王藝萌 谷曉廣 張春雷

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的治療選擇

王藝萌 谷曉廣 張春雷

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤是一種少見的淋巴細(xì)胞增生性疾病，依據(jù)疾病的分類及分期不同，治療選擇有很大差異性。多數(shù)的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤病程進(jìn)展緩慢，諸如早期的蕈樣肉芽腫和淋巴瘤樣丘疹病，只需要選擇皮膚局部治療的方案。侵襲性或頑固性如Sézary綜合征、復(fù)發(fā)性CTCL等，則需系統(tǒng)治療，包括化療。本文對(duì)國內(nèi)現(xiàn)有藥物及最新治療方法進(jìn)行綜述。

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤； 免疫調(diào)節(jié)劑； 靶向治療

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)代表了非霍奇金淋巴瘤中惡性T細(xì)胞以浸潤皮膚為原發(fā)表現(xiàn)的一類疾病。CTCL的兩種常見亞型包括惰性的蕈樣肉芽腫(MF)(50%～72%)和侵襲性的Sézary綜合征(SS)(1%～3%)[1]。其它亞型還包括原發(fā)性皮膚CD30陽性淋巴增生性疾病、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤和其它罕見的原發(fā)性皮膚外周T細(xì)胞淋巴瘤[2]。最新流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，CTCL的發(fā)病率逐年升高，已經(jīng)達(dá)到6.4%，其中發(fā)病率最高的是男性及非洲裔美國人[1]。兒童和青年人也可累及，但是發(fā)生率較低，通常伴有MF的組織病理學(xué)上的變型[1]。故在許多國家CTCL已經(jīng)成為與公共健康相關(guān)的重要問題。

目前，尚無公認(rèn)的治愈CTCL患者的方法。近年來，隨著對(duì)CTCL致病機(jī)制的深入研究，越來越多的免疫調(diào)節(jié)藥物、靶向藥物等被研發(fā)，部分已經(jīng)應(yīng)用于臨床。還有一些，非FDA推薦CTCL適應(yīng)癥的藥物經(jīng)大量研究證實(shí)，應(yīng)用后達(dá)到良好效果。筆者對(duì)CTCL國內(nèi)外現(xiàn)有藥物及最新治療措施進(jìn)行綜述。

1 皮膚局部治療

1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、對(duì)淋巴細(xì)胞黏附內(nèi)皮細(xì)胞的作用產(chǎn)生影響、下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子使細(xì)胞因子、黏附分子和生長因子產(chǎn)生減少等起到治療CTCL的效應(yīng)[3]。一項(xiàng)79例患者(T1/T2期)參與的前瞻性研究，患者每日外用I-III級(jí)糖皮質(zhì)激素，觀察9個(gè)月，63%的T1期患者和25%的T2期患者達(dá)到完全緩解[3]。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有效的持續(xù)時(shí)間取決于疾病累及的范圍和靶向治療皮損的厚度[1]。紅皮病型CTCL患者外用糖皮質(zhì)激素也可以使紅斑、鱗屑減少，瘙癢減輕[3]。長期大面積應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，15%接受治療的患者內(nèi)源性皮質(zhì)醇的分泌受到抑制，并且可以引起皮膚萎縮[4]。目前，NCCN推薦糖皮質(zhì)激素作為早期MF的一線治療藥物，以及CTCL其它任一分期的輔助治療藥物。

1.2 氮芥 氮芥是一種烷化劑，它可以破壞腫瘤細(xì)胞的DNA并且誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。外用氮芥可能是經(jīng)由角質(zhì)形成細(xì)胞、郎格漢斯細(xì)胞和T細(xì)胞相互之間介導(dǎo)的免疫反應(yīng)起到治療CTCL的效應(yīng)[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道指出，CTCL的T1期患者，外用氮芥總緩解率達(dá)到91%，其中65%的患者達(dá)到完全緩解；T2期患者，總緩解率和完全緩解率分別是72%和34%[5]。2013年，0.016%的凝膠劑型的氮芥獲FDA批準(zhǔn)，它的治愈率與IA/IB期MF患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的治愈率相似[6]。應(yīng)用氮芥治療CTCL的有效維持時(shí)間超過6個(gè)月，不良反應(yīng)主要是燒灼、瘙癢和皮炎[6]。然而，外用氮芥尤其是與PUVA或是放療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，非黑素瘤性皮膚惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加[4]。目前，隨著對(duì)氮芥治療CTCL的深入研究，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率逐漸降低，外用氮芥可能會(huì)成為糖皮質(zhì)激素的首選替代藥物。

1.3 咪喹莫特 咪喹莫特是一種核苷類似物以及Toll樣受體(TLR)7和8的激動(dòng)劑。咪喹莫特可以刺激干擾素和細(xì)胞因子的釋放進(jìn)而起到抗病毒和抗腫瘤的作用[7]。目前，咪喹莫特抗腫瘤的確切機(jī)制尚不清楚，有研究認(rèn)為，可能的學(xué)說包括它可以激活機(jī)體的天然免疫、刺激樹突細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)以及轉(zhuǎn)錄因子NF-kB對(duì)TLR的調(diào)節(jié)作用[7]。對(duì)CTCL而言，由于CTCL刺激干擾素的釋放，可以糾正CTCL患者Th1和Th2淋巴細(xì)胞的失衡，故而起到治療CTCL的作用[8]。文獻(xiàn)報(bào)道，4例IA-IB期患者參與的臨床試驗(yàn)，每周使用咪喹莫特3次，應(yīng)用8～24周，50%的患者達(dá)到臨床完全緩解[8]。另一項(xiàng)4例IA-IIB期患者參與的臨床試驗(yàn)，每周使用3次，應(yīng)用3～14個(gè)月，全部患者達(dá)到完全緩解，但是在治療期間，1例患者在其它部位出現(xiàn)了新皮損[9]。還有2項(xiàng)研究顯示，咪喹莫特與全身用干擾素聯(lián)合應(yīng)用治療CTCL時(shí)，可以起到協(xié)同效應(yīng)[9]。迄今為止，多數(shù)研究認(rèn)為咪喹莫特可以用于CTCL的治療，尤其是頑固性MF。但是，咪喹莫特治療CTCL的長期有效性仍有待考證。綜上所述，建議咪喹莫特用于常規(guī)治療如糖皮質(zhì)激素、氮芥、光療等無效的限局性MF。

1.4 光動(dòng)力療法 光動(dòng)力療法(photodynamic therapy, PDT)是應(yīng)用光動(dòng)力效應(yīng)的原理、聯(lián)合光敏劑，在特定波長的光照射下，通過產(chǎn)生的單態(tài)氧及自由基，選擇性破壞靶組織的一種非侵襲性的治療方法。 PDT治療CTCL的可能機(jī)制是CTCL中活化的T細(xì)胞可以吸收光敏劑，反之，未活化的T細(xì)胞不能吸收光敏劑，進(jìn)而斑塊或腫瘤性CTCL的惡性T細(xì)胞在光敏劑作用下光敏化，通過產(chǎn)生的活性氧引發(fā)細(xì)胞的凋亡或壞死[10]。然而，PDT治療CTCL的有效性一直存在爭(zhēng)議，一些研究顯示斑片或斑塊期MF以及某些抵抗性甚至腫瘤期CTCL患者，應(yīng)用ALA-PDT治療后，50%的患者可以達(dá)到長期的完全緩解[10]；還有些MF病例顯示，應(yīng)用PDT治療后無效。最新研究顯示，應(yīng)用PDT治療無效的CTCL可能機(jī)制是死亡受體或其配體的表觀遺傳學(xué)上抑制性表達(dá)[10]。PDT治療的常見不良反應(yīng)發(fā)生于皮膚的光照部位，包括疼痛、紅斑、水腫及炎癥后色素沉著。因此，針對(duì)個(gè)體差異性，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療方法抵抗的CTCL，尤其是皮損較薄，直徑小于7.5 cm[11]，PDT仍然是一個(gè)有前景的治療方法。

2 免疫調(diào)節(jié)劑

2.1 維A酸類 維A酸類屬于維生素A的生物活性衍生劑，它可以抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化、促進(jìn)凋亡以及免疫調(diào)節(jié)作用。 維A酸的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)作用由兩種不同的細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)：RARs和RXR[12]。維A酸受體的多樣性，以及受體的同型二聚體化或異型二聚體化，使維A酸類藥物發(fā)生不同的生物效應(yīng)，進(jìn)而用于多種疾病的治療。文獻(xiàn)報(bào)道，口服維A酸類治療CTCL可以獲得良好效果[13]，總緩解率達(dá)到44%～67%，完全緩解率達(dá)到21%～35%，有效維持時(shí)間大約為8個(gè)月[14]。異維A酸是第一個(gè)用于治療MF/SS的維A酸類制劑。文獻(xiàn)報(bào)道，每日口服異維A酸1～3 mg/(kg·d)，斑塊或腫瘤期MF患者可以獲得較好療效[14]。Molin等報(bào)道，39例MF/SS患者參與的臨床試驗(yàn)，口服異維A酸，0.2 mg/(kg·d)～2 mg/(kg·d),總緩解率達(dá)到59%，完全緩解率21%[14]。Cheeley等報(bào)道，32例CTCL患者參與的臨床試驗(yàn)，6例患者僅口服阿維A，其余26例患者口服阿維A同時(shí)聯(lián)合其它治療方法，治療1個(gè)月，總緩解率達(dá)到59%[15]。維A酸類最常見的不良反應(yīng)是口干、眼干、偏頭痛、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高等。綜上所述，維A酸類是一種耐受性較好，對(duì)早期CTCL有明確療效的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，依據(jù)個(gè)體差異性，可以單獨(dú)或是與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。

2.2 干擾素 干擾素是一種可以在人體固有免疫應(yīng)答中自發(fā)產(chǎn)生的多肽類物質(zhì)[16]。干擾素具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，包括抗病毒、抑制增殖以及免疫調(diào)節(jié)作用[17]。文獻(xiàn)報(bào)道，干擾素治療CTCL的主要機(jī)制可能是通過維持或是增強(qiáng)Th1細(xì)胞的活性，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，殺傷惡性T細(xì)胞[17]，但是確切的治療機(jī)制尚不清楚。臨床中常用的干擾素包括：I型干擾素即α-干擾素(白細(xì)胞干擾素)和β-干擾素(成纖維細(xì)胞干擾素)；II型干擾素即γ-干擾素(免疫干擾素)。其中α-干擾素是臨床最常用于CTCL的一線治療藥物[14]。Aviles等研究顯示，IA-IIA期CTCL患者，單用α-干擾素治療的有效率高達(dá)73%；IIB-IVA期CTCL患者，有效率也可達(dá)到60%[18]。另外，研究顯示，干擾素與其它療法聯(lián)合應(yīng)用治療腫瘤期MF/SS，包括PUVA,貝沙羅汀和化療等，可以獲得良好的臨床效果[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，α-干擾素與PUVA聯(lián)合應(yīng)用，治療CTCL患者時(shí)，總緩解率高達(dá)92%，完全緩解率達(dá)到62%～70%[14]。應(yīng)用干擾素治療CTCL的最佳劑量和療程一直不明確，多數(shù)研究顯示，初始治療劑量以100～300萬單位，每周3次為宜，依據(jù)患者的耐受情況，逐漸增加至9～12百萬單位，每日1次[6]，病情緩解前，至少要持續(xù)治療3個(gè)月再開始逐漸降低劑量，總療程推薦6～12個(gè)月[1]。α-干擾素的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高、劑量相關(guān)性流行性感冒樣反應(yīng)等。綜上所述，早中期CTCL患者需要系統(tǒng)治療時(shí)，建議干擾素作為一線治療藥物；晚期及頑固性CTCL可以考慮小劑量干擾素與其它方案聯(lián)合應(yīng)用。

2.3 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)是一種有效的二氫葉酸還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，使嘌呤核苷酸和胸腺核苷酸的合成受阻，進(jìn)而抑制DNA和RNA的合成[19]。MTX主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬于細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)G1/S期細(xì)胞及G1期細(xì)胞也有一定的抑制作用。近來研究顯示，MTX治療CTCL的機(jī)制可能是通過阻斷S-腺苷甲硫氨酸的合成，降低Fas/FasL啟動(dòng)子甲基化的作用，使Fas和FasL增加，進(jìn)而增強(qiáng)Fas介導(dǎo)的凋亡通路[19]。大量文獻(xiàn)報(bào)道，MTX推薦用于紅皮病型CTCL的治療，依據(jù)藥物劑量和腫瘤分期不同，有效率可達(dá)到33%～82%。Poligone等報(bào)道，應(yīng)用MTX治療MF，每周口服或肌肉注射1次，劑量為5～35 mg,可以獲得較好的效果[11]。在一項(xiàng)晚期CTCL患者參加的大規(guī)模研究中，結(jié)果顯示MTX與α-干擾素聯(lián)合應(yīng)用，完全緩解率高達(dá)74%[20]，此外，也有研究顯示，MTX與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用，抗腫瘤作用可以增強(qiáng)。MTX主要的不良反應(yīng)包括胃腸道、肝臟和血液系統(tǒng)的反應(yīng)。Zackheim等研究顯示，每周應(yīng)用10～30 mg小劑量MTX,69例MF患者總緩解率為33%，極少發(fā)生上述不良反應(yīng)[21]。故而，小劑量MTX與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用可能成為治療CTCL的優(yōu)化方案。

3 靶向治療

3.1 組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDAC抑制劑) HDAC抑制劑是一種新型表觀遺傳調(diào)控劑類的抗腫瘤藥物。此類藥物通過抑制HDAC的相關(guān)亞型改變DNA或染色質(zhì)組成結(jié)構(gòu)，影響基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而使細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)包括CTCL在內(nèi)的許多惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[22]，同時(shí)對(duì)機(jī)體的細(xì)胞免疫具有整體調(diào)節(jié)活性，誘導(dǎo)和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用。此外，HDAC抑制劑對(duì)活性氧相關(guān)的腫瘤微環(huán)境也有重要作用[23]，還可以增強(qiáng)抗原呈遞作用，下調(diào)免疫調(diào)節(jié)因子如IL-10等[1]。目前，有兩種HDAC抑制劑已被美國FDA批準(zhǔn)用于CTCL的治療，包括伏立諾他(vorinostat)和羅米地辛(romidepsin)[23]。除此之外，還有一些HDAC抑制劑如帕比司他(panobinostat)(LBH589),吉維司他(givinostat)(ITF2357),莫西司他(mocetinostat)(MGCD01030),貝林司他(belinostat)(PXD101),pracinostat (SB939)和恩替諾特(entinostat)(MS275)也進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步確證療效及安全性[24]。然而，西達(dá)本胺(chidamide)是全球首個(gè)獲準(zhǔn)上市的具有亞型選擇性的HDAC抑制劑(對(duì)HDAC1、2、3、10亞型有抑制作用)[25]，也是中國首個(gè)獲得美國FDA批準(zhǔn)在美國進(jìn)行臨床研究的原創(chuàng)新藥。一項(xiàng)79例外周T淋巴瘤患者參與的二期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示總緩解率28%，完全緩解率/未確證的完全緩解率達(dá)到14%；其中血管免疫母T淋巴瘤總緩解率高達(dá)50%[25]。此外，該項(xiàng)研究中預(yù)后較差的NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者達(dá)到20%，但是總緩解率與國際已上市兩個(gè)藥物仍具有可比性。西達(dá)本胺的不良反應(yīng)大多為1級(jí)或2級(jí)，只有10%的患者出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)，包括血小板減少、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少[25]。故而，西達(dá)本胺與國際上市藥物相比，可能具有更好的療效及安全耐受性。綜上所述，西達(dá)本胺可以單獨(dú)應(yīng)用于難治或頑固性CTCL患者，將為患者帶來新的希望。

3.2 阿侖單抗(alemtuzumab) 阿侖單抗是一種人源化的抗CD52的單克隆抗體。CD52主要在成熟的CD4陽性T細(xì)胞和B細(xì)胞中高表達(dá)[6]，而在造血干細(xì)胞中不表達(dá)。研究顯示，阿侖單抗不僅可以通過抗惡性T細(xì)胞表面的CD52抗原發(fā)揮抗腫瘤作用，還可以經(jīng)由抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解效應(yīng)以及細(xì)胞凋亡通路達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[17]。大量研究證明，阿侖單抗對(duì)早期和進(jìn)展期MF患者是有效的[6，17]。一項(xiàng)19例紅皮病型MF或SS患者參與的臨床研究，結(jié)果顯示緩解率高達(dá)84%，完全緩解率達(dá)到47%[26]。還有一項(xiàng)22例晚期CTCL患者參與的臨床試驗(yàn)，應(yīng)用阿侖單抗30 mg,每周3次，總緩解率55%，完全緩解率32%[17]。最近，Novelli等一項(xiàng)單中心研究顯示，6例SS患者應(yīng)用不同劑量的阿侖單抗治療，總緩解率達(dá)83.3%，完全緩解率66.7%，并且應(yīng)用此藥后再接受異基因造血干細(xì)胞移植治療，觀察到患者的無病生存期較之前有所增加[27]。故而，阿侖單抗對(duì)晚期MF/SS患者是一種有效的治療方法，也可緩解頑固性CTCL患者的相關(guān)癥狀。

3.3 Brentuximab vedotin Brentuximab vedotin是一種CD30-導(dǎo)向抗體藥物結(jié)合物，抗體上附著MMAE(合成的抗微管蛋白劑)，可以增強(qiáng)藥物的抗腫瘤效應(yīng)[22]。此藥的作用機(jī)制是藥物結(jié)合至表達(dá)CD30的細(xì)胞，通過CD30受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，復(fù)合物快速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并與微管蛋白結(jié)合，破壞微管結(jié)構(gòu)，進(jìn)而引起細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗腫瘤的效應(yīng)[22]。2011年FDA批準(zhǔn)Brentuximab vedotin治療霍奇金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤[28]。表達(dá)CD30的MF患者通常伴有大細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，臨床呈惡性過程，預(yù)后較差[28]。但此藥為患者帶來了新的希望。Duvic等報(bào)道，28例MF患者，應(yīng)用此藥治療，總緩解率達(dá)到50%，然而，并非所有CD30陽性的CTCL患者均對(duì)治療有效[28]。最近，Tarun等報(bào)道,常規(guī)治療無效的進(jìn)展期CTCL患者應(yīng)用此藥是有效的，耐受性較好[29]。還有一些大規(guī)模臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中。總之，此藥對(duì)CTCL的治療具有較大的應(yīng)用前景，尤其對(duì)CD30陽性的T淋巴瘤。

3.4 扎魯木單抗(zanolimumab) 扎魯木單抗是一種人源化的直接抗CD4的單克隆抗體，可阻斷T細(xì)胞的活化，使T細(xì)胞的數(shù)量減少[6]。已完成的研究報(bào)道顯示，頑固性MF應(yīng)用此藥治療，有效率56%[4，6]。還有一項(xiàng)研究顯示，頑固性SS患者，之前應(yīng)用阿侖單抗無效，應(yīng)用此藥治療后達(dá)到了完全緩解[30]。此藥的不良反應(yīng)主要有輕度感染、濕疹樣皮炎和正常CD4陽性細(xì)胞減少[4]。目前，此藥的三期臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中。

4 新一代化療藥物

4.1 聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星(pegylated liposomal doxorubicin，PLD) PLD是一種具有生物活性的抗腫瘤抗生素，它可通過逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬、增加藥物滲透效率、延長循環(huán)時(shí)間以及特定的腫瘤靶向等方式，在特定部位執(zhí)行抗腫瘤作用[22]。Jain等主持的一項(xiàng)二期多中心研究，49例復(fù)發(fā)及難治性MF患者參與，結(jié)果顯示單一PLD治療后，40.8%的患者有效，其中有3例患者達(dá)到完全緩解[22]。另一項(xiàng)回顧性研究，34例各期CTCL患者參與，應(yīng)用PLD治療后，緩解率高達(dá)88%，無病生存期約為13個(gè)月[17]?？傮w來說，CTCL患者單獨(dú)應(yīng)用PLD的療效令人滿意，同時(shí)單一藥物較傳統(tǒng)聯(lián)合化療方案的不良反應(yīng)率低。因此，建議PLD可作為難治反復(fù)性CTCL的二線藥物，必要時(shí)可聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物。

4.2 吉西他濱(gemcitabine) 吉西他濱是一種二氟核苷類抗代謝藥物，它可以通過抑制DNA合成和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)。一項(xiàng)25例頑固性晚期CTCL患者參與的二期臨床研究顯示，應(yīng)用此藥后，總緩解率達(dá)到68%[17]。還有一項(xiàng)32例未經(jīng)治療的晚期CTCL患者參與的研究顯示，應(yīng)用此藥后有效率可達(dá)75%[17]。由于此藥引發(fā)的不良反應(yīng)尤其是血液和心臟毒性較重，故不推薦其作為一線治療藥物，建議短期應(yīng)用[6]，且治療過程中需密切關(guān)注藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

4.3 聯(lián)合化療 聯(lián)合化療方案的初始療效較好，但是沒有數(shù)據(jù)證實(shí)聯(lián)合化療后可以延長生存時(shí)間[5]。文獻(xiàn)報(bào)道，采用EPOCH(依托泊苷，潑尼松龍，長春新堿，環(huán)磷酰胺和鹽酸多柔比星)方案的II期頑固性CTCL患者，總緩解率80%，中位生存期13.5月，61%的患者出現(xiàn)血液毒性；采用CHOP方案的CTCL患者，總緩解率40%，中位生存期19月[5]。由于聯(lián)合化療方案引發(fā)的不良反應(yīng)較重，建議用于其它治療無效的晚期CTCL患者。

綜上所述，CTCL的治療方案與疾病的分期密切關(guān)聯(lián)，早期患者一般情況良好，不伴有血液系統(tǒng)累及，以皮膚局部治療為主；疾病進(jìn)展，建議系統(tǒng)應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑，皮膚局部治療可以作為輔助療法；腫瘤期或頑固性CTCL，綜合考慮患者年齡、病情、耐受性等，可以考慮靶向治療或多藥聯(lián)合化療；中青年且耐受性較好的患者也可考慮異基因造血干細(xì)胞移植。目前，在CTCL的治療方面仍面臨許多挑戰(zhàn)，包括進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證藥物的有效性及安全性，構(gòu)建更完善的試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，尋找更安全有效的靶向治療位點(diǎn)等，仍是研究人員今后努力的方向。

[1] Wilcox RA. Cutaneous T-cell lymphoma: 2016 update on diagnosis, risk-stratification, and management[J]. Am J Hematol,2016,91(1):151-165.

[2] Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications[J]. Blood,2011,117(19):5019-5032.

[3] Jawed SI, Myskowski PL, Horwitz S, et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides and Sezary syndrome): part II. Prognosis, management, and future directions[J]. J Am Acad Dermatol,2014,70(2):221-217.

[4] Lansigan F, Foss FM. Current and emerging treatment strategies for cutaneous T-cell lymphoma[J]. Drugs,2010,70(3):273-286.

[5] Bloom T, Kuzel TM, Querfeld C, et al. Cutaneous T-cell lymphomas: a review of new discoveries and treatments[J]. Curr Treat Options Oncol,2012,13(1):102-121.

[6] Dugas-Breit S, Schulze HJ, Hallermann C. New and established treatment options for mycosis fungoides and Sezary syndrome-an update[J]. J Dtsch Dermatol Ges,2014,12(7):561-569.

[7] Schon MP, Schon M. Imiquimod: mode of action[J]. Br J Dermatol,2007,157 Suppl 2:8-13.

[8] Poligone B, Heald P. Innovative therapy of cutaneous T-cell lymphoma: beyond psoralen and ultraviolet light and nitrogen mustard[J]. Dermatol Clin,2010,28(3):501-510.

[9] Martinez-Gonzalez MC, Verea-Hernando MM, Yebra-Pimentel MT, et al. Imiquimod in mycosis fungoides[J]. Eur J Dermatol,2008,18(2):148-152.

[10] Salva KA,Wood GS. Epigenetically enhanced photodynamic therapy (ePDT) is superior to conventional photodynamic therapy for inducing apoptosis in cutaneous T-cell lymphoma[J]. Photochem Photobiol,2015,91(6):1444-1451.

[11] Poligone B, Heald P. Menus for managing patients with cutaneous T-cell lymphoma[J]. Semin Cutan Med Surg,2012,31(1):25-32.

[12] Wagner CE, Jurutka PW, Marshall PA, et al. Modeling, synthesis and biological evaluation of potential retinoid X receptor (RXR) selective agonists: novel analogues of 4-[1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethynyl] benzoic acid (bexarotene)[J]. J Med Chem,2009,52(19):5950-5966.

[13] Klemke CD. Systemic treatment of cutaneous lymphomas[J]. Hautarzt,2011,62(6):436-443.

[14] Wollina U. Cutaneous T cell lymphoma: update on treatment[J]. Int J Dermatol,2012,51(9):1019-1036.

[15] Cheeley J, Sahn RE, DeLong LK, et al. Acitretin for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma[J]. J Am Acad Dermatol,2013,68(2):247-254.

[16] Spaccarelli N, Rook AH. The Use of interferons in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma[J]. Dermatol Clin,2015,33(4):731-745.

[17] Li JY, Horwitz S, Moskowitz A, et al. Management of cutaneous T cell lymphoma: new and emerging targets and treatment options[J]. Cancer Manag Res,2012,4:75-89.

[18] Aviles A, Nambo MJ, Neri N, et al. Interferon and low dose methotrexate improve outcome in refractory mycosis fungoides/Sezary syndrome[J]. Cancer Biother Radiopharm,2007,22(6):836-840.

[19] Nihal M, Wu J, Wood GS. Methotrexate inhibits the viability of human melanoma cell lines and enhances Fas/Fas-ligand expression, apoptosis and response to interferon-alpha: rationale for its use in combination therapy[J]. Arch Biochem Biophys,2014,563:101-107.

[20] Sanchez-del-Campo L, Chazarra S, Montenegro MF, et al. Mechanism of dihydrofolate reductase downregulation in melanoma by 3-O-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-(-)-epicatechin[J]. J Cell Biochem,2010,110(6):1399-1409.

[21] Zackheim HS, Kashani-Sabet M, McMillan A. Low-dose methotrexate to treat mycosis fungoides: a retrospective study in 69 patients[J]. J Am Acad Dermatol,2003,49(5):873-878.

[22] Jain S, Zain J, O'Connor O. Novel therapeutic agents for cutaneous T-cell lymphoma[J]. J Hematol Oncol,2012,5:24.

[23] Prince HM, Dickinson M, Khot A. Romidepsin for cutaneous T-cell lymphoma[J]. Future Oncol,2013,9(12):1819-1827.

[24] Liu J, Gu J, Feng Z, et al. Both HDAC5 and HDAC6 are required for the proliferation and metastasis of melanoma cells[J]. J Transl Med,2016,14(1):7.

[25] Shi Y, Dong M, Hong X, et al. Results from a multicenter, open-label, pivotal phase II study of chidamide in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma[J]. Ann Oncol,2015,26(8):1766-1771.

[26] Querfeld C, Mehta N, Rosen ST, et al. Alemtuzumab for relapsed and refractory erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: a single institution experience from the Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center[J]. Leuk Lymphoma,2009,50(12):1969-1976.

[27] Novelli S, Garcia-Muret P, Sierra J, et al. Alemtuzumab treatment for sezary syndrome: A single-center experience[J]. J Dermatolog Treat,2016,27(2):179-181.

[28] Chung CG, Poligone B. Cutaneous T cell Lymphoma: an update on pathogenesis and systemic therapy[J]. Curr Hematol Malig Rep,2015,10(4):468-476.

[29] Mehra T, Ikenberg K, Moos RM, et al. Brentuximab as a treatment for CD30+ mycosis fungoides and Sezary syndrome[J]. J AMA Dermatol,2015,151(1):73-77.

[30] Alexandroff AB, Shpadaruk V, Bamford WM, et al. Alemtuzumab-resistant sezary syndrome responding to zanolimumab[J]. Br J Haematol,2011,154(3):419-421.

(收稿：2016-07-29 修回：2016-08-18)

TreatmentoptionsforcutaneousT-celllymphoma(CTCL)

WANGYimeng,GUXiaoguang,ZHANGChunlei.

DepartmentofDermatology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China

ZHANGChunlei,E-mail:zhangchunleius@163.com

Cutaneous T-cell lymphomas (CTCLs) are a rare group of lymphoproliferative diseases. The therapeutic options vary in the types of CTCL and disease stages. Most subtypes of CTCL present with an indolent course and slow progression, such as early mycosis fungoides (MF) and lymphomatoid papulosisis, which may be well controlled by topical skin-targeted therapies. For the patients with highly aggressive or refractory disease (Sézary syndrome, relapsed CTCL), systemic therapies including chemotherapy are often applied. In this article, the current and new emerging treatment strategies for CTCL are reviewed.

CTCL; immunomodulatory agents; targeted therapy

國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81372915、81402259)

北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科，100191

張春雷，E-mail:zhangchunleius@163.com