裴卓 周聰 張一鳴 李玉紅

皮膚，是人體與外界環(huán)境之間的第一道屏障，具有阻斷外來物質入侵、防止理化損傷、阻止體液流失、感受外界刺激、調節(jié)體溫、分泌活性物質等重要生理功能[1-3]。皮膚同時也是最易受創(chuàng)傷損害的器官，一旦皮膚創(chuàng)傷而未得到有效修復，將對機體產生不小的影響，給患者家庭及社會帶來極大的經濟負擔及社會負擔。創(chuàng)傷愈合是人體損傷后機體所做出的一系列為維持自身內環(huán)境穩(wěn)定和機體功能恢復的復雜活動，是由多種不同細胞和特定的局部微環(huán)境相互作用共同完成的。創(chuàng)傷后，損傷局部的微環(huán)境發(fā)生變化，不同的細胞成分被激活，隨后遷移至損傷局部進行增殖、分化等，進而參與組織修復[3]。

毛囊干細胞（hair follicle stem cells，HFSCs）是存在于毛囊外根鞘隆突部的一種成體干細胞，具有自我更新能力強和周期長的生物學特性。同時，其超微結構和生化特征都擁有未分化細胞的共同特點，具有多方向的分化潛能，可在體外定向分化為外胚層譜系細胞神經元細胞，星形膠質細胞，少突膠質細胞，雪旺細胞和中胚層譜系細胞軟骨細胞，脂肪細胞，肌細胞，骨細胞，以及黑色素細胞，汗腺細胞，角質形成細胞等[1-2]。正常狀態(tài)下，毛囊干細胞不參與皮膚表皮層的自我更新。但當皮膚受到創(chuàng)傷時，毛囊干細胞可被激活而遷移傷口邊緣，來幫助傷口的修復和皮膚的再生。作為促進創(chuàng)面愈合的重要干細胞，毛囊干細胞在創(chuàng)傷修復過程中受到Wnt、BMP、Notch等多種信號通路調節(jié)，受到LHX2、KLF4等不同的轉錄因子的調控以及酶類、神經元等因素的干預[4]。這樣，不僅有利于毛囊干細胞在創(chuàng)傷部位的遷移、增殖與不同方向的分化，也可以通過基因修飾、誘導血管內皮細胞形成等方面使創(chuàng)面皮膚早期血管化，更能通過誘導使表皮和皮膚附屬器官等皮膚主要結構再生，促進毛發(fā)再生和創(chuàng)傷后早期表皮修復。

此外毛囊干細胞還具有數(shù)量可觀、使用較為安全等特點，可作為種子細胞參與組織工程全層皮膚的構建以及皮膚損傷后損傷組織的再生重建，在毛囊再生、血管重建、表皮及皮膚附屬腺體的再生重建等一系列皮膚修復過程中均具有重要作用[5-6]。目前已可以通過利用皮脂腺捕捉相鄰毛囊干細胞、流式細胞儀分選、“兩步酶”法、顯微分離原代培養(yǎng)等方法獲得大量的毛囊干細胞樣本[7]。毛囊干細胞在皮膚創(chuàng)傷修復中的實際作用主要體現(xiàn)為以下幾個方面。

一、促進毛囊再生

毛囊是由表皮向下凹陷深入真皮而成的管狀囊樣結構，其上皮成分包括內根鞘和外根鞘，真皮成分包括毛乳頭和真皮鞘。毛囊的發(fā)生和生長是由毛囊上皮成分和真皮成分相互調節(jié)共同作用來維持的[8]。這種微小器官可由位于毛囊隆突部的干細胞分化補充形成[9]。研究表明表皮的干細胞中長周期干細胞主要參與皮膚代謝，短周期細胞則主要參與組織損傷的修復。毛囊干細胞作為一種存在于毛囊隆突部的重要細胞，在組織損傷后毛囊的再生過程中發(fā)揮重要作用。毛囊干細胞被激活恢復增殖潛能進入毛囊周期后，可打破與相鄰細胞和基質間的連接，進行干細胞重排形成胚芽，并最終分化形成毛囊。毛囊形成的過程中首先形成毛囊外根鞘繼而再分化為其他部位，胸腺素β4在毛囊干細胞的分化遷移及毛囊再生過程中具有促進作用[10-13]。

在整個毛囊再生過程中毛囊干細胞的激活極為重要。Qiu等[14]人通過大量實驗證明毛囊再生的整個過程都必須建立在毛囊干細胞被成功激活的基礎上。許多活性分子如成纖維細胞生長因子7、成纖維細胞生長因子10、轉化生長因子b2、TPA等都可以用來激活毛囊干細胞。TPA在毛囊干細胞激活的過程中主要是通過誘導Akt信號活化、促進干細胞增殖，進一步激活Wnt/β連環(huán)蛋白信號通路來發(fā)揮作用，但是Wnt/β連環(huán)蛋白信號通路只是負責生長期毛發(fā)的生長而不能激活毛囊干細胞，目前毛囊干細胞的第一個活化信號通路仍有待研究。

各項研究表明毛囊干細胞促進毛囊再生的實質是細胞依附于基質上并在各種信號作用下進行定向移動、分化，各種因素相互作用相互促進所導致。除了毛囊干細胞，毛乳頭細胞在毛囊的發(fā)生中同樣不可或缺，毛乳頭細胞連同毛囊干細胞一起相互作用主導著毛囊的再生。譚挺等[15]聯(lián)用顯微分離培養(yǎng)與免疫磁珠法分離純化人毛囊干細胞并將毛囊干細胞同毛乳頭細胞混合培養(yǎng)移植后可見有新生的毛囊組織出現(xiàn)并具有毛發(fā)周期，證明了毛囊干細胞和毛乳頭細胞兩種細胞可通過相互作用、相互傳遞信號來促進毛囊周期性的生長和形態(tài)發(fā)生。

二、促進血管再生

血管一般由內、中、外三層膜結構構成，分別以內皮細胞、平滑肌纖維和結締組織為主要組成成分。其中血管內皮細胞在血管正常生理功能的維持中占有主導地位。血管內皮細胞不僅可以維持血流的穩(wěn)定，維護血管壁的完整，穩(wěn)定物質交換的平衡，而且可以分泌一系列的活性物質參與凝血與抗凝活動，調控血壓，促進白細胞遷移等[16]。平滑肌細胞通過自身的肌源性活動以及分泌活性物質與血管內皮細胞一同參與血管正常功能的運轉。

毛囊干細胞可通過分化成為血管內皮細胞和平滑肌細胞來促進血管的再生重建以及損傷血管的功能恢復。Wang等[17]和Quan等[18]將血管內皮生長因子165基因修飾鼠毛囊干細胞接種入適合毛囊干細胞培養(yǎng)的具有良好組織相容性和生物降解性的三維支架，發(fā)現(xiàn)該行為可以加速早期血管化并促進皮膚傷口修復，揭示了毛囊干細胞可分化為內皮細胞，促進新生血管的再生能力。杜偉斌等[19]建立了更簡單、可靠的毛囊干細胞體外定向分化為血管內皮細胞的方法，將毛囊干細胞體外置于10 ng/ml血管內皮生長因子165環(huán)境下進行誘導，1周后即可得到性能良好的血管內皮細胞。由上可觀血管內皮生長因子165在毛囊干細胞分化成為內皮細胞的過程中具有重要作用，Quan等[20]通過顯微切割技術對毛囊干細胞向內皮細胞的誘導分化展開進一步的研究，闡明Notch信號通路在此過程中所起的作用，并得出結論血管內皮生長因子165對毛囊干細胞定向分化為內皮細胞具有至關重要的作用，是目前誘導毛囊干細胞定向分化為內皮細胞的最有效方法。

毛囊干細胞不僅可以分化成為血管內皮細胞還可分化成為平滑肌細胞來參與血管膜結構的重建。許志成等[21]采用單一誘導因子PDGF-BB對毛囊干細胞進行誘導，成功誘導毛囊干細胞自身增殖并向平滑肌纖維進行分化，證明毛囊干細胞可被誘導分化成為平滑肌細胞。Liu等[22]將綿羊毛囊干細胞純化培養(yǎng)形成具有正常收縮功能的平滑肌細胞，進一步驗證了毛囊干細胞可分化為平滑肌細胞形成血管壁細胞的潛力。

各種相關研究證明，通過分化成為血管組成細胞，毛囊干細胞可以生成新生血管，并且這些新生血管均具有一定的生理功能，其內皮細胞可相互連接，平滑肌細胞具備自然收縮功能，且都具有各自的特異性標志物CD31、血管內皮生長因子和平滑肌α蛋白等[22-24]。

在損傷修復中新生血管能夠為創(chuàng)傷組織提供血供、營養(yǎng)物質并為炎癥細胞提供浸潤通道，在傷后的組織存活及再生方面起到關鍵性作用。而毛囊干細胞則可促進損傷皮膚血管生成，因此毛囊干細胞可以被視為一個理想的細胞來源，用于血管組織工程和細胞移植治療缺血性疾病，對于皮膚的損傷修復具有重要作用[20,22-25]。

三、促進皮膚附屬器汗腺、皮脂腺的再生重建

皮膚與其附屬器之間相互依存共同作用，一同維持著人體內環(huán)境的穩(wěn)定和機體正常功能的行使，因此皮膚損傷后皮膚附屬器官的功能恢復顯得同樣至關重要。

存在于毛囊外根鞘的毛囊干細胞在體外分離純化后，可在特殊的微環(huán)境誘導下向毛發(fā)、毛囊、皮脂腺和表皮等組織進行轉化，用于組織再生和創(chuàng)傷修復，同時毛囊干細胞也可合成分泌β-NGF進一步促進創(chuàng)傷修復[26-28]。

汗腺是哺乳動物體內特有的一種外分泌腺，是皮膚的重要附屬器官，其主要功能是排汗和分泌汗液，以此來調節(jié)機體體溫和維持內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。王瑤等[5]利用由熱休克的汗腺細胞和transwell細胞培養(yǎng)板建立了一種特殊的毛囊干細胞共培養(yǎng)體系，并在該共培養(yǎng)微環(huán)境中成功將毛囊干細胞誘導分化為汗腺細胞，證明了毛囊干細胞作為一種成體干細胞具有治療汗腺缺失的潛能。Wang等[29]也通過構建特殊的微環(huán)境對毛囊干細胞進行誘導從而證明毛囊干細胞的多向分化潛能和促進汗腺再生的功能。

皮脂腺也是皮膚重要的附屬結構之一,具有抗炎、抗氧化和抵抗外來微生物入侵等作用，用以保證皮膚的結構完整及功能正常。在皮膚損傷后，毛囊干細胞可通過促進皮脂腺再生來保證皮膚結構和功能的恢復。Panteleyev等[30]人以HRS/J無毛小鼠實驗有力地證明了該結論。他們利用毛囊生長停止毛發(fā)消失但隆突部細胞以及皮脂腺被完好保留的無毛小鼠進行實驗，用僅阻斷皮脂腺生長而不影響隆突部細胞的二氧（雜）芑對無毛小鼠進行處理，9天后可見皮脂腺完全消失，并且毛囊隆突游離于表皮下。而在停用二氧（雜）芑2天后在隆突區(qū)可見新的皮脂腺出現(xiàn)。觀察未經二氧（雜）芑處理的小鼠可發(fā)現(xiàn)，出生30 d后隆突部周圍被皮脂腺細胞包繞，低分化的皮脂腺細胞靠近隆突部，高分化的皮脂腺細胞遠離隆突部。這些細胞動力學實驗均表明，正常生理情況下毛囊隆突部來源的細胞具有分化成為皮脂腺細胞的能力。因此，毛囊干細胞可在適宜的微環(huán)境下被誘導分化成為皮脂腺細胞用以促進皮膚損傷過程中皮脂腺的再生重建。

綜上，毛囊干細胞可利用其多向分化潛能的特性分化成為各種附屬器官組成細胞，促進皮膚附屬器的再生重建。

四、促進神經組織修復和再生

毛囊干細胞可向神經細胞分化的潛能由Sieber-Blum等[31]和Amoh等[32]首先提出。他們將毛囊干細胞移植至切斷的坐骨神經和損傷脊髓處，發(fā)現(xiàn)其可轉化為雪旺細胞。Amoh等[33]也在體外實驗發(fā)現(xiàn)，從毛囊隆突區(qū)分離的K15陰性、CD34陽性的ND-GFP毛囊干細胞能分化為神經細胞和神經膠質細胞。目前為止研究人員已發(fā)現(xiàn)多種物質均可用來誘導毛囊干細胞向神經細胞的分化，如神經營養(yǎng)因子-3[34]，腦源性神經營養(yǎng)因子[2]，雙丁酰環(huán)磷腺苷聯(lián)合3-異丁基-1-甲基黃嘌呤（IBMX）[35]等。

此前的種種研究都證明毛囊干細胞對于神經組織的修復再生具有重要作用。無論是體外還是體內，毛囊干細胞都可在移植后成功分化為神經細胞，用于治療脊髓損傷[36]和阿爾茨海默病[37]等神經性疾病，參與神經損傷修復。然而近期研究表明皮膚干細胞更易于毛囊干細胞向神經元細胞方向分化，毛囊干細胞則傾向于向黑色素細胞分化[38]。目前由于其他各方面因素的影響，實際皮膚修復過程中對于這兩種細胞的選取還有待進一步的研究，但是毛囊干細胞對于神經修復和再生具有一定的促進作用不容置疑。

五、參與皮膚表皮的重建

表皮位于皮膚的淺層，由角化的復層扁平細胞構成，由基底至表面可分為五層，分別是：基底層、棘層、顆粒層、透明層和角質層?；讓拥幕准毎俏捶只毎哂幸欢ǖ姆只瘽撃埽渲械男律毎芍饾u向淺層移動分化為其他幾層表皮細胞。然而實際臨床實驗中皮膚損傷時主要是以毛囊干細胞作為種子細胞來重建表皮結構，當表皮嚴重受損時毛囊干細胞可向創(chuàng)傷部位遷移并形成新的表皮細胞來促使傷口愈合[39]。Heidari等[40]利用形態(tài)學分析以及組織學分析的方法證明，有毛囊干細胞存在的皮膚創(chuàng)傷組織更易形成血管且更易分化成為表皮細胞，組成具有多種功能的表皮結構。

將毛囊干細胞在細胞膠原凝膠混合物中培養(yǎng)25 d，可見分化良好的表皮、真皮以及毛發(fā)結構出現(xiàn)，并且表皮結構具有明顯的基底層、棘層、角化不完全的角質層[41]。在毛囊干細胞形成表皮的過程中，成纖維細胞作為主要的基質成分促進表皮細胞的增殖分化、遷移，調節(jié)表皮細胞的形態(tài)和相互作用成功，最終成功誘導毛囊干細胞分化為表皮細胞[42]。此外，整合素連接激酶、Pygo2等眾多分子物質對皮膚損傷后毛囊干細胞修復作用的激活也起著重要的調節(jié)作用[43-44]。

理想的組織工程皮膚應具備可快速持久黏附、組織相容性好、感染率低、不易再次損傷、可促進皮下組織快速增生等功能，并且移植后可恢復或改善部分皮膚功能[42]。目前董志勇等[26]已通過誘導人毛囊干細胞分化形成了表皮角質形成細胞，構建出具有多層細胞結構且功能較為良好的工程表皮。盡管構建出的工程表皮只有數(shù)層細胞構成,尚未達到完整的表皮結構，但毛囊干細胞在皮膚重建、受損皮膚修復以及在組織工程皮膚構建中的作用已不容置疑的。在實際臨床實驗中已成功將毛囊外根鞘細胞應用于下肢潰瘍的治療，有力證實了毛囊干細胞可促進表皮重建的能力及其臨床實際效用[45]。

六、討論與展望

毛囊干細胞作為一種體外分化能力強，易于獲取，增殖能力強，使用較為安全并且具有多向分化潛能的成體干細胞，對于皮膚損傷后組織再生，機體功能恢復過程中血管再生、淺表神經修復、表皮及皮膚附屬器官的重建具有重要作用。

然而目前仍然無法利用毛囊干細胞培養(yǎng)出具有完整功能結構的表皮，毛囊干細胞在皮膚修復中的促進作用也伴隨有短時效，易感染，功能恢復不夠完整等各種弊端。經過多次傳代后，毛囊干細胞仍有衰老、凋亡等征象，增殖能力也逐漸減弱[4]。對于毛囊干細胞的大量制備方法，原代細胞的快速獲取，功能激活，分化方向上更加精確有效的誘導機制，干細胞的有效動員游走，分化產物的精確定位分布功能完整，性能更優(yōu)的組織工程皮膚支架的構建以及在臨床治療上的實際效用等問題都仍有待進一步的研究。

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