翟敏，劉虹麟，張文健

維生素D促進干細胞分化作用的研究進展

翟敏，劉虹麟，張文健

維生素 D（vitamin D，VitD）既是一種脂溶性維生素，也是一種類固醇激素，其生理作用非常廣泛，除了廣為人知的參與體內鈣磷代謝外，VitD 也具有調節(jié)免疫力、控制細胞生長與存活、細胞分化、保護 DNA 等多種作用。最近研究表明，VitD 還對干細胞的增殖和分化有重要影響，涉及干細胞類型廣泛，包括起源于各個胚層的干細胞。特別是在干細胞向神經(jīng)、成骨、造血等方向的分化。另外，VitD 對腫瘤干細胞的分化也有明顯影響，這可能對腫瘤的治療具有提示作用。本文對 VitD 在干細胞分化中的作用及其機制進行總結。

1 VitD 概述

VitD 可以從食物中攝取，也可由體內合成。體內由膽固醇生成的 7-脫氫膽固醇儲存于皮下，受紫外線的照射后生成開環(huán)甾體化合物，即維生素 D3（VitD3），再經(jīng)過兩次羥化后成為具有生物學活性的 VitD3[1]。第一次羥化是在肝臟中 25-羥化酶作用下轉變成 25-羥維生素 D3，第二次羥化是在腎臟中，在 1α 羥化酶作用下將 25-羥維生素 D3轉變?yōu)榫哂猩锘钚缘?1,25-(OH)2D3，進入血液循環(huán)。

進入血液循環(huán)的 VitD 與 VitD 結合蛋白（vitamin D binding protein，DBP）結合被運輸?shù)桨衅鞴?。在靶細胞內，VitD 與 VitD 受體（vitamin D receptor，VDR）結合發(fā)揮作用。VDR 是核受體超家族中的一員，是一種 DNA 結合蛋白，與 VitD 結合后進入細胞核，與靶基因結合，從而調節(jié)靶基因的轉錄[2]。VDR 存在于幾乎所有的有核細胞內，所以 VitD 具有廣泛的生物學效應。

VitD 生理作用廣泛，除了調節(jié)鈣磷吸收和骨骼鈣化外，研究證明 VitD 在調節(jié)免疫力、控制細胞生長與存活、細胞分化、保護 DNA 損傷等方面具有重要作用，特別是在干細胞分化方面的作用近年來備受關注[3]。

2 維生素 D 對干細胞分化的影響

2.1 對外胚層來源的干細胞分化的影響

2.1.1 對神經(jīng)干細胞分化的影響 當神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎癥或損害時，神經(jīng)干細胞可增殖、遷移和分化成相應的細胞來修復神經(jīng)損傷。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎和多發(fā)性硬化的實驗研究中，發(fā)現(xiàn) VitD 促進神經(jīng)干細胞增殖及分化為少突膠質細胞，減少了神經(jīng)功能缺損[4]。Gu 等[5]在用多發(fā)性硬化小鼠模型研究神經(jīng)干細胞對 VitD 的反應中發(fā)現(xiàn)，VitD能夠促進神經(jīng)干細胞的增殖并抑制凋亡，其通過激活神經(jīng)干細胞，來防止和延緩多發(fā)性硬化的發(fā)展并有助于疾病恢復。de la Fuente 等[6]的研究表明，阻斷 VDR 信號將損害少突膠質細胞祖細胞分化及髓鞘的形成和再生。證實 VDR 信號和 VDR 激動劑具有促進少突細胞祖細胞分化的作用。在 VitD3的刺激下，神經(jīng)干細胞表達 VDR 上調，細胞形態(tài)發(fā)生變化，并且 VDR 的表達上調及神經(jīng)干細胞形態(tài)變化是 VitD3濃度依賴的。這些研究均表明，VitD3具有促進神經(jīng)干細胞向神經(jīng)細胞和少突膠質細胞分化的潛能。

2.1.2 對皮膚干細胞分化的影響 早期研究發(fā)現(xiàn)[7]，VitD3及其類似物可通過直接誘導表皮干細胞分化來抑制其克隆生長。此外，無論是在體內還是體外，缺乏功能性的 VDR會導致角質形成細胞干細胞的功能受損，從而導致脫發(fā)[8]。而 Oda 等[9]在研究皮膚損傷和傷口的愈合中也發(fā)現(xiàn)，VitD和鈣信號可能通過增加 β-catenin 轉錄來調控干細胞的活動從而使表皮應對損傷。這些發(fā)現(xiàn)均表明，皮膚干細胞的分化受到 VitD 的調節(jié)。

2.2 對中胚層來源干細胞分化的影響

2.2.1 對干細胞向成骨方向分化的研究 近幾年，VitD 對干細胞向成骨方向分化的研究很受重視。VitD3可促進人脂肪組織來源的基質干細胞[10]、小鼠胚胎干細胞（embryonic stem cells，ESCs）[11]和人骨髓間充質干細胞[12-13]向成骨方向分化，VitD3還可作為一種有效的成骨細胞-骨細胞轉換的啟動子，促進誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）向成熟成骨細胞分化[14]。并且 VitD 還能夠延緩間充質干細胞的老化過程及維持其全能性[15]。在對牙齒來源干細胞的研究上發(fā)現(xiàn)，VitD3對牙乳頭干細胞的增殖無明顯作用，但可影響牙乳頭干細胞向成骨細胞方向的分化[16]。VitD 礦化液對人牙髓干細胞向成骨樣細胞分化也具有誘導效應并能促進其產生礦化基質[17]。

2.2.2 對造血干細胞分化的影響 有研究認為，骨髓前體細胞在分化的各個階段均需要啟動 VitD 依賴的基因編程[18]。大量證據(jù)表明，VitD3具有影響正常和白血病髓系細胞增殖和分化的潛力。但 VitD 對淋巴系祖細胞的影響觀點不一。一些研究表明 VitD 既抑制正常 T 細胞系和 B 細胞系的祖細胞生長，也抑制惡性 B 細胞系祖細胞生長；另一項研究則發(fā)現(xiàn)，無論是在半固體還是液體培養(yǎng)，均未觀察到 VitD 對 B 細胞系淋巴祖細胞的誘導分化作用[18]。在自然殺傷細胞（NK 細胞）方面，Weeres 等[19]用 IL、IL-3、 IL-7、FLT 3 配體和干細胞因子培養(yǎng)的臍血 CD34+細胞及胚肝基質干細胞能夠分化為有功能的 NK 細胞，但經(jīng) VitD處理后發(fā)現(xiàn)，生理濃度（10 nmol/L）的 VitD3會使 NK 細胞發(fā)育受損。并且在 VitD3的影響下，NK 細胞在細胞毒性和細胞因子產生方面的功能顯著降低，而其對成熟 NK細胞的功能無影響。另一方面，VitD3具有強烈誘導造血干細胞沿髓細胞通路分化的能力，并產生 CD14+細胞。表明在造血干細胞中，VitD 支持向單核細胞方向分化而不利于向 NK 細胞發(fā)展。

2.2.3 對其他中胚層干細胞分化的影響 除成骨和造血方面的研究外，VitD 對中胚層來源的多種其他干細胞均有促進分化的作用。例如，VitD 可通過調控 STEAP4 基因刺激人脂肪間充質干細胞成脂分化[20]，這可能對肥胖和代謝性疾病的預防和治療起到積極的作用。VitD 也可以促進人胎兒胰腺祖細胞的分化成熟[21]。亦有最新研究表明，在糖尿病患者中，體外補充 VitD 可以改善血管內皮祖細胞的增殖和生存能力，對糖尿病患者的內皮和血管的損傷修復過程具有重要作用[22]。

2.3 對內胚層來源干細胞分化的影響

有證據(jù)表明，VitD 在前列腺干細胞的調控中亦起著重要作用。Maund 等[23]用 VitD3的活性代謝形式1,25-(OH)2D3處理成人前列腺干細胞后，其細胞周期停滯，衰老，并分化為雄激素受體陽性的上皮細胞。深入研究發(fā)現(xiàn)其機制是 VitD3上調促炎細胞因子 IL-1 介導的。

2.4 VitD 對腫瘤干細胞分化的影響

腫瘤干細胞是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、復發(fā)和轉移的關鍵因素。針對腫瘤干細胞的基礎研究和治療策略的開發(fā)均受到廣泛重視。在血液腫瘤和實體腫瘤中均發(fā)現(xiàn) VitD 可以抑制腫瘤干細胞的功能。在髓系白血病的研究中發(fā)現(xiàn)，1,25-(OH)2D3及其類似物可通過抑制 IL-1β 的產生來抑制急性髓系白血病祖細胞的增殖，并通過 MEF2C 調控 C/EBPbeta 來誘導人髓系白血病細胞分化為單核細胞[24]。在實體腫瘤中，Kulbersh 等[25]發(fā)現(xiàn)，免疫抑制性的 CD34+祖細胞的數(shù)量在頭頸部鱗狀細胞癌（鱗癌）患者中增高，該細胞在1,25-(OH)2D3作用下可以分化為免疫刺激的樹突狀細胞。體內實驗證實，經(jīng) VitD 治療后，腫瘤內 CD34+祖細胞的水平和未成熟樹突狀細胞水平下降，成熟樹突狀細胞增加，說明 VitD 增強了瘤內免疫能力。So 等[26]報道，VitD 及其化合物（BXL0124）可減少乳腺癌干細胞的數(shù)量，從而抑制了導管原位癌向浸潤性導管癌的進展。并且，在其隨后的研究中證實，VitD 及其化合物是通過減少微球體形成和降低乳腺癌干細胞相關表型標記物的表達來發(fā)揮作用的[27]。同樣在乳腺癌的研究中，Jeong 等[28]發(fā)現(xiàn) VitD 化合物能抑制乳腺腫瘤干細胞的增殖及自我更新，其與標準療法相結合，可提高抗癌活性并可能提高治療效果，進一步支持了其在腫瘤干細胞中潛在的治療價值。Peng 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，VitD3可以抑制來自甲狀腺未分化癌細胞的腫瘤干細胞的生長，并可能有促進甲狀腺腫瘤干細胞分化的作用。此外，VitD 的缺失和 VDR 的失活還可以促進腸道腫瘤的發(fā)生[30]。說明VitD 作為常見的營養(yǎng)和腸細胞成熟的誘導劑，是體內決定Lgr5+（腸隱窩基底柱狀細胞）干細胞功能的主要環(huán)境因素。有研究表明，VitD 不僅抑制腫瘤干細胞的生長而且抑制其轉移潛能[31]。而且?guī)缀跛械恼：蛺盒缘纳诚祦碓吹募毎磉_有功能性的 VDR，且 VitD 可不同程度地影響其增殖和遷移[32]。以上這些發(fā)現(xiàn)提示，VitD 通過抑制腫瘤干細胞增殖，促進其分化可提高腫瘤對各種治療的反應性，改善治療效果，在未來腫瘤的治療方面具有巨大潛力。

3 VitD 影響干細胞分化的作用機制

在 VitD 處理后可使干細胞表達 VDR 顯著上調[4]。VitD 主要通過與 VDR 結合，后者入核后啟動靶基因表達而發(fā)揮作用。VDR 的靶基因很多，可通過影響組織修復和凋亡的信號調節(jié)干細胞增殖[5]。VitD 還可以通過 VDR-視黃醇 X 受體的異源二聚體信號來調控少突膠質祖細胞[5]和胰腺祖細胞[21]的分化。實驗發(fā)現(xiàn)，在 VDR 高表達的活動性多發(fā)性硬化斑塊中，阻斷 VDR 信號將損害髓鞘的形成和再生，并使少突膠質祖細胞分化受損。說明 VDR 是 VitD發(fā)揮作用的關鍵。

VDR 激活后，可通過上調核因子-κB 受體活化劑配體及骨保護素促進干細胞成骨分化[16]。也有研究發(fā)現(xiàn)，VitD 還可以通過 Wnt 經(jīng)典途徑、Wnt5a/ROR2 軸、BMP/TGF-β/ Samd 和 ROS/ERK 信號通路等促進骨髓基質干細胞的成骨分化[33]。此外，VitD 通過抑制 Wnt/β-catenin 通路影響乳腺腫瘤干細胞的活性[26]。

VitD 對造血干細胞的分化成熟作用復雜，其可通過激活 VDR 影響淋巴細胞的分化成熟[34]，同時，也可能存在不依賴于 VDR 的機制，如 Consolini 等[18]研究 VitD 的作用時，未檢測到惡性 B 細胞祖細胞 VDR 的表達，推測VitD 可能通過對其他關鍵的生長和分化因子受體的調控來實現(xiàn)對 B 淋巴細胞的克隆性生長的抑制作用。

此外，VitD 可通過影響炎性因子發(fā)揮作用。1,25-(OH)2D3及其類似物可通過阻斷 IL-1β 介導的生長刺激信號抑制急性髓系白血?。ˋML）的增殖[24]。加入 IL-1β可逆轉 VitD 的生長抑制作用，表明 VitD 及其類似物通過抑制 IL-1β 的產生而不是通過阻斷 IL-1β 的功能發(fā)揮作用。此外，在 Ib 期臨床試驗的晚期頭頸部鱗癌患者中，研究發(fā)現(xiàn)，VitD3可減少外周血 CD34+細胞數(shù)，增加HLA-DR 表達，增加血漿中 IL-12 和 IFN-γ，提高患者外周血 T 細胞活性，從而起到其瘤內免疫作用[25]。

4 結語

VitD 對干細胞的作用以抑制增殖和促進分化為主，由于 VDR 的廣泛分布，決定了VitD 對各類型干細胞的分化可能均具有促進作用。雖然其作用機制還有待進一步闡明，但 VitD 促進干細胞分化的作用在多個方面具有潛在應用價值，不僅可用于干細胞體外誘導分化方案的完善，以促進干細胞移植的臨床應用，而且因其促進腫瘤干細胞分化，有望用于腫瘤的輔助治療?？傊S著 VitD 在干細胞領域研究的不斷深入，有望開辟 VitD 的新用途。

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第八屆中國醫(yī)藥生物技術論壇在青島隆重開幕

2017年10月19日，第八屆中國醫(yī)藥生物技術論壇在青島香格里拉大酒店隆重召開。中國科學院院士、腫瘤治療及腫瘤免疫學家、中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會理事長魏于全致開幕辭，中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會副理事長李少麗主持。中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會名譽理事長、衛(wèi)生部原副部長彭玉，2001年諾貝爾生理或醫(yī)學獎獲得者、英國癌癥研究中心首席科學家蒂姆·亨特（Tim Hunt）爵士，中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會再生醫(yī)學專業(yè)委員會主任委員、中國科學院院士、軍事醫(yī)學科學院研究員吳祖澤，中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會單克隆抗體專業(yè)委員會主任委員、中國工程院院士、空軍軍醫(yī)大學教授陳志南，中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會生物醫(yī)學信息技術分會主任委員、中國科學院院士、清華大學生命科學院教授王志新，青島市政府黨組成員、紅島經(jīng)濟區(qū)工委書記、高新區(qū)工委書記王作安，中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會顧問、原中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會副理事長肖梓仁，中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會顧問、原中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會副理事長劉海林，中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會副理事長、生物芯片上海國家工程研究中心主任郜恒駿，中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會副理事長單位、北京源德生物醫(yī)學工程有限公司總經(jīng)理畢曉瓊，中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會常務理事單位，青島奧克生物開發(fā)有限公司董事長黃玉香等嘉賓以及來自全國醫(yī)療醫(yī)藥企業(yè)代表、科研機構代表、協(xié)會各分會代表、投資機構、技術團隊、創(chuàng)業(yè)團隊和媒體代表等出席論壇。

在論壇開幕式上，協(xié)會理事長魏于全院士簽發(fā)了《細胞庫質量管理規(guī)范》，該規(guī)范的發(fā)布適應我國干細胞、免疫細胞存儲產業(yè)發(fā)展需要，能夠起到加強細胞庫質量管理、促進行業(yè)自律的作用。協(xié)會吳朝暉秘書長宣布了中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會企業(yè)信用等級評價結果，首批有4家會員單位獲A級以上證書。

本次大會主論壇特別邀請到2001年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主、英國生物化學家蒂姆·亨特爵士，他向與會嘉賓分享了有關細胞周期調控的內容，國內三位業(yè)內知名專家魏于全院士、陳志南院士、王志新院士分別就中國創(chuàng)新藥物研發(fā)、精準醫(yī)療等主題做了精彩報告。

本屆論壇為期3天，緊密圍繞“前沿、精準、轉化、共贏”主題，通過舉辦20多個專業(yè)分論壇、邀請近百名專家授課、推介7個醫(yī)藥生物技術項目、展示數(shù)十家醫(yī)藥生物技術公司等方式，搭建醫(yī)療醫(yī)藥領域國內外最新科技成果展示平臺、國家最新政策發(fā)布與解讀平臺、青年工作者學習與交流平臺、產學研交流合作平臺以及投融資平臺；促進國際交流與人才培養(yǎng)、促進技術傳播和成果轉化、促進地方產業(yè)進步和技術升級、促進行業(yè)規(guī)范化和標準化。同時，本屆論壇將積極推動我國醫(yī)藥生物技術領域的政策完善和產業(yè)發(fā)展，加速生物技術研發(fā)及產業(yè)化的發(fā)展步伐，及時、全面反映我國醫(yī)藥生物技術領域的最新研發(fā)成果和最新行業(yè)動態(tài)，共啟中國醫(yī)藥生物技術的無限未來。

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.06.011

國家自然科學基金（81370873、81302334）

100029 北京，中日友好醫(yī)院臨床醫(yī)學研究所

張文健，Email：zwj-72@163.com

2017-09-13