吳大興 楊松標(biāo) 鈕正祥 吳滿平

斑禿的外用藥物治療

吳大興 楊松標(biāo) 鈕正祥 吳滿平

外用藥物在斑禿治療中具有重要作用，本文就外用糖皮質(zhì)激素、致敏劑二苯基環(huán)丙烯酮和斯夸酸二丁酯、蒽林、米諾地爾、比馬前列素、維A酸、貝沙羅汀、卡泊三醇、辣椒堿、壬二酸、大蒜凝膠和洋蔥汁治療斑禿的在斑禿中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

斑禿

斑禿(alopecia areata，AA)是一種常見的自身免疫性非瘢痕性脫發(fā)， 本病尚無特效療法，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑、光療等均被推薦使用[1]，但系統(tǒng)療法的效益-風(fēng)險特征，以及AA本身的自發(fā)緩解傾向限制了它們的應(yīng)用。外用療法相對安全，本文對使用各種外用藥治療AA的臨床研究進(jìn)行綜述，并按改良的牛津循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)水平表，對各項研究的證據(jù)強(qiáng)度進(jìn)行分類[2]。

1 免疫調(diào)節(jié)劑

1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是AA的基本治療，外用、皮損內(nèi)注射和系統(tǒng)給藥均有效。盡管國外指南推薦皮損內(nèi)注射為一線療法[1]，但外搽給藥方便、不良反應(yīng)少，使其成為最常用的給藥途徑[3]。Devi等[4]實施的隨機(jī)對照試驗(n=226)顯示，外用0.1%倍他米松乳膏治療12周后獲得毛發(fā)再生的患者比例為46.9%，皮損內(nèi)注射曲安奈德(10 mg/mL，每3周1次)為74.3%。Kuldeep等[3]實施的隨機(jī)對照試驗(n=78)比較了皮損內(nèi)注射曲安奈德(10 mg/mL，每3周1次)與外用0.1%倍他米松泡沫劑的療效，結(jié)果注射組在第3周即有毛發(fā)再生，隨后兩組均進(jìn)行性改善，在第12周時注射組(60%)與外用組(53.6%)毛發(fā)再生>75%的患者比例相似。Lenane等[5]在兒童中實施了一項雙盲隨機(jī)對照試驗(n=42)，比較了0.05%丙酸氯倍他索乳膏與1%丁酸氫化可的松乳膏(每日2次，每一療程用藥6周后停藥6周，共2個療程)療效，在第12、18和24周隨訪時丙酸氯倍他索組的脫發(fā)面積縮小均顯著優(yōu)于丁酸氫化可的松組，第24周時兩組相對于基線分別縮小了96.5%和4.6%。

1.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可抑制T細(xì)胞活化和成熟，阻斷某些淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄活化，理論上可誘導(dǎo)局部免疫抑制，此類藥物的外用制劑包括他克莫司和吡美莫司。在早期的一項小型研究中，外用1%吡美莫司乳膏(每日2次，共24周)治療局限性AA的療效并不優(yōu)于安慰劑[6]。Ucak等[7]采用隨機(jī)對照試驗(n=100)，評價了1%吡美莫司乳膏和0.05%丙酸氯倍他索乳膏(每日2次，共12周)治療局限性AA的療效，在12周時吡美莫司、丙酸氯倍他索和安慰劑組的緩解率分別為53.73%、47.00%和35.50%，但三組間不存在顯著性差異。

在Kuldeep等[3]的試驗中，皮損內(nèi)注射曲安奈德、外用0.1%戊酸倍他米松和0.1%他克莫司治療12周后毛發(fā)再生>75%的患者比例分別為60%、53.6%和0%。Hunter等[8]的臨床對照試驗(n=50)比較了外用二苯環(huán)丙烯酮(DPCP)與0.1%他克莫司乳膏的療效，結(jié)果顯示DPCP和他克莫司組的臨床緩解率分別為68%和0%。

1.3 卡泊三醇 維生素D及其類似物除了鈣相關(guān)性作用以外，還具有免疫調(diào)節(jié)活性，許多自身免疫病存在維生素D水平降低，已證實AA患者的25羥維生素D水平降低，其水平與疾病嚴(yán)重度負(fù)相關(guān)[9]。?erman等[10]實施的回顧性隊列研究(n=48)表明外用卡泊三醇乳膏(每日2次)12周后顯著降低了脫發(fā)嚴(yán)重度評分，62.5%的患者毛發(fā)再生≥75%，27.1%的患者毛發(fā)完全再生。Kim等[11]報道1例對外用糖皮質(zhì)激素和米諾地爾反應(yīng)不佳的局限性AA男童經(jīng)卡泊三醇治療3個月后毛發(fā)完全再生。

1.4 咪喹莫特 AA與輔助性Th1細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子如白介素1(IL-1)有關(guān)，而外用免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑咪喹莫特可刺激Th1細(xì)胞因子釋放，理論上不適用于AA，但早期研究曾報道外用咪喹莫特治療AA獲得成功。Koc等[12]在12例局限性AA患者中檢驗了外用5%咪喹莫特乳膏(每周3次，共12周)的療效，但在20周隨訪時未觀察到任何毳毛或終毛再生。

2 外用致敏劑

外用致敏劑二苯基環(huán)丙烯酮(diphenylcyclopropenone，DPCP)和斯夸酸二丁酯(squaric acid dibutylester，SADBE)作為半抗原可激發(fā)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為過敏性接觸性皮炎，該過程可改變免疫應(yīng)答，促進(jìn)毛發(fā)再生，常用于難治性或泛發(fā)性AA。

一項回顧性隊列研究(n=142)評價了外用DPCP的療效，先以2% DPCP致敏頭皮，并保留2天，2周后以遞增濃度(從0.000001%直至2%)外搽致敏部位，每周1次直至出現(xiàn)持續(xù)2天的濕疹樣反應(yīng)，結(jié)果顯示毛發(fā)再生>90%、>50%～90%、10%～50%和<10%的患者比例分別為37.8%、14.8%、19.3%和28.1%，但在毛發(fā)再生>90%的患者中，45.1%在停藥或長期治療期間復(fù)發(fā)[13]。Luk等[14]在中國人群中實施了一項回顧性研究，31例對糖皮質(zhì)激素抵抗的泛發(fā)性AA患者接受了DPCP治療，毛發(fā)再生>90%、>50%～90%、10%～50%和<10%的患者比例分別為13.8%、24.1%、17.2%和44.8%。DPCP的不良反應(yīng)包括瘙癢、紅斑、水皰、脫屑、頸淋巴結(jié)腫大、色素沉著和蕁麻疹樣反應(yīng)。

外用SADBE的療效與DPCP相似，治療成功率均為50%～60%，這兩種化合物可能具有相同的免疫機(jī)制[15]，治療方案以2% SADBE丙酮溶液致敏頭皮并保留24 h，1周后如未出現(xiàn)重度濕疹樣反應(yīng)則外用0.0001%濃度溶液，如果反應(yīng)過重則再推遲1周，此后以遞增濃度(最高至2%)外擦致敏部位，每周1次直至引出適當(dāng)?shù)倪^敏反應(yīng)。

對于初始致敏是否必須引出濕疹樣反應(yīng)存在爭議，Vedak等[16]研究表明SADBE初始致敏時未引出濕疹樣反應(yīng)并不預(yù)示著繼續(xù)治療無效。

3 外用刺激劑

3.1 蒽林(地蒽酚) 外用接觸刺激劑蒽林產(chǎn)生的刺激性接觸性皮炎可誘導(dǎo)毛發(fā)再生，在非對照研究中，局限性AA的緩解率為75%，全禿為25%[17]。Durdu等[18]在47例重度和/或治療抵抗性AA患者中實施了一項回顧性隊列研究，蒽林聯(lián)合DPCP治療30周后毛發(fā)完全再生的患者比例(72%)顯著高于單獨(dú)DPCP治療組(36.4%)，在聯(lián)合治療組的多數(shù)患者中，首先在蒽林治療區(qū)域觀察到了毛發(fā)再生。在兩組患者中均觀察到了瘙癢、水皰、大皰等不良反應(yīng)。

3.2 維A酸類 外用維A酸的主要作用是誘導(dǎo)細(xì)胞分化恢復(fù)正常，另外它誘發(fā)的皮炎也可能有助于AA毛發(fā)再生。Das等[19]實施的隊列研究(n=80)對常見外用藥進(jìn)行了評價，結(jié)果顯示外用倍他米松洗劑、0.05%維A酸乳膏、0.25%蒽林糊和白凡士林治療3個月后，獲得毛發(fā)再生的患者比例分別為70%、55%、35%和20%，作者認(rèn)為外用糖皮質(zhì)激素和維A酸治療局限性AA效果良好。

貝沙羅汀是一種新型維A酸類藥物，可選擇性活化維A酸X受體，外用治療毛囊黏蛋白病和毛囊性蕈樣肉芽腫發(fā)現(xiàn)顯著的毛發(fā)再生。一項前瞻性隨機(jī)對照試驗評價了1%貝沙羅汀凝膠(日2次，共24周)的療效，26%的患者治療側(cè)毛發(fā)再生>50%，其中3例完全緩解，提示外用貝沙羅汀治療AA可能有效[20]。

3.3 壬二酸 壬二酸被用于治療多種皮膚病，外用壬二酸的副作用包括多毛和刺激性皮炎，故被試用于脫發(fā)。Sasmas等[21]實施的隨機(jī)對照試驗(n=31)比較了外用20%壬二酸(日2次,連續(xù)12周)與0.5%蒽林乳膏(日接觸15 min共2周，如可耐受，延長至日接觸30 min用10周)的療效，結(jié)果顯示第20周時壬二酸組(53.3%)與蒽林組(56.2%)的完全緩解率無顯著性差異，作者認(rèn)為壬二酸治療局限性AA有效。

3.4 大蒜和洋蔥 民間有人嘗試使用大蒜或洋蔥汁治療AA，大蒜的主要活性成分為大蒜素，但尚無大蒜素能促進(jìn)毛發(fā)生長的證據(jù)，洋蔥與大蒜的化學(xué)成分相似。Hajheydari等[22]實施雙盲隨機(jī)對照試驗(n=40)比較了5%大蒜凝膠或安慰劑(日2次，每次封包1 h)聯(lián)合0.1%倍他米松乳膏(日2次)的療效，治療3個月后，大蒜凝膠組的毛發(fā)數(shù)量顯著增多，脫發(fā)斑面積顯著縮小，作者認(rèn)為大蒜凝膠可作為AA的輔助療法。

Sharquie等[23]實施的單盲安慰劑對照試驗(n=38)評價了外用洋蔥汁(每日2次，共2個月)的療效，治療組毛發(fā)再生的患者比例(86.9%)顯著高于安慰劑組(13%)，作者認(rèn)為洋蔥汁治療局限性AA有效。

3.5 5-氟尿嘧啶 外用5-氟尿嘧啶(5-FU)治療日光角化病時產(chǎn)生刺激性皮炎，5-FU的刺激性和免疫調(diào)節(jié)潛能可能有助于毛發(fā)再生。Kaplan等[24]評價了5% 5-FU乳膏(日2次，共3～6個月)在9例難治性泛發(fā)性AA患者中的療效，但未觀察到毛發(fā)再生。

4 血管擴(kuò)張劑

4.1 米諾地爾 米諾地爾最初被用作舒血管性降壓藥，當(dāng)時在服用該藥的高血壓患者中觀察到了顯著多毛。米諾地爾延長毛囊生長期的確切機(jī)制不明，可能與對鈣通道的作用有關(guān)。早期的臨床對照試驗評價了不同濃度的米諾地爾治療AA的效果，部分試驗證實了米諾地爾對局限性AA的療效，也有研究認(rèn)為其療效并不優(yōu)于安慰劑，尤其對于泛發(fā)性AA[25]，英國指南指出外用米諾地爾治療全禿或普禿無效[1]。

4.2 西地那非 西地那非有血管舒張作用，可能改善毛囊內(nèi)血液循環(huán)，促進(jìn)毛發(fā)生長。Sarifakioglu等[26]評價了外用1%西地那非乳膏(每日2次)在8例對外用蒽林和糖皮質(zhì)激素抵抗的兒童局限性AA中的療效，治療3個月后2例患者出現(xiàn)了毳毛再生，1例患者出現(xiàn)了終毛再生，但作者認(rèn)為該結(jié)果可能系疾病自發(fā)緩解，尚不能推薦外用西地那非治療AA。

5 其他

5.1 前列腺素F2α類似物 在使用前列腺素F2α類似物比馬前列素和拉坦前列素治療青光眼時觀察到睫毛增多，動物實驗表明比馬前列素可延長毛囊生長期[27]。Vila等[28]回顧性評價了普禿患者瞼緣外用0.03%比馬前列素對睫毛再生的影響(n=41)，結(jié)果顯示治療1年后43.24%的患者獲得了可接受的美容療效，24.32%獲得了完全再生，而Roseborougb等[29]實施的隨機(jī)對照試驗(n=11)未證實外用比馬前列素和拉坦前列素對睫毛再生有效。Zaher等[30]實施的隨機(jī)對照試驗(n=30)比較了0.03%比馬前列素溶液(每日2次)與0.1%糠酸莫米松乳膏(每日1次)的療效，治療3個月后所有皮損的脫發(fā)嚴(yán)重度評分均顯著減小，比馬前列素的療效優(yōu)于糠酸莫米松。Li等[31]報道1例9歲女童的多發(fā)性AA對皮損內(nèi)注射曲安奈德、外用氯倍他索溶液和5%米諾地爾反應(yīng)不佳，改用0.03%比馬前列素滴眼液(每日2次)治療2個月后頭發(fā)再生明顯，7個月后完全再生。

5.2 辣椒堿 動物實驗證實AA損害中P物質(zhì)和辣椒堿基因相關(guān)性肽濃度下降，毛囊周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能異常，而辣椒堿可引起P物質(zhì)和神經(jīng)肽一過性釋放[32]。Ehsani等[33]實施的隨機(jī)對照試驗(n=50)比較辣椒堿軟膏(日1次,治療2周，然后每日2次,治療4周)與0.05%氯倍他索軟膏(日1次，共6周)的療效，結(jié)果顯示辣椒堿組毛發(fā)再生優(yōu)于氯倍他索。

5.3 甲狀腺激素 甲狀腺功能低下時頭發(fā)、眉毛和體毛密度下降。因此，外用甲狀腺激素可能活化毛囊甲狀腺激素受體而不引起心臟效應(yīng)和皮膚萎縮。Nasiri等[34]實施的隨機(jī)對照試驗未證實碘化甲腺氨酸軟膏治療12周的療效優(yōu)于安慰劑。

5.4 多磺酸粘多糖 多磺酸粘多糖具有抗炎、抗血栓和抗凝作用，可增加局部血液流動，促進(jìn)組織再生，有作者實施的一項隨機(jī)對照試驗(n=76)比較了外用多磺酸粘多糖軟膏與5%米諾地爾酊治療局限性斑禿的療效，治療4個月后，兩組的有效率分別為79.48%和78.38%，無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異，作者認(rèn)為多磺酸粘多糖軟膏外用治療局限性斑禿有效。

6 結(jié)語

AA的確切發(fā)病機(jī)制不明，可能與易感患者的局部毛囊在某些因素作用下喪失免疫耐受有關(guān)[35]，本病的疾病過程和治療反應(yīng)難以預(yù)測，缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”療法，許多系統(tǒng)療法有明顯的副作用，故臨床上選擇治療方案時需權(quán)衡療效與安全性。外用療法具有相對安全的優(yōu)勢，特別在兒童和青少年患者，外用療法是主要的推薦治療策略[36]。近年來，研究者對各種外用療法在AA中的應(yīng)用進(jìn)行了廣泛地探索?，F(xiàn)有證據(jù)表明外用糖皮質(zhì)激素、致敏劑DPCP和SADBE、蒽林、米諾地爾、比馬前列素、維A酸、貝沙羅汀、卡泊三醇、辣椒堿、壬二酸、大蒜和洋蔥汁、多磺酸粘多糖治療AA有效，而碘化甲腺氨酸、5-FU、西地那非和咪喹莫特?zé)o效。另外，中藥在國內(nèi)也被廣泛用于治療AA，按照文獻(xiàn)報告的頻率，常用的外用方藥物包括側(cè)柏葉、毛姜、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、紅花、人參、斑蝥、何首烏、丹參、川芎、旱蓮草和川椒等[37]。

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(收稿：2016-07-10 修回：2016-08-21)

Topicaldrugsinalopeciaareata

WUDaxing,YANGSongbiao,NIUZhengxiang,WUManping.

DepartmentofDermatology,TongxiangDermatologyHospital,Tongxiang214500,China

WUDaxing,E-mail:wulifengmuzi@126.com

The topical drugs are mostly selected in the treatment of alopecia areata. The application of topical corticosteroids, sensitizers including diphenylcyclopropenone and squaric acid dibutylester, anthralin, minoxidil, bimatoprost, tretinoin, bexarotene, calcipotriol, capsaicin, azelaic acid, garlic gel and onion juice in the treatment of alopecia areata is reviewed in this article.

alopecia areata

桐鄉(xiāng)市第三批科技計劃項目(編號：201403183)

桐鄉(xiāng)市皮膚病防治院皮膚科，浙江桐鄉(xiāng)，314500

吳大興，E-mail: wulifengmuzi@126.com