素治療可顯著減少病人ICU入住時(shí)間，并節(jié)約大量醫(yī)療費(fèi)用。

隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平不斷進(jìn)步，大量循證證據(jù)提出，不斷完善SH治療策略。2008年VISEP研究由于強(qiáng)化胰島素治療組較對(duì)照組低血糖發(fā)生率明顯增高提前叫停；而兩組28 d及90 d病死率，SOFA評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。研究提示強(qiáng)化胰島素治療增加ICU成人病人死亡率及低血糖發(fā)生率[18]。張永根等[19]探討不同血糖控制水平對(duì)ICU危重癥SH病人預(yù)后的影響，結(jié)果提示，積極控制血糖水平可明顯改善預(yù)后、減少死亡率，但強(qiáng)化治療組低血糖發(fā)生率增加，目標(biāo)血糖6.1 mmol/L～8.1 mmol/L病人獲益最大。李波[20]對(duì)160例合并SH的ICU危重癥病人進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化胰島素治療組低血糖發(fā)生率和死亡率明顯增高。上述幾項(xiàng)大型循證研究結(jié)果出現(xiàn)較大差異，其原因可能與研究對(duì)象的差異及控制血糖的時(shí)機(jī)不同有關(guān)，但基于這些結(jié)果，使得SH控制方案在醫(yī)學(xué)界引起爭(zhēng)論。

3.2 中醫(yī)藥治療 西醫(yī)對(duì)SH的治療策略出現(xiàn)較大爭(zhēng)議，其控制血糖的方法需頻繁監(jiān)測(cè)，及高發(fā)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)存在一定的局限，并影響病人預(yù)后。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥及高血糖具有深刻的理論認(rèn)識(shí)，同時(shí)也有較充分基礎(chǔ)及臨床研究支持?，F(xiàn)代中藥藥理研究表明，黃連解毒湯具有明顯的抗炎、抗內(nèi)毒素、抗氧化、降血糖、降血脂等作用[21]。黃琦等[22]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究提示麥冬潤(rùn)肺養(yǎng)陰，益胃生津，其麥冬多糖成分能穩(wěn)定血糖，改善胰島素敏感性，減少胰島素抵抗的發(fā)生。高志凌等[14]依據(jù)膿毒癥SH氣陰兩虛、血脈瘀阻的病機(jī)，采取益氣養(yǎng)陰活血法配合胰島素強(qiáng)化治療，可抑制膿毒癥病人的炎性反應(yīng)，改善胰島素抵抗，并減少胰島素用量和降低低血糖的發(fā)生率。余利美等[23]應(yīng)用參麥注射液聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療70例膿毒血癥病人SH，可顯著降低病人的炎癥水平，改善病人的應(yīng)激性高血糖狀態(tài)，且低血糖發(fā)生率低。卜建宏等[24]應(yīng)用抗炎合劑配合胰島素非強(qiáng)化治療膿毒癥SH，能較好地抑制炎癥細(xì)胞因子的分泌，增加外周組織對(duì)胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，并減少低血糖不良事件發(fā)生率，從而改善膿毒癥病人預(yù)后。劉穎[25]應(yīng)用血毒清中藥湯劑干預(yù)膿毒癥引起的SH，可有效降低膿毒癥病人IL-6水平，減少胰島素用量，降低低血糖發(fā)生率，提高治療總有效率，其機(jī)制可能是抑制炎癥介質(zhì)釋放、拮抗內(nèi)毒素，減輕急性炎癥反應(yīng)，改善胰島素抵抗。

4 小 結(jié)

膿毒癥大量炎癥因子的釋放，造成機(jī)體代謝紊亂，導(dǎo)致SH，嚴(yán)重影響膿毒癥的預(yù)后。越來(lái)越多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)揭示SH的嚴(yán)重性，因此積極有效控制血糖水平是治療關(guān)鍵。西醫(yī)強(qiáng)調(diào)胰島素強(qiáng)化治療可有效減少高血糖所致的多種并發(fā)癥，但同時(shí)由于強(qiáng)化胰島素治療帶來(lái)的低血糖及死亡風(fēng)險(xiǎn)也增加。多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究已發(fā)現(xiàn)胰島素強(qiáng)化治療的局限性，因而造成胰島素控制策略的辯論。而中醫(yī)方面在豐富理論基礎(chǔ)上，近年來(lái)也有一系列研究證據(jù)證實(shí)，中醫(yī)藥在干預(yù)膿毒癥SH方面取得較好效果，而且，在糾正SH同時(shí)，中醫(yī)藥還發(fā)揮更多作用，如減輕炎性反應(yīng)、改善胃腸功能障礙等，體現(xiàn)中醫(yī)藥整體治療的特點(diǎn)，且大多數(shù)臨床研究也結(jié)合西醫(yī)控制高血糖方案。中醫(yī)辨證結(jié)合西醫(yī)辨病，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可使膿毒癥SH治療取得良好療效，顯著提高病人生存率。

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(本文編輯薛妮)

北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院(北京 100078)，E-mail：risingsun.w@163.com

引用信息：王旭升，吳志松，盛海忠，等.中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥合并應(yīng)激性高血糖的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(2)：182-184.

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A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.02.017

1672-1349(2017)02-0182-03

2016-11-16)