潘宏宇陳培豐

蟲類藥抗腫瘤作用研究現(xiàn)狀

潘宏宇1陳培豐2

蟲類藥；抗腫瘤；研究現(xiàn)狀

隨著國民生活方式、飲食習慣以及環(huán)境的改變，惡性腫瘤已經(jīng)成為危害人類健康最主要的疾病之一。據(jù)統(tǒng)計，我國每年新發(fā)腫瘤患者312萬例，癌癥死亡人數(shù)已位居第二，占22.32%[1]。蟲類藥是動物類中藥的別稱，包括來源于動物的整體或某一部分、動物體的生理或病理產(chǎn)物、動物體的加工品等可供藥用的一類資源；以其具有攻堅破積、活血祛瘀、搜風解毒、消癰散腫、行氣和血、補益培本等功效在抗癌治療中療效顯著?，F(xiàn)就蟲類藥的抗腫瘤作用進行簡要綜述。

1 誘導細胞凋亡

凋亡在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中起重要作用[2]。凋亡可作為天然的抗癌機制，干涉凋亡使得腫瘤得以控制[3-4]。主要相關(guān)基因和蛋白有[2-4]：Caspase家族：是引起凋亡的關(guān)鍵酶，已發(fā)現(xiàn)其兩個亞族；激活CED-3亞族、用ATP或過量內(nèi)毒素活化ICE亞族來增加IL-6的分泌可促進凋亡。Apaf-1：編碼細胞質(zhì)蛋白，主要參與線粒體相關(guān)的凋亡途徑。Apaf-1/細胞色素C（Apaf-2）復合體與ATP/dATP結(jié)合，召集caspase-9（Apaf-3），形成凋亡體并激活caspase-3，啟動caspase級聯(lián)反應，降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，導致靶細胞凋亡。Fas/FasL：屬TNF受體。FasL與Fas結(jié)合可誘導細胞膜表面Fas分子聚集形成三聚體，啟動caspase級聯(lián)反應。Bcl-2家族：屬凋亡抑制基因?？煽刂萍毎谻等凋亡因子的釋放。分為兩類，一類是抗凋亡的，如Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；另一類促進凋亡，如Bax、Bak、Bad、Bid、Bim。p53：野生型p53是抑癌基因，可調(diào)控細胞生長和促進凋亡；突變型p53導致p53蛋白失活，細胞分裂失去節(jié)制而發(fā)生癌變。研究[2-4]發(fā)現(xiàn)約有60%的腫瘤中發(fā)現(xiàn)有p53突變或缺失，可見其對腫瘤發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。C-myc：編碼核蛋白，促進細胞分裂，使細胞無限增殖，在許多惡性腫瘤細胞中過度表達。

蟲類藥誘導細胞凋亡作用研究，斑蝥主要抗腫瘤成分為斑蝥素及其衍生物。Prasad等[5]觀察了斑蝥素對Dalton's淋巴瘤的體內(nèi)、外作用后發(fā)現(xiàn)：斑蝥素能改變瘤細胞內(nèi)線粒體結(jié)構(gòu)，降低線粒體膜電位，促進線粒體內(nèi)細胞色素C的釋放，從而活化caspase-9和caspase-3，最終誘導腫瘤細胞凋亡，達到抗癌目的。Kim等[6]發(fā)現(xiàn)斑蝥素可抑制直腸癌細胞內(nèi)HSF1的轉(zhuǎn)錄活性，使其下游的HSP70和BAG3（Bcl-2結(jié)合抗凋亡基因3）表達量降低，進而誘導凋亡。Lv等[7]進一步分析了去甲斑蝥素誘導套細胞淋巴瘤凋亡的分子機制，發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素誘導凋亡的原因可能與活化PI3K/Akt/NF-κB信號通路有關(guān)。

穿山甲富含蛋白質(zhì)、硬脂酸、膽甾醇、脂肪族酰胺、游離氨基酸、環(huán)二肽、揮發(fā)油、生物堿及微量元素等有效成分。謝新生等[8]研究發(fā)現(xiàn)穿山甲煎液可抑制急性髓細胞性白血病細胞株HL-60生長，通過激活caspase-3等酶活性和下降bcl-2基因表達誘導凋亡。王英[9]研究穿山甲蛋白提取物對人白血病K562細胞的影響發(fā)現(xiàn)穿山甲蛋白提取物能夠誘導凋亡，但機制尚待研究。

熊心[10]利用復方水蛭素治療小鼠異體移植W256腫瘤和接種S180瘤細胞小鼠的研究表明，復方水蛭素可使W256腫瘤細胞和小鼠移植瘤細胞中p53蛋白失活，從而促進凋亡。郭永良等[11]采用液氮快速凍融法提取水蛭，發(fā)現(xiàn)可體外抑制Hep G2細胞的增殖并誘導凋亡，還發(fā)現(xiàn)水蛭提取物可促進抗癌藥及免疫活性細胞侵入癌組織而殺傷癌細胞。

丁大偉[12]在研究蟾毒靈（蟾蜍提取物）抗腫瘤機制時發(fā)現(xiàn)線粒體途徑的激活是其發(fā)揮促凋亡作用的主要方式。觀察到細胞色素C在胞漿內(nèi)釋放，激活Caspase家族，并由caspase-3最終執(zhí)行凋亡。崔朝初等[13]研究發(fā)現(xiàn)壁虎乙醇提取物通過升高血清中TNF-α和降低白介素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α誘導凋亡，IL-6則通過JAK/STAT途徑、Ras/Erk途徑、PI3K介導的途徑促進腫瘤細胞增殖、血管生成及免疫抑制。研究[14]發(fā)現(xiàn)，全蝎、蜈蚣、土鱉蟲、水蛭生藥制備的超微粉可以上調(diào)p53基因、Bax蛋白、survivin蛋白等表達，抑制Bcl-2基因、c-myc基因、增殖細胞核抗原（PCNA）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-KB等的表達，進而誘導凋亡，實現(xiàn)抗腫瘤作用。

2 抑制細胞增殖

細胞周期受到最重要的調(diào)控是以周期素（cyclin）和依賴周期素蛋白激酶（CDK）為核心的蛋白質(zhì)復合物。其中cyclinA是S期特征性蛋白，與CDK2結(jié)合并活化，推動進入有絲分裂。cyclinB是調(diào)控細胞從S期進入G2/M期的關(guān)鍵因子，通過與CDK1結(jié)合，推動進入分裂期。cyclinE、cyclinD則是G1/S轉(zhuǎn)換中的主要限速因子。研究[14]發(fā)現(xiàn)，全蝎、蜈蚣、土鱉蟲、水蛭阻斷周期于G1/G0期或G2/M期，從而起到抗腫瘤作用。李晶峰等[15]對僵蠶醇提取物的體外實驗表明其具有的殺菌肽可抑制癌細胞增殖。研究[16]發(fā)現(xiàn)蜈蚣萃取物所含的類組胺物質(zhì)及水提物均可明顯抑制增殖。蜈蚣的乙醇提取物可以抑制DNA的合成，并促進其凋亡。蜈蚣多糖可上調(diào)Bax，抑制XIAP的表達使HeLa細胞阻滯于G2/M期，誘導細胞凋亡。周杰等[17]研究發(fā)現(xiàn)斑蝥素能降低胰腺癌細胞內(nèi)CDK1的表達，升高CDK抑制因子P21的表達，使胰腺癌細胞停滯于G2/M期。Li等[18]研究表明，將斑蝥素作用于肝癌、膀胱癌、宮頸癌等細胞，同樣能觀察到阻滯于G2/M期的現(xiàn)象。朱麗紅等[19]對大黃蟄蟲丸的現(xiàn)代研究表明，其含藥血清可直接抑制子宮肌瘤細胞增殖。

中藥守宮的抗腫瘤活性物質(zhì)包括蛋白多肽類混合物、腺苷、硫酸多糖、硫酸多糖蛋白等[20]。陸海娟等[21]研究壁虎活性組份發(fā)現(xiàn)可以抑制BEL-7404細胞的增殖，可能是壁虎硫酸多糖所致，并且對正常的肝細胞生長幾乎沒有影響。Wu等[22]研究證實壁虎硫酸多糖可使肝癌細胞阻滯于G2/M期。韓明等[23]發(fā)現(xiàn)壁虎活性單體衍生物腺嘌呤可使肝癌細胞阻滯于S期。王雅楠等[24]研究守宮硫酸糖肽對人乳腺癌細胞SKBR3增殖的影響，發(fā)現(xiàn)其可降低IL-8和細胞內(nèi)鈣水平，抑制CydinD1表達，使細胞阻滯于G0/G1期，并可拮抗堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）。復方守宮散以守宮為主藥，沈迪等[25]觀察復方守宮散對Lewis肺癌小鼠JAK2-STAT3信號通路影響時發(fā)現(xiàn)其能降低JAK2、STAT3蛋白的表達。該信號通路在多種腫瘤組織中持續(xù)激活和異常表達，并能促進腫瘤的增殖、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移。

3 抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指具有極性的上皮細胞轉(zhuǎn)換成具有活動能力、能夠在細胞基質(zhì)間自由移動的間質(zhì)細胞的過程。這種轉(zhuǎn)換允許腫瘤細胞擺脫細胞間連接而表現(xiàn)的更具侵襲性。其機制目前尚未完全闡明，可能與鈣連接素、生長因子、轉(zhuǎn)錄因子及微環(huán)境等有關(guān)[16]。

蟲類藥抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移研究顯示，蟲類藥能改善血液流變性和凝固性、抑制血小板活性、抗凝、抗血栓、消除微循環(huán)障礙，從而發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移作用[26]。程旸等[27]運用血清藥理學方法，以高、中劑量的鱉甲煎丸含藥血清和空白血清分別培養(yǎng)肝癌細胞Hep G2，實驗結(jié)果表明其對基底膜的黏附及侵襲穿越遷移具有抑制作用。張培彤等[28]用不同濃度的水蛭素處理高轉(zhuǎn)移人巨細胞肺癌PGCL3和低轉(zhuǎn)移人肺腺癌PAa細胞，觀察PGCL3和PAa細胞單獨或與血小板作用后對纖維粘連蛋白的黏附和Boyden小室的侵襲改變，結(jié)果顯示水蛭素可促進黏附作用，抑制穿膜能力。江寒沁等[29]發(fā)現(xiàn)土鱉蟲纖溶蛋白能抑制腹水瘤細胞的生長和集落。李洋等[30]發(fā)現(xiàn)全蝎的蝎毒多肽提取物可以影響E-鈣黏蛋白的表達，并降低黏附分子和趨化因子受體4的表達來抑制瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。

4 抗新生血管生成。

瘀血內(nèi)阻是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要病因病機。血瘀證局部微環(huán)境所具有的缺血缺氧狀態(tài)，促使新生血管生成。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是最強的促血管生成刺激因子，在細胞缺氧刺激下呈高表達，激活內(nèi)皮細胞、促進內(nèi)皮細胞分裂增生，改變血管通透性[31]。此外，成纖維細胞生長因子（FGF）、Dll4-Notch信號通路、原有的血管基底膜和細胞外基質(zhì)（ECM）發(fā)生局部降解和重構(gòu)等均在新生血管生成中起著重要作用。劉菲[32]研究發(fā)現(xiàn)壁虎可抑制小鼠肉瘤S180生長，減少VEGF、bFGF蛋白表達，從而抑制新血管生成。徐?；輀33]在復方守宮散對Lewis肺癌小鼠研究中發(fā)現(xiàn)其可抑制腫瘤VEGF的表達，降低MVD，從而抑制腫瘤生長。祝永福等[34]亦發(fā)現(xiàn)復方守宮散可下調(diào)裸鼠皮下胃癌組織中VEGF、bFGF的表達。陳達理等[35]研究表明，鱉甲煎丸可通過抑制荷瘤小鼠腫瘤的血管生成來達到抑瘤作用。Zhang等[36]發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素通過抑制VEGFR2/MEK/ERK信號通路活化，削弱VEGF的作用，減少腫瘤血管生成。Zhang等[37]也觀察了去甲斑蝥素對其它血管生成調(diào)節(jié)因子的影響，發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素能提高膽囊癌移植瘤內(nèi)血管生成抑制因子TSP和TIMP-2的表達，同時降低VEGF，Ang-2的表達。

房良華[38]研究表明透膿散提取液能調(diào)控信號轉(zhuǎn)導通路中多個分子的表達，抑制腫瘤血管生成，糾正移植瘤裸鼠的漂移。李小菊等[39]研究水蛭水煎濃縮液發(fā)現(xiàn)水蛭能通過改善腫瘤缺氧微環(huán)境抑制新血管生成，其機制可能是通過降低HIF-1α蛋白水平和mRNA的表達，以及降低VEGFmRNA的表達而實現(xiàn)。同時，該研究還發(fā)現(xiàn)水蛭組在血管形成數(shù)目減少的同時，面積出現(xiàn)增大，提示水蛭可能促進了新生血管的正?；?，并可能提高放化療的敏感度，但有待進一步研究。

蟲類藥在抗新生血管生成方面的表現(xiàn)得到了廣泛認可，但是實驗研究很多還僅停留在活血、逐瘀、抗腫瘤的觀察方面，機制研究遠不夠深入。多從基因表達以及下游的修飾調(diào)控上、多分子相互影響等機制中尋求突破，也許能夠找到蟲類藥抗腫瘤的答案。

5 提高機體免疫力。

免疫缺陷和接受免疫抑制治療的患者，其腫瘤發(fā)生率比正常人群高100倍以上。機體通過巨噬細胞、淋巴細胞、NK細胞等免疫細胞，分泌各種細胞因子如白細胞介素、腫瘤壞死因子、干擾素等對抗腫瘤細胞[40]。研究[41-42]發(fā)現(xiàn)蜣螂水提物具有較強的免疫增強作用。并且在靈芝發(fā)酵培養(yǎng)基中補加適量的蜣螂，可顯著提高靈脂發(fā)酵物的抗癌活性。這可能與其中一種抑癌活性較強的三萜lucidone C有關(guān)。劉京生等[43]研究表明水蛭能提高機體的細胞免疫功能，具有明顯的抗癌功效。劉文雅等[44]發(fā)現(xiàn)地龍可提高巨噬細胞的吞噬能力以及NK細胞活力，減輕放化療引起的免疫抑制。王斌等[45]研究后發(fā)現(xiàn)蜂房可以增強B、T細胞活性，促進分泌細胞因子，提高免疫能力并殺傷腫瘤細胞。

中藥還通過直接的細胞毒作用、影響腫瘤細胞膜作用、抗氧化作用、逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的多藥耐藥性、對化療不良反應的治療作用等不同方式來發(fā)揮其抗腫瘤效果。鄧天好[46]應用癌痛正骨方（全蝎）內(nèi)服與抑癌制痛膏（蟾酥）外用能明顯緩解骨轉(zhuǎn)移癌痛，延長止痛時間，減少麻醉藥品用量。活血化瘀蟲類藥可降低血小板聚集，增強血中脂蛋白酶活性，降低纖維蛋白含量，從而改善微循環(huán)及血液高凝狀態(tài)，使抗癌藥和機體免疫功能能有效的殺滅癌細胞[47]?？梢娤x類藥在抗腫瘤以及輔助治療中呈現(xiàn)多元化的作用和優(yōu)秀的療效。

6 結(jié)語

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，惡性腫瘤的治療方法日新月異，但是惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率仍居高不下，治療難度大。蟲類中藥破血生新提高免疫力，破血逐瘀改善微循環(huán)，破血攻毒促腫瘤細胞凋亡[48]，展現(xiàn)了蟲類藥物在腫瘤治療中具有多靶點、多機制，且療效確切等特點。但是依然存在許多問題：（1）許多蟲類藥物的抗腫瘤成分及機制并未闡明，無論是臨床療效，還是分子層面、基因?qū)用娴难芯慷加写M一步完善。（2）許多蟲類藥物尚具有一定毒性，如何把握藥物毒性，合理的配伍，嚴格的炮制，預防過敏反應，鑒別排病反應和中毒反應[49]，都需要實驗和臨床不斷的研究。（3）對于療效確切、機制明確的蟲類藥物及有效成分，如何配合現(xiàn)有的手術(shù)后輔助治療、降低放化療毒性、增敏放化療效果等一系列中西醫(yī)結(jié)合治療，需在今后的腫瘤治療中逐步發(fā)展，發(fā)揮優(yōu)勢。

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（收稿：2016-07-29修回：2016-11-02）

1浙江中醫(yī)藥大學（杭州310053）；2浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科（杭州310006）

陳培豐，Tel：13867499365