高弘燁 黃平平

干細(xì)胞對(duì)糖尿病足的治療研究進(jìn)展

高弘燁 黃平平

糖尿病足患者大部分伴有下肢缺血，而缺血是導(dǎo)致糖尿病足潰瘍不愈和截肢的最主要原因。傳統(tǒng)的治療方法并不能很好的降低其截肢率，糖尿病足潰瘍已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)臨床醫(yī)學(xué)的難題。因此，深入研究糖尿病足的發(fā)病機(jī)制及下肢血管病變特點(diǎn)，探索新的治療策略及推廣應(yīng)用，具有重要的社會(huì)意義。干細(xì)胞已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域，其分泌細(xì)胞因子促進(jìn)新生血管生成等機(jī)制為治療糖尿病足提供了可能。本文就近年來干細(xì)胞治療糖尿病足的研究進(jìn)展作一綜述。

糖尿病足； 截肢； 干細(xì)胞移植

糖尿病足是糖尿病患者因下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)異常和不同程度的血管病變導(dǎo)致的足部感染，潰瘍和（或）深層組織破壞。國外資料顯示所有的非外傷性低位截肢手術(shù)中，糖尿病患者占40﹪～60﹪，糖尿病患者中足部潰瘍的患病率為4﹪～10﹪[1]。此外，也有數(shù)據(jù)表明糖尿病患者有終身發(fā)生足部風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)25﹪[2]，我國一項(xiàng)回顧性研究表明糖尿病足住院患者截肢率為11.4﹪，小截肢和重大截肢的發(fā)生率分別為5.4﹪和6.0﹪，17.9﹪經(jīng)過2次截肢[3]。糖尿病足患者由于住院天數(shù)長(zhǎng)，花費(fèi)大，預(yù)后差，給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和生活壓力。傳統(tǒng)的降糖治療、抗炎治療及局部護(hù)理等對(duì)于嚴(yán)重病變的患者往往是不夠的。因此，亟需探索新的治療方式來降低糖尿病足截肢率，改善糖尿病足患者的生存質(zhì)量。醫(yī)學(xué)工作者和科研人員著眼于減少糖尿病眼和腎并發(fā)癥作出了不懈努力，但因?yàn)椴煌瑖液偷貐^(qū)之間存在著較大差異，觀察截肢率的趨勢(shì)的變化仍需要二十多年[4]。一些新的治療方式如生長(zhǎng)因子，自體血小板富集血漿凝膠，臭氧治療，胎盤膜的使用不斷涌現(xiàn)[5-8]，但這些治療方式還需要進(jìn)一步評(píng)估和改進(jìn)。造血干細(xì)胞移植治療糖尿病足研究的較為廣泛。研究表明，干細(xì)胞移植可以促進(jìn)新生血管形成，改善及恢復(fù)下肢血流，以及可以改善下肢缺血癥狀[9]。

一、糖尿病足發(fā)病機(jī)制與糖尿病足潰瘍傷口愈合的病理生理學(xué)

糖尿病足的研究已經(jīng)超過20年，發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。糖尿病會(huì)引起神經(jīng)和血管損傷，持續(xù)高血糖水平可導(dǎo)致以周圍神經(jīng)病變?yōu)橹鞯娜矶嗖课簧窠?jīng)損傷。最新提出長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)使得多元醇葡萄糖代謝途徑被激活，增加了毒性物質(zhì)在血管損傷的神經(jīng)組織細(xì)胞中的積累[10]。持續(xù)的高血糖導(dǎo)致上皮細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致促血管生成信號(hào)和一氧化氮（NO）的產(chǎn)生減少[11]。此外，由于高血糖中的白細(xì)胞功能缺陷使免疫功能受損，相關(guān)部位的免疫應(yīng)答不足，糖尿病足更加難以愈合[12]。最新的研究證據(jù)表明，成體干細(xì)胞的功能障礙和衰竭與衰老和傷口愈合障礙有關(guān)：表皮干細(xì)胞功能受損影響傷口愈合，且與年齡相關(guān)，這也為后來的表皮干細(xì)胞移植等治療糖尿病足提供理論依據(jù)[13-14]。其中糖尿病足潰瘍的發(fā)生較其他病變更為常見。在過去的二十年中，糖尿病足潰瘍的群體已經(jīng)顯示出從神經(jīng)性潰瘍到神經(jīng)缺血性潰瘍的明顯轉(zhuǎn)變[4]。在糖尿病患者中，也有證據(jù)表明慢性難愈合性傷口與血管生成紊亂和淋巴管生成有關(guān)[15]。由于糖尿病引起的下肢血管疾病通常涉及大量血管，尤其以遠(yuǎn)端血管病變更為嚴(yán)重，并且伴隨側(cè)支循環(huán)受損，可以直接影響足部的血供，從而表現(xiàn)為糖尿病足潰瘍、壞疽等。

二、干細(xì)胞移植治療糖尿病足的機(jī)制與治療現(xiàn)狀

近年來，干細(xì)胞移植治療糖尿病足這一領(lǐng)域取得了較快的發(fā)展。早先Pittenger等人揭示了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymalstem cell，BM-MSC）可以分化成許多類型的細(xì)胞，并且可以重建微循環(huán)[16]。這種治療的機(jī)制一直以來被認(rèn)為是干細(xì)胞分化成血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，并且分泌很多促血管生成因子，促進(jìn)新生血管形成，改善及恢復(fù)下肢血流，以及可以改善下肢缺血癥狀[17-18]。

1.不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞：目前應(yīng)用于治療糖尿病足的干細(xì)胞的來源有CD34+的單個(gè)核細(xì)胞（mononuclearcells，MNCs），內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs），和間充質(zhì)細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）。其中，有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞的研究的最為廣泛。間充質(zhì)干細(xì)胞主要存在于結(jié)締組織和器官間質(zhì)中，可以來自于骨髓，脂肪組織，臍帶和羊水，以骨髓組織含量最為豐富，具有強(qiáng)大的增殖能力和多向分化潛能。尤其是在組織損傷和修復(fù)的研究中。MSCs第一次被Friedenstein[9]提出，最近的研究發(fā)現(xiàn)MSCs在免疫調(diào)節(jié)中可以起到抗炎的作用，因此它們可以抑制免疫細(xì)胞的增殖[19]。BM-MSC和脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（adipose tissue derived mesenchymal stem cells，AT-MSC）或局部使用種植在膠原支架中的同種異體非糖尿病BM-MSC在動(dòng)物模型中已顯示出可以促進(jìn)傷口愈合以及加速血管生成[20-21]。不斷有報(bào)道顯示BM-MSC的應(yīng)用有效地實(shí)現(xiàn)了傷口愈合[22-23]。

Kuo等[21]人使用MSCs治療的糖尿病大鼠與對(duì)照組大鼠相比傷口范圍明顯減少，傷口完全愈合時(shí)間更短，間充質(zhì)干細(xì)胞局部炎癥反應(yīng)和CD45表達(dá)抑制顯著減少。實(shí)驗(yàn)也表明間充質(zhì)干細(xì)胞增強(qiáng)糖尿病傷口愈合可能與組織再生中增加的生物標(biāo)志物有關(guān)。適當(dāng)?shù)拇胧┛梢蕴岣連M-MSC移植效果。Kim等[24]使用含有MSCs的三維（3D）膠原凝膠支架治療Sprague-Dawley大鼠的全層皮膚缺損的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明MSCs聯(lián)合3D膠原可以促進(jìn)新生血管形成，MSCs上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9的早期表達(dá)和VEGF的早期活化，明顯加速傷口愈合。對(duì)于皮下和肌內(nèi)兩種注射干細(xì)胞方式，Wan等[20]研究骨髓MSCs移植促進(jìn)糖尿病大鼠延遲的傷口愈合的實(shí)驗(yàn)表明兩種方式均對(duì)傷口愈合有積極作用，肌內(nèi)注射療效優(yōu)于皮下注射，BM-MSC可以優(yōu)先移動(dòng)到缺血及損傷組織以參與傷口愈合過程，支持了先前的研究[25]。

MSCs對(duì)改善2型糖尿病高血糖的作用可能涉及多種作用和機(jī)制，包括促進(jìn)β細(xì)胞功能和改善胰島素抵抗。Si等[26]人的研究表明：在糖尿病早期階段，MSCs的輸注不僅可以促進(jìn)β細(xì)胞功能，而且可以改善胰島素抵抗，而晚期的MSC輸注則只能改善胰島素抵抗。其他臨床試驗(yàn)支持了自體MB-MSC在人類糖尿病足潰瘍治療中的安全性與有效性[27]。

羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞：值得考慮的是，大多數(shù)糖尿病足的患者是老年人，因干細(xì)胞數(shù)目較低所以增殖減低、黏附和血管發(fā)生潛力相應(yīng)減退。因此，人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以用作同種異體細(xì)胞移植的方便的細(xì)胞來源。有證據(jù)表明來自成體體細(xì)胞的胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞有益于傷口再生[28]。其中，人臍帶血是間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞的豐富來源，與從骨髓或自體外周血獲取的干細(xì)胞相比由更大的分化潛力和擴(kuò)增能力，具有低免疫原性，并且容易大量獲得，還可參與新的毛細(xì)血管的產(chǎn)生，因此它們適合于治療患有糖尿病下肢血管疾病的患者。Qin等[19]評(píng)估了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)進(jìn)行過血管成形術(shù)后的糖尿病足的影響。在3個(gè)月的隨訪期間，相對(duì)于對(duì)照組的患者，實(shí)驗(yàn)組中的患者在皮膚溫度，踝肱壓力指數(shù)，經(jīng)皮氧壓力和跛行距離方面經(jīng)歷著更大和更穩(wěn)定的改善，截肢的面積顯著減小。劉璠等[29]的研究表明表明骨髓和臍帶血單個(gè)核細(xì)胞采用小腿肌間注射的方法治療2型糖尿病下肢血管病變均安全、有效，臍帶血單個(gè)核細(xì)胞的療效不劣于自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞。

羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞也被認(rèn)為是有潛力的干細(xì)胞資源。羊水中含有胎兒生長(zhǎng)發(fā)育過程中胚胎組織來源的多種細(xì)胞，是胎兒間充質(zhì)干細(xì)胞的豐富來源。但傷口愈合的治療潛力尚未得到廣泛的研究。Kim等[24]人進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明了羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞通過血管生成因子的分泌和增強(qiáng)的移植分化能力對(duì)慢性傷口具有相當(dāng)?shù)闹委煗摿Γc脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞相比，血管生成因子，IGF-1，EGF和IL-8在羊膜間充質(zhì)干細(xì)中顯著上調(diào)，還表現(xiàn)出較高的植入率，并且在傷口區(qū)域中表達(dá)角質(zhì)形成細(xì)胞特異性蛋白質(zhì)和細(xì)胞角蛋白，表明對(duì)皮膚閉合的直接作用。

2.不同來源的單個(gè)核細(xì)胞：骨髓原始單個(gè)核細(xì)胞是具有自我更新和分化增殖能力的原始骨髓細(xì)胞，在合適的體內(nèi)外環(huán)境中可分化為平滑肌細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞等。外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMNCs）中存在能分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC），并分泌多種生長(zhǎng)因子。我國的Huang等[30]國際上首次報(bào)告了動(dòng)員后的自體外周血干細(xì)胞移植治療肢體缺血性疾病的臨床研究。許多國家相繼在臨床上開展了應(yīng)用骨髓和外周血MNCs治療糖尿病足的項(xiàng)目，并且取得了一系列成果。雖然Peeters等[31]人通過進(jìn)行生存質(zhì)量評(píng)分等方式對(duì)照研究表明BMMNC和安慰劑組之間的長(zhǎng)期生存質(zhì)量沒有差異，但他們的研究也表明正在生存質(zhì)量評(píng)分可以成為一個(gè)重要的指標(biāo)來評(píng)價(jià)長(zhǎng)期干細(xì)胞移植效果，也強(qiáng)調(diào)了安慰劑對(duì)照研究在細(xì)胞治療試驗(yàn)治療肢體缺血疾病中的重要性。

最近，Dubsky等[32]通過比較自體干細(xì)胞治療和經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)的治療效果表明這兩種方式均可以降低糖尿病足患者主要截肢率，且自體干細(xì)胞治療有促進(jìn)傷口愈合的作用。這個(gè)團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究表明，自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞和外周血單個(gè)核細(xì)胞可以增強(qiáng)糖尿病足病和嚴(yán)重肢體缺血的治療效果，并且這兩種來源的治療效果并沒有差異性[33]。

3.誘導(dǎo)多能干細(xì)胞：自身來源誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem，IPS）與其他類型的干細(xì)胞相比的優(yōu)勢(shì)在于可以最大限度地避免免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生。Narazaki等[34]在研究IPS向心血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈、靜脈、淋巴內(nèi)皮細(xì)胞也能被成功誘導(dǎo)。近期研究發(fā)現(xiàn)，通過移植 hiPSCs衍生的這些細(xì)胞可以促進(jìn)血管和肌肉的再生[35-37]。Tateishi等[38]成功的使用成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)的IPS培養(yǎng)出分泌胰島素的胰島細(xì)胞，為其治療糖尿病帶來了新的希望。我國研究人員也嘗試了利用IPS對(duì)小鼠下肢缺血再灌注損傷的保護(hù)作用研究[39]，研究證實(shí)，IPS細(xì)胞隨血流進(jìn)入損傷部位，尾靜脈注射入急性下肢缺血再灌注損傷小鼠體內(nèi)后，它很快進(jìn)入被損傷的肌肉組織中，由此可見，尾靜脈注射IPS可選擇性地聚集至損傷部位，對(duì)急性下肢缺血再灌注損傷有一定的治療效果。但目前利用IPS的治療糖尿病足的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)并不多，還需要進(jìn)一步研究IPS治療糖尿病足的可能性[17,38]。

4.其他類型干細(xì)胞：內(nèi)皮祖細(xì)胞是骨髓產(chǎn)生的原始細(xì)胞，具有自我增殖，定向歸巢的特性，能向缺血和血管損傷部位趨化，促進(jìn)損傷部位的血管重新內(nèi)皮化、血管的再生、內(nèi)皮功能的正常化和血流的恢復(fù)，從而改善肢體缺血。動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)證明了治療對(duì)糖尿病性傷口愈合的效果?；谶@些臨床前研究，Tanaka等[40]進(jìn)行了前瞻性臨床試驗(yàn)研究自體G-CSF動(dòng)員的外周血CD34（+）內(nèi)皮祖細(xì)胞移植治療難愈性糖尿病足患者。平均18周觀察到所有患者傷口閉合，血管灌注增加，表明CD34（+）細(xì)胞治療糖尿病非愈合傷口患者是安全和可行的。但脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞是否分化為內(nèi)皮祖細(xì)胞有待確定[41-42]。

已經(jīng)報(bào)道了表皮干細(xì)胞可以作為治療糖尿病創(chuàng)傷的干細(xì)胞來源[43]，除了其多譜系分化能力外，還具有固有的宿主相容性、免疫抑制能力以及對(duì)基因修飾的易感性和廣泛的體外擴(kuò)增能力。然而，表皮干細(xì)胞在糖尿病傷口愈合中的治療性質(zhì)的作用和機(jī)制在很大程度上是未知的。皮膚衍生的前體細(xì)胞是具有分化成神經(jīng)元的趨勢(shì)的多能成體干細(xì)胞。Sato等[43]通過動(dòng)物模型的研究表明皮膚衍生的前體細(xì)胞通過早期血管發(fā)生促進(jìn)糖尿病性傷口愈合。

三、存在的問題和展望

細(xì)胞治療已被全世界公認(rèn)為是21世紀(jì)新的臨床醫(yī)療治療技術(shù)，臨床治療探索在逐步推進(jìn)。干細(xì)胞及干細(xì)胞治療正式列入“十三五”《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》，國家政策支持干細(xì)胞行業(yè)發(fā)展傾向愈加明朗。據(jù)目前資料表明，我國在干細(xì)胞治療糖尿病足這一領(lǐng)域中位于國際先進(jìn)水平，研究的較為成熟的是間充質(zhì)干細(xì)胞和單個(gè)核細(xì)胞，但是臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞及IPS也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出了巨大的治療潛力。隨著糖尿病足神經(jīng)功能受損，糖尿病足發(fā)生等機(jī)制的進(jìn)一步闡明，新型干細(xì)胞基因修飾、干細(xì)胞聯(lián)合載體技術(shù)進(jìn)一步提高移植效果，干細(xì)胞移植治療必定會(huì)為糖尿病患者帶來新的希望。

1 中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)糖尿病足病分會(huì). 中國糖尿病足診治指南[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2017, 97(4):251-258.

2 Bowling FL, Rashid ST, Boulton AJ. Preventing and treating foot complications associated with diabetes mellitus[J]. Nat Rev Endocrinol,2015, 11(10):606-616.

3 Fei Y F, Wang C, Chen DW, et al. [Incidence and risk factors of amputation among inpatients with diabetic foot][J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2012, 92(24):1686-1689.

4 Peter-Riesch B. The diabetic foot: the Never-Ending challenge[J].Endocr Dev, 2016, 31:108-134.

5 Ahmed M, Reffat SA, Hassan A, et al. Platelet-Rich plasma for the treatment of clean diabetic foot ulcers[J]. Ann Vasc Surg, 2017,38(1):206-211.

6 Liu J, Zhang P, Tian J, et al. Ozone therapy for treating foot ulcers in People with diabetes[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews,2015(10):D8474.

7 Marti-Carvajal AJ, Gluud C, Nicola SA, et al. Growth factors for treating diabetic foot ulcers[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2015 (10):D8548.

8 Lavery LA, Fulmer J, Shebetka KA, et al. The ef fi cacy and safety of Gra fi x (R) for the treatment of chronic diabetic foot ulcers: results of a multi-centre, controlled, randomised, blinded, clinical trial[J]. Int Wound J, 2014, 11(5):554-560.

9 Tateishi-Yuyama E, Matsubara H, Murohara T, et al. Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2002, 360(9331):427-435.

10 Brem H, Tomic-Canic M. Cellular and molecular basis of wound healing in diabetes[J]. J Clin Invest, 2007, 117(5):1219-1222.

11 Forstermann U, Munzel T. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease-From marvel to menace[J]. Circulation, 2006,113(13):1708-1714.

12 Sibbald RG, Woo KY. The biology of chronic foot ulcers in persons with diabetes[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2008, 24(1):S25-S30.

13 Kalan L, Loesche M, Hodkinson BP, et al. Redefining the Chronic-Wound microbiome: fungal communities are prevalent, dynamic, and associated with delayed healing[J]. MBio, 2016, 7(5):e01016-e01058.

14 Kretzschmar K, Cottle DL, Donati G, et al. Blimp1 is required for postnatal epidermal homeostasis but does not de fi ne a sebaceous gland progenitor under steady-state conditions[J]. Stem Cell Reports, 2014,3(4):620-633.

15 Wicks K, Torbica T, Mace KA. Myeloid cell dysfunction and the pathogenesis of the diabetic chronic wound[J]. Semin Immunol, 2014,26(4):341-353.

16 Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, et al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells[J]. Science, 1999,284(5411):143-147.

17 Cerqueira MT, Pirraco RP, Marques AP. Stem cells in skin wound healing: are we there yet?[J]. Advances in wound care, 2016,5(4):164-175.

18 Qi Y, Jiang D, Sindrilaru A, et al. TSG-6 released from intradermally injected mesenchymal stem cells accelerates wound healing and reduces tissue fibrosis in murine Full-Thickness skin wounds[J]. J Invest Dermatol, 2014, 134(2):526-537.

19 Qin HL, Zhu XH, Zhang B, et al. Clinical evaluation of human umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation after angioplasty for diabetic foot[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2016,124(8):497-503.

20 Wan JB, Xia LL, Liang WJ, et al. Transplantation of bone Marrow-Derived mesenchymal stem cells promotes delayed wound healing in diabetic rats[J]. J Diabetes Res, 2013 (2013):647107.

21 Kuo YR, Wang CT, Cheng JT, et al. Bone Marrow-Derived mesenchymal stem cells enhanced diabetic wound healing through recruitment of tissue regeneration in a rat model of Streptozotocin-Induced diabetes[J]. Plast Reconstr Surg, 2011, 128(4):872-880.

22 Falanga V, Iwamoto S, Chartier M, et al. Autologous bone marrowderived cultured mesenchymal stem cells delivered in a fibrin spray accelerate healing in murine and human cutaneous wounds[J]. Tissue Eng, 2007, 13(6):1299-1312.

23 Han SK, Yoon TH, Lee DG, et al. Potential of human bone marrow stromal cells to accelerate wound healingin vitro[J]. Ann Plast Surg,2005, 55(4):414-419.

24 Kim CH, Lee JH, Won JH, et al. Mesenchymal stem cells improve wound healingin vivovia early activation of matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor[J]. J Korean Med Sci, 2011,26(6):726-733.

25 Phinney DG, Prockop DJ. Concise review: mesenchymal stem/multipotent stromal cells: the state of transdifferentiation and modes of tissue repair--current views[J]. Stem Cells, 2007, 25(11):2896-2902.

26 Si Y, Zhao Y, Hao H, et al. Infusion of mesenchymal stem cells ameliorates hyperglycemia in type 2 diabetic rats: identification of a novel role in improving insulin sensitivity[J]. Diabetes, 2012,61(6):1616-1625.

27 Dash NR, Dash SN, Routray PA, et al. Targeting nonhealing ulcers of lower extremity in human through autologous bone Marrow-Derived mesenchymal stem cells[J]. Rejuvenation Res, 2009, 12(5):359-366.

28 Makrantonaki E, Wlaschek M, Scharffetter-Kochanek K. Pathogenesis of wound healing disorders in the elderly[J]. J Dtsch Dermatol Ges,2017, 15(3):255-275.

29 劉璠, 周慧敏, 楊愛格, 等. 不同來源單個(gè)核細(xì)胞移植對(duì)2型糖尿病下肢血管病變的療效比較[J]. 中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志(電子版), 2016,6(6):351-355.

30 黃平平, 李尚珠, 韓明哲, 等. 自體外周血干細(xì)胞移植治療下肢動(dòng)脈硬化性閉塞癥[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2003, 24(6):308-311.

31 Peeters Weem SM, Teraa M, Den Ruijter HM, et al. Quality of Life after treatment with autologous bone marrow derived cells in no option severe limb ischemia[J]. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2016, 51(1):83-89.

32 Dubsky M, Jirkovská A, Bem R, et al. Comparison of the effect of stem cell therapy and percutaneous transluminal angioplasty on diabetic foot disease in patients with critical limb ischemia[J]. Cytotherapy, 2014,16(12):1733-1738.

33 Dubsky M, Jirkovska A, Bem R, et al. Both autologous bone marrow mononuclear cell and peripheral blood progenitor cell therapies similarly improve ischaemia in patients with diabetic foot in comparison with control treatment[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2013,29(5):369-376.

34 Narazaki G, Uosaki H, Teranishi M, et al. Directed and systematic differentiation of cardiovascular cells from mouse induced pluripotent stem cells[J]. Circulation, 2008, 118(5):498-506.

35 Dimos JT, Rodolfa KT, Niakan KK, et al. Induced pluripotent stem cells generated from patients with ALS can be differentiated into motor neurons[J]. Science, 2008, 321(5893):1218-1221.

36 Okita K, Ichisaka T, Yamanaka S. Generation of germline-competent induced pluripotent stem cells[J]. Nature, 2007, 448(7151):313-317.

37 Hanna J, Wernig M, Markoulaki S, et al. Treatment of sickle cell anemia mouse model with iPS cells generated from autologous skin[J].Science, 2007, 318(5858):1920-1923.

38 Tateishi K, He J, Taranova O, et al. Generation of insulin-secreting islet-like clusters from human skin fibroblasts[J]. J Biol Chem,2008,283 (46):31601-31607

39 王榮. 誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞(iPS)對(duì)小鼠下肢缺血再灌注損傷的保護(hù)作用研究[D]. [寧夏]: 寧夏醫(yī)科大學(xué), 2013 .

40 Tanaka R, Masuda H, Kato S, et al. Autologous G-CSF-Mobilized peripheral blood CD34(+) cell therapy for diabetic patients with chronic nonhealing ulcer[J]. Cell Transplant, 2014, 23(2):167-179.

41 Zannettino A, Paton S, Arthur A, et al. Multipotential human adiposederived stromal stem cells exhibit a perivascular phenotype in vitro and in vivo[J]. J Cell Physiol, 2008, 214(2):413-421.

42 Sumi M, Sata M, Toya N, et al. Transplantation of adipose stromal cells,but not mature adipocytes,augments ischemia-induced angiogenesis[J]. Life Sci, 2007, 80(6):559-565.

43 Sato H, Ebisawa K, Takanari K, et al. Skin-derived precursor cells promote wound healing in diabetic mice[J]. Ann Plast Surg, 2015,74(1):114-120.

2017-05-10）

（本文編輯：陳媛媛）

高弘燁，黃平平.干細(xì)胞對(duì)糖尿病足的治療研究進(jìn)展[J/CD].中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志（電子版），2017，7（5）：309-312.

Actuality of stem cell therapy on diabetic foot

Gao Hongye, Huang Pingping. Institute of hematology amp; Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences amp; Peking Union Medical College, Tianjin 300020, China

Huang Pingping, Email:Huangpp66@aliyun.com

The patients with diabetic foot were mostly associated with lower extremity ischemia. It is the most important reason leading to diabetic foot ulcer, which is hard to be cured so as to been amputated. Traditional therapies could not reduce its high level amputation rate, which has been the clinical problem worldwide. Therefore, it is of important social significance to further explore the pathogenesis of diabetic foot, lower extremity vascular disease characteristics and new remedies strategies, and to promote the application. Stem cells has been already widely used in many fields. The functions such as the secretion cytokines can promote the angiogenesis and make the remedies on diabetic foot possible. This paper summarizes the research progress on actuality of stem cell therapy on diabetic foot further.

Diabetic foot； Amputation ； Stem cell transplantation

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2017.05.010

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2017-I2M-1-016）；天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目（13ZCZDSY02200）

300020 天津，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液學(xué)研究所

黃平平，Email：Huangpp66@aliyun.com