王 雪， 苗 勇， 劉秉承， 陳超越， 樊哲祥， 胡志奇

作者單位：510515 廣東 廣州，南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院 整形外科

綜 述

米諾地爾治療雄激素禿發(fā)機(jī)制的研究進(jìn)展

王 雪， 苗 勇， 劉秉承， 陳超越， 樊哲祥， 胡志奇

雄激素禿發(fā)； 米諾地爾； Wnt信號通路

1 雄激素源性禿發(fā)

脫發(fā)是一個(gè)世界性的皮膚問題，約有50%的成年男性受到脫發(fā)的困擾，其中雄激素源性禿發(fā)(androgenetic alopecia， AGA)是最常見的一種脫發(fā)類型[1]。雄激素源性禿發(fā)又稱雄激素禿發(fā)、男性禿發(fā)，是一種雄激素依賴的多基因遺傳病，主要表現(xiàn)為青春期后頭發(fā)密度進(jìn)行性減少，生長期縮短，毛乳頭變小，毛乳頭細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞及黑色素細(xì)胞活性降低，頭發(fā)逐漸由終毛轉(zhuǎn)化成毳毛直至脫落[2-3]。雄激素禿發(fā)嚴(yán)重影響脫發(fā)患者的形象外貌，對其生活、工作、婚姻生活等都會帶來眾多負(fù)面影響，使患者產(chǎn)生消極情緒甚至巨大心理壓力，如自卑、焦慮、抑郁等。每年用于脫發(fā)治療行業(yè)的費(fèi)用可高達(dá)數(shù)十億美元[4]。

2 雄激素禿發(fā)的藥物治療

2.1 口服非那雄胺 5aⅡ型還原酶可將睪酮不可逆地還原為活性更強(qiáng)的二氫睪酮(dihydrotestosterone， DHT)，睪酮及DHT都可與雄激素受體結(jié)合進(jìn)而影響雄激素依賴的基因的轉(zhuǎn)錄，但DHT與雄激素受體的親和力更強(qiáng)，是睪酮的4倍。非那雄胺是一種合成的5a還原酶抑制劑，可選擇性的抑制5aⅡ型還原酶[2]。先天性缺失5aⅡ型還原酶的男性無雄激素禿發(fā)，而5aⅡ型還原酶活性增加且DHT水平較高的男性則出現(xiàn)雄激素禿發(fā)[5]?？诜悄切郯菲淇裳杆俳档皖^皮及血液中DHT的濃度，高達(dá)60%以上。1879例雄禿患者隨機(jī)雙盲對照實(shí)驗(yàn)證明,每天口服1 mg非那雄胺可顯著增加毛發(fā)數(shù)量提高頭皮覆蓋率，口服非那雄胺2年有效率約為66%。非那雄胺經(jīng)過肝臟代謝，肝功能差的患者需謹(jǐn)慎服用，且非那雄胺有較多的不良反應(yīng)，如性欲減退、勃起障礙及射精障礙，停止服藥后，這些不良反應(yīng)將會逐漸消失[6]。

2.2 局部外用米諾地爾 米諾地爾是20世紀(jì)70年代研制的一種鉀通道開放劑，主要用于治療頑固性高血壓。由于臨床上口服米諾地爾可引起多毛現(xiàn)象[7]，因此，被用于治療脫發(fā)。實(shí)驗(yàn)表明，局部外用米諾地爾可顯著促進(jìn)毛發(fā)生長，大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)證明米諾地爾治療雄激素禿發(fā)是安全的[8]，2%及5%的米諾地爾相繼被FDA批準(zhǔn)用于治療雄激素禿發(fā)[9]。局部外用米諾地爾簡單易行，且不會像口服藥物對機(jī)體帶來其他不良反應(yīng)，因此，已被廣泛用于臨床。

雖然米諾地爾已被廣泛用于治療雄激素禿發(fā)，但其依然存在療效不穩(wěn)定性，僅有約 50%的雄激素禿發(fā)患者使用米諾地爾有效。其原因可能在于米諾地爾治療雄激素禿發(fā)的機(jī)制尚不明確，筆者就其可能的治療機(jī)制做相關(guān)探討，以便為米諾地爾的機(jī)制研究提供更好的思路。

3 米諾地爾可能通過以下多種方式促進(jìn)毛發(fā)生長

3.1 改變毛囊生長周期 Mori等通過用米諾地爾涂抹小鼠背部皮膚進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，表明未經(jīng)米諾地爾處理的鼠毛發(fā)第3周期的靜止期為20 d，而經(jīng)米諾地爾處理的靜止期可縮短為1～2 d，證明米諾地爾可以縮短毛發(fā)生長的靜止期，但對生長期無明顯作用[10]。Courtois 等研究表明，雄激素禿發(fā)患者頭皮中毛發(fā)生長期持續(xù)時(shí)間逐漸下降，且毛囊向微型化發(fā)展，患者經(jīng)米諾地爾治療后毛發(fā)長度增加，證明米諾地爾可以延長毛囊生長期[11]。禿發(fā)患者局部外用米諾地爾實(shí)驗(yàn)顯示，米諾地爾可以增加毛囊生長期/靜止期的比率[11]，從而促進(jìn)毛發(fā)生長。因此認(rèn)為米諾地爾可以通過延長毛囊生長期，縮短靜止期，增加毛囊生長期/靜止期比率來促進(jìn)毛發(fā)生長。

3.2 細(xì)胞擴(kuò)增作用 Boyera等用不同濃度的米諾地爾體外培養(yǎng)人上皮細(xì)胞或者毛囊上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在微摩爾濃度下米諾地爾刺激所有細(xì)胞類型增殖，而在毫摩爾濃度下抑制細(xì)胞擴(kuò)增[12]。然而尚有多項(xiàng)研究認(rèn)為，米諾地爾僅對毛囊上皮細(xì)胞起作用，而對無毛囊的人表皮上皮細(xì)胞體外培養(yǎng)無名明顯刺激作用。Han等[13]用米諾地爾刺激體外培養(yǎng)的毛乳頭細(xì)胞證實(shí)，米諾地爾不僅可以使毛乳頭細(xì)胞擴(kuò)增，且可以通過增加ERK及AKT(調(diào)控細(xì)胞增殖和生長)的磷酸化提高毛乳頭細(xì)胞存活率，并通過提高 Bcl-2/Bax的比率來抑制細(xì)胞凋亡。因此，米諾地爾可以通過促進(jìn)毛囊細(xì)胞擴(kuò)增，抑制細(xì)胞凋亡來促進(jìn)毛發(fā)的生長。

4 米諾地爾治療雄激素禿發(fā)的機(jī)制

4.1 開放鉀離子通道 米諾地爾治療高血壓主要通過其硫酸鹽代謝物，其是一種鉀離子通道開放劑，可激活 ATP 敏感的鉀通道, 使鉀通道開放,細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流, 抑制了鈣離子進(jìn)入，使血管舒張，從而使血壓下降[14]。KATP通道廣泛分布于心臟、肝臟、血管平滑肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多種組織及細(xì)胞中，KATP通道的激活在早期細(xì)胞增殖中是必需的。如果米諾地爾是通過開放K+通道來促進(jìn)毛發(fā)生長，那么應(yīng)用除米諾地爾外的其他K通道開放劑也應(yīng)該可以達(dá)到促進(jìn)毛發(fā)生長的目的，但Buhl等用米諾地爾及其他3種鉀離子通道開放劑局部應(yīng)用于恒河猴禿發(fā)部位，在經(jīng)過20周治療后Moxidil及其他2種鉀離子通道開放劑都可以刺激毛發(fā)生長，但是另外一種鉀離子通道開放劑RP-49 356卻對毛發(fā)生長無明顯作用。86Rb+在鉀離子通道中是一種類似K的離子，用86Rb+標(biāo)記小鼠觸須毛囊細(xì)胞，但米諾地爾并沒有使86Rb+流出增加。因此，目前對于米諾地爾是否通過開放鉀離子通道作用仍有爭議。

4.2 擴(kuò)張血管和開放毛細(xì)血管窗 毛發(fā)生長依靠血管網(wǎng)供給營養(yǎng)，毛囊周圍毛細(xì)血管網(wǎng)在毛囊生長期增多，退行期及靜止期減少。生長期毛囊根部圍繞有大量毛細(xì)血管且血管壁上存在毛細(xì)血管窗，然而靜止期毛囊根部僅有少量無開窗的毛細(xì)血管。SAKITA等對小鼠局部應(yīng)用米諾地爾后認(rèn)為，米諾地爾可以使生長期毛囊毛球部毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管窗開放增加，局部血流供應(yīng)增多。因此，部分研究者認(rèn)為米諾地爾可以增加毛囊血流供應(yīng)，從而促進(jìn)毛發(fā)生長。

4.3 血管內(nèi)皮生長因子作用 Yano等發(fā)現(xiàn)，小鼠毛囊生長期毛細(xì)血管的增多與毛囊外毛根鞘中VEGF表達(dá)相關(guān)，當(dāng)毛囊外毛根鞘上皮細(xì)胞中VEGF過表達(dá)時(shí)，會使毛囊周圍毛細(xì)血管生成增加，進(jìn)而使毛發(fā)再生增多、再生毛干直徑增加，且米諾地爾處理后的毛囊細(xì)胞中VEGF mRNA及蛋白表達(dá)呈米諾地爾濃度依賴性[14]。VEGF處理的鼠背部毛發(fā)較對照組增長更快，毛發(fā)更粗[15]。因此，認(rèn)為VEGF可促進(jìn)血管發(fā)生及形成，增加血供，進(jìn)而促進(jìn)毛發(fā)生長。擴(kuò)張血管、開放毛細(xì)血管窗及血管內(nèi)皮生長因子機(jī)制都認(rèn)為米諾地爾可以通過增加局部血供來促進(jìn)毛發(fā)生長，然而對于臨床其他血管擴(kuò)張藥物，卻未見有可以促進(jìn)毛發(fā)生長的報(bào)道，因此，我們認(rèn)為，以上機(jī)制尚不能明確解釋米諾地爾治療雄激素禿發(fā)的機(jī)制。

5 米諾地爾治療雄激素禿發(fā)的可能機(jī)制探討

Wnt信號通路在生長、發(fā)育、代謝及干細(xì)胞維持等生物過程中發(fā)揮重要作用。Wnt/β-catenin信號通路又叫經(jīng)典Wnt信號途徑，可被Wnt蛋白激活。Wnt蛋白主要通過自分泌和旁分泌作用與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，當(dāng)Wnt/β-catenin信號通路被激活后，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)β-catenin的降解被抑制，細(xì)胞質(zhì)核內(nèi)β-catenin聚集，與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子家族作用，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化及凋亡[16]。

Wnt/β-catenin信號通道在毛囊發(fā)育和周期循環(huán)中有重要作用。小鼠胚胎上皮中β-catenin的缺失會抑制毛囊的形成，而在成熟毛囊中β-catenin的過表達(dá)可誘導(dǎo)毛囊重建。Wnt/β-catenin信號的激活可以促進(jìn)毛囊上皮細(xì)胞的增殖分化，從而刺激毛干的生長[17]。Enshell-Seijffers等[18]研究認(rèn)為，β-catenin在小鼠毛發(fā)生長期毛乳頭細(xì)胞中活躍，且β-catenin基因的缺失會誘導(dǎo)毛發(fā)過早進(jìn)入退行期，而維持β-catenin的激活可使毛乳頭細(xì)胞保持生長期特性，延長毛發(fā)生長期。通過比較米諾地爾與Wnt信號對毛囊的作用，二者的作用極其相似，體外均能促進(jìn)毛囊上皮細(xì)胞增值和分化，增強(qiáng)毛乳頭細(xì)胞功能；體內(nèi)均能延長毛發(fā)生長期。因此，我們猜想米諾地爾治療脫發(fā)的機(jī)制是通過激活Wnt/b-catenin信號通道而實(shí)現(xiàn)的。

在此理論基礎(chǔ)上，Kwack等[19]用米諾地爾刺激小鼠脫毛后的背部皮膚，結(jié)果顯示米諾地爾可延長小鼠毛發(fā)生長期延緩?fù)诵衅?，在米諾地爾處理后的人毛乳頭細(xì)胞核中β-catenin積聚增多，GSK3b、PKA 和 PKB磷酸化增加，且米諾地爾可誘導(dǎo)Axin2、Lef-1和EP2表達(dá)增加，因此認(rèn)為米諾地爾可通過激活人毛乳頭細(xì)胞中的Wnt/β-catenin信號通路來治療雄激素禿發(fā)。該試驗(yàn)認(rèn)為，毛乳頭細(xì)胞是米諾地爾作用的靶細(xì)胞，Wnt蛋白主要由毛囊上皮細(xì)胞分泌，David等認(rèn)為在毛囊角質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的Wnt蛋白可激活毛乳頭細(xì)胞中的β-catenin，進(jìn)而來調(diào)控Wnt信號通路；毛乳頭細(xì)胞中β-catenin的激活貫穿整個(gè)毛囊生長期，從而來維持毛乳頭鄰近細(xì)胞的增殖及毛干的形成[18]。因此，該機(jī)制作用靶細(xì)胞是毛乳頭細(xì)胞,還是毛囊上皮細(xì)胞尚不能明確。

自20世紀(jì)80年代米諾地爾問世后，便有大量針對米諾地爾治療雄激素禿發(fā)機(jī)制研究，然而每個(gè)假說都尚不能完整地解釋米諾地爾的作用機(jī)制。筆者就其可能機(jī)制展開討論。近年來，Wnt信號通路對毛囊的作用研究越來越多，且米諾地爾對毛囊的作用與Wnt信號極其相似，均能促進(jìn)毛囊上皮細(xì)胞增值和分化、增強(qiáng)毛乳頭細(xì)胞功能、延長毛發(fā)生長期，我們猜想米諾地爾治療脫發(fā)的機(jī)制是通過激活Wnt/β-catenin信號通道而實(shí)現(xiàn)的。然而,該機(jī)制作用靶細(xì)胞是毛乳頭細(xì)胞,還是毛囊上皮細(xì)胞仍不能明確，需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來研究證實(shí)。研究米諾地爾的作用機(jī)制，可以為提高米諾地爾有效率,使米諾地爾在臨床上更好地發(fā)揮治療效果提供強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31170949)；廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(S2012010009454)

作者單位：510515 廣東 廣州，南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院 整形外科

王 雪(1989-)，女，河南商丘人，博士研究生.

胡志奇，510515，南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院 整形外科，電子信箱：doctorhzqnew@163.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.07.005

2015-03-02)