李蒼寧 葉 平

·綜 述·

子宮動脈血流異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究進(jìn)展

李蒼寧1葉 平2

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；子宮；動脈血流

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶發(fā)生連續(xù)3次或3次以上的自然流產(chǎn)。發(fā)生2次或3次及以上的自然流產(chǎn)者，兩者間再次妊娠發(fā)生流產(chǎn)的概率相似，故國際上將其統(tǒng)稱為RSA[1]。育齡期婦女發(fā)病率可達(dá)1%～5%[2]，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。RSA的病因復(fù)雜多樣，現(xiàn)較明確的病因有免疫因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、血型不合因素、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常因素、男女雙方染色體異常因素及環(huán)境因素等[3-4]，但仍有至少50%以上的患者即使經(jīng)過仔細(xì)全面的排查，其發(fā)病原因仍不能明確，稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）[5]?，F(xiàn)今，RSA的發(fā)生率日趨上升，是患者和醫(yī)生需要共同面臨的一個難題。近年的相關(guān)研究表明子宮動脈血流阻力升高可能是導(dǎo)致RSA的一個重要因素[6]。本文就子宮動脈血流異常與RSA的研究進(jìn)展作如下綜述，為臨床提供參考。

1 子宮動脈血流與RSA的相關(guān)性

約有66%的RSA患者有血栓形成的傾向，其被認(rèn)為是導(dǎo)致RSA的重要原因，其機(jī)制大多是因凝血功能增強(qiáng)和纖溶降低致使RSA患者的子宮螺旋動脈或絨毛血管血栓形成，使胎盤灌注不良，從而導(dǎo)致自然流產(chǎn)[7]。其中，子宮動脈血流起著重要作用，同時子宮動脈血流還可以調(diào)節(jié)子宮膜的容受性[8]，而目前相關(guān)研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜的容受性越好，胚胎的著床率就越高，臨床成功妊娠率也就越高[9]。王磊等[10]研究發(fā)現(xiàn)RSA患者的收縮期峰值流速/舒張末期流速（peak systolic velocity/diastolic velocity，S/D）、搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）明顯高于正常早孕婦女。崔萬善[11]研究發(fā)現(xiàn)各種原因引起的RSA患者妊娠早期，其子宮動脈阻力指數(shù)（resistance index，RI）、PI值增高，以此認(rèn)為子宮動脈RI值、PI值增高是RSA發(fā)生過程中的一種病理表現(xiàn)。李紳等[12]研究發(fā)現(xiàn)RSA患者在孕前糾正異常血流恢復(fù)至正常并再次妊娠后，其子宮動脈血流異常率明顯降低。

1.1 子宮動脈血流對胚胎種植的影響 在正常女性的月經(jīng)周期中，子宮動脈血流阻力在黃體期逐漸下降，在胚胎種植時期達(dá)到最低[13-14]。其機(jī)制為：排卵期前，外周血中雌激素到達(dá)較高水平，使子宮動脈擴(kuò)張，血管阻力下降；黃體中期，外周血中的雌、孕激素均達(dá)到了較高水平，孕激素可使得平滑肌處于松弛狀態(tài)[15]，雌、孕激素的共同作用使子宮動脈的血流阻抗進(jìn)一步下降[16]。在此期間，子宮動脈血流的增加為胚胎的種植提供了一個適宜的環(huán)境。反之，黃體期子宮動脈血流灌注不足則會致子宮內(nèi)膜發(fā)育欠佳，不利于胚胎的種植，最終導(dǎo)致自然流產(chǎn)。

1.2 子宮動脈血流對胚胎發(fā)育的影響 在孕早期，胚胎的生長發(fā)育是在一個相對缺氧的環(huán)境下進(jìn)行的，隨著滋養(yǎng)層細(xì)胞的不斷侵入，胎盤供氧及母-胎物質(zhì)交換得以改善及完善[17]。相關(guān)研究指出子宮動脈血流指數(shù)在孕早期維持于黃體后期的水平[18]，其后逐漸下降，為胚胎發(fā)育、胎盤建立提供必不可少的條件。在病理狀態(tài)下，滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤子宮螺旋動脈受到了抑制，子宮肌層螺旋動脈不擴(kuò)張或是輕度擴(kuò)張[12]，致使子宮胎盤血流灌注不足、缺血、缺氧，母體血流通過血管時受到的阻力較正常妊娠者大，單位時間內(nèi)注入絨毛間隙的母體血較正常妊娠者少，RI和S/D均處于高水平狀態(tài)，影響胚胎生長發(fā)育，影響滋養(yǎng)層細(xì)胞乃至整個胎盤的功能，最終導(dǎo)致自然流產(chǎn)[19]。研究表明子宮動脈的高阻力狀態(tài)可能導(dǎo)致產(chǎn)前子癇、胎兒生長受限等，子宮血流的異常灌注致子宮內(nèi)膜局部血管化程度降低，將直接影響到子宮的血流灌注及母體子宮與胎兒之間的血液循環(huán)狀況，這可能是 RSA 的原因之一[20]。Steer等[21]和 Vaquero 等[22]研究亦表明，子宮動脈阻力增高的RSA患者，其內(nèi)膜局部血管化程度降低，可能導(dǎo)致胎盤局部缺血、血栓形成，其內(nèi)膜容受性及宮腔微環(huán)境將不利于胚胎著床及妊娠的維持[23]。可見，子宮動脈的血供正常對胚胎生長發(fā)育至關(guān)重要。

2 子宮動脈血流的檢測

多普勒超聲檢測子宮動脈血流參數(shù)可了解患者胎兒、胎盤的情況，同時還能反映妊娠的狀態(tài)，以及有流產(chǎn)史患者發(fā)生RSA的概率[24-25]。有研究指出，早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)異常子宮動脈血流指數(shù)的RSA患者，并且在孕早期恢復(fù)致正常，可以明顯改善妊娠結(jié)局，以此認(rèn)為在黃體期監(jiān)測子宮動脈血流指數(shù)，可以作為子宮血流灌注不足引起的RSA的篩查指標(biāo)，可以作為RSA治療的監(jiān)測指標(biāo)[26]。多普勒超聲檢測子宮動脈血流情況的同時還能夠判斷是否存在子宮血流循環(huán)受損的情況[27]。子宮動脈的搏動指數(shù)、阻力指數(shù)、收縮期峰值流速/舒張末期流速、舒張?jiān)缙谇雄E為多普勒超聲檢測子宮動脈血流的4個參數(shù)[28]。而目前臨床上多認(rèn)為，任意一側(cè)RI值＞0.8或S/D（左側(cè)+右側(cè)）＞15為子宮動脈血流阻力偏高。有研究證實(shí)隨著孕周的增加，雙側(cè)子宮動脈RI值、PI值及S/D均下降[29]。

3 治療

3.1 西醫(yī)對子宮動脈異常與RSA的治療 干預(yù)治療孕前子宮動脈血流異常的RSA患者，可有效降低孕后血流異常率，從而降低RSA患者妊娠丟失率[12]。李紳等[12]通過給予肝素、阿司匹林、丹參川芎嗪注射液、潑尼松等藥物治療子宮動脈血流異常的RSA的患者，使74.68%的RSA患者的子宮動脈異常血流指數(shù)降至正常，證明了抗凝治療及抗免疫治療能夠糾正異常子宮動脈血流。

綜合近年各項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，目前有低分子肝素、小劑量阿司匹林、潑尼松、一氧化氮（NO）等，可以有效改善子宮動脈血流灌注。王慧娟等[30]提出運(yùn)用低分子肝素鈣來降低RSA患者的血液黏滯度，從而使胎盤組織血液灌流得到改善，而阿司匹林能與低分子肝素鈣起協(xié)同作用，二者聯(lián)合運(yùn)用能有效糾正異常子宮動脈血流。另有研究[31-32]亦證實(shí)了低分子肝素鈣聯(lián)合小劑量阿司匹林能改善RSA患者的血栓前狀態(tài)，提高子宮動脈血液灌流量。雖然肝素不易通過胎盤屏障，理論上孕婦應(yīng)用對胎兒影響不大，但是相關(guān)研究表明肝素可引起骨質(zhì)疏松、過敏性發(fā)應(yīng)、出血傾向、血小板減少、胎兒生長受限等不良反應(yīng)[33]。而且肝素在應(yīng)用于RSA時的適應(yīng)證、使用劑量、給藥途徑、安全性等多個問題還存在眾多爭議[34]。有學(xué)者研究表明，孕早期母體的微炎癥狀態(tài)失調(diào)，以此推測炎癥介質(zhì)釋放的增加與RSA的發(fā)生密切相關(guān)[35]。潑尼松可影響磷脂酶A2的活性，從而抑制血栓的形成。NO可以改善胎盤灌注，同時具有抗血栓、抗炎等作用。在Abdel等[36]對照研究中，RSA患者經(jīng)陰道放置20mg單硝酸異山梨酯片（一氧化氮供體）可以顯著改善黃體期子宮動脈血流；而在此之前，已有人提出單硝酸異山梨酯（舌下含服5mg）降低子宮動脈血流阻力[37]，此研究也進(jìn)一步證實(shí)了NO的作用。

3.2 中醫(yī)對子宮動脈異常與RSA的治療 中醫(yī)把RSA 歸于“滑胎”、“數(shù)墮胎”、“屢孕屢墮”范疇。其主要病機(jī)為沖任損傷，胎元不固?！杜平?jīng)綸》：“女之腎脈系于胎，是母之真氣，子之所賴也，若腎氣虧損，便不能固攝胎氣?！蹦I為沖任之本，胎之所系，腎氣虧虛、沖任不固則將難免發(fā)為滑胎。故可認(rèn)為補(bǔ)腎為其主要治療原則。Steer等[21]和Vaquero等[22]研究表明子宮動脈阻力增高的RSA患者，可能導(dǎo)致胎盤局部缺血、血栓形成。謝志燕[38]運(yùn)用補(bǔ)腎活血法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的資料顯示，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的患者存在子宮動脈血流指數(shù)異常，可以認(rèn)為子宮動脈血流異常的RSA患者可能存在血栓前狀態(tài)的風(fēng)險。故血液處于持續(xù)異常的高凝狀態(tài)，血滯久而成瘀，瘀阻胞脈，則胎失所養(yǎng)，中醫(yī)可辨為“血瘀”。如《靈樞·邪氣臟腑病形》所說：“有所墮墜，惡血留內(nèi)?！被颊邔以袑覊檽p傷沖任胞絡(luò)，瘀血滯留于內(nèi)，瘀血不去，新血不生，則胎失所養(yǎng)。中醫(yī)上亦有運(yùn)用活血祛瘀法安胎的例子，早在張仲景《金匱要略》中就提出了運(yùn)用桂枝茯苓丸治妊娠癥痼善下血者。之后王清任在《醫(yī)林改錯》中也提到運(yùn)用少腹逐瘀湯以逐瘀安胎。

章勤[39]提倡“不治已病治未病”，運(yùn)用補(bǔ)腎祛瘀法治療子宮動脈血流異常致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效良好。章勤認(rèn)為該病治療時機(jī)在未孕時，積極調(diào)整母體的狀態(tài)為下一次的成功妊娠打下良好的基礎(chǔ)。認(rèn)為腎主生殖，屢墮胎的發(fā)生以腎虛為主，而存在子宮動脈血流異常的RSA患者有血栓形成傾向[21-22，38]，辨為“血瘀”。定坤丹符合“腎虛血瘀”機(jī)制，方中人參、鹿茸、鹿角霜補(bǔ)氣益腎填精。當(dāng)歸、熟地、白芍、阿膠補(bǔ)血，川芎、西紅花、雞血藤、茺蔚子、延胡索、三七等活血。行氣止痛既能補(bǔ)氣補(bǔ)血、益腎填精。又能活血行氣、舒郁止痛。在該臨床研究中，76例患者中8例痊愈，29例有效，10例無效，總有效率達(dá)85%。蔣櫻等[39]遵循“女子以血為本”、“血足則子宮易于容物”原則，獨(dú)創(chuàng)“歸芎鹿菟湯”方治療異常子宮動脈血流的RSA的患者。該方中熟地炭、當(dāng)歸、雞血藤、炒白芍滋陰補(bǔ)血，仙靈脾、肉蓯蓉、菟絲子、巴戟天等補(bǔ)氣益腎填精，香附、紅花、川芎、赤芍、郁金等活血行氣止痛，諸藥合用可有效改善子宮內(nèi)膜營養(yǎng)狀況，從而防治RSA患者子宮動脈血流異常[4]。曹蕾等[40]以補(bǔ)腎健脾為治療大法，運(yùn)用助孕丸治療異常子宮動脈血流的RSA患者，得到較好的臨床療效。助孕丸以壽胎丸為基礎(chǔ)加減而成，該方補(bǔ)腎健脾并重，脾氣得復(fù)，氣血生化有源，則子宮得氣血濡養(yǎng)灌溉；腎氣得充，氣血得補(bǔ)，則藏精功能正常，機(jī)體各方面功能調(diào)節(jié)有度。

4 小結(jié)

子宮動脈血流與RSA密切相關(guān)，其血供正常與否對胚胎生長發(fā)育至關(guān)重要。于黃體中期監(jiān)測子宮動脈血流指數(shù)，早期干預(yù)治療異常子宮動脈血流，可以改善其妊娠結(jié)局。目前西醫(yī)治療多以低分子肝素為主，療效顯著，但其不良反應(yīng)不容忽視。中醫(yī)中藥從整體調(diào)治，積極調(diào)整母體內(nèi)分泌及免疫狀態(tài)，在臨床實(shí)際運(yùn)用中亦達(dá)到了切實(shí)有效的治療效果。值得提出的是，目前臨床上對子宮動脈血流異常的PI、RI等值無具體的統(tǒng)一指標(biāo)及干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)，仍需大樣本研究進(jìn)一步探討。

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1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（杭州310053）；2浙江省立同德醫(yī)院生殖免疫科（杭州310012）

李蒼寧，E-mail：1292862257@qq.com；Tel：18767167819

（收稿：2017-03-05 修回：2017-06-27）