李淑華 李凱 陳海波

·專論·

對帕金森病癡呆與路易體癡呆鑒別診斷“一年規(guī)則”之爭的思考

李淑華 李凱 陳海波

帕金森??；癡呆；Lewy體??；綜述

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，帕金森病癡呆（PDD）多見于疾病進(jìn)展期，病程10年以上的帕金森?。≒D）患者極易出現(xiàn)帕金森病癡呆［1］。路易體癡呆（DLB）通常先出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，而后再出現(xiàn)錐體外系癥狀。二者臨床表現(xiàn)具有相似性，部分帕金森病患者發(fā)病后短時間內(nèi)即出現(xiàn)癡呆，難以與路易體癡呆相鑒別。為區(qū)分二者，1992年英國帕金森病學(xué)會腦庫帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)將早期出現(xiàn)嚴(yán)重癡呆作為排除標(biāo)準(zhǔn)［2］；2007年國際運(yùn)動障礙學(xué)會（MDS）公布的帕金森病癡呆臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)指出，在帕金森病診斷基礎(chǔ)上，以1年后隱匿出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙且影響日常生活活動能力作為診斷帕金森病癡呆的必備條件［3-4］。而路易體癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)并未對認(rèn)知功能障礙與運(yùn)動癥狀之間時間間隔作出界定［5-6］。盡管以1年作為時間分界值并無足夠依據(jù)且倍受爭議，但一直以來，對帕金森病癡呆和路易體癡呆的鑒別診斷均采用“一年規(guī)則（1-year rule）”，即出現(xiàn)帕金森綜合征1年后發(fā)生癡呆，診斷為帕金森病癡呆；反之，若以癡呆為首發(fā)癥狀或以帕金森綜合征為首發(fā)癥狀且1年內(nèi)發(fā)生癡呆，則診斷為路易體癡呆。

近年來，帕金森病領(lǐng)域取得突破性研究進(jìn)展［7］，鑒于此，2014年國際運(yùn)動障礙學(xué)會在Mov Disord發(fā)表風(fēng)向標(biāo)文章《到重新定義帕金森病的時候了？國際運(yùn)動障礙學(xué)會工作組關(guān)于帕金森病定義的介紹性聲明》，對帕金森病癡呆與路易體癡呆鑒別診斷的“一年規(guī)則”提出質(zhì)疑［8］。2015年，國際運(yùn)動障礙學(xué)會發(fā)表帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確廢除“一年規(guī)則”，提出無論患者是否符合路易體癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，無論何時出現(xiàn)癡呆，只要符合帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即可明確診斷為帕金森??；由于帕金森病癡呆以皮質(zhì)下癡呆為主，故行為異常型額顳葉癡呆（bvFTD）是帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn)［9］。該診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出，是基于近20年帕金森病基礎(chǔ)與臨床研究所取得的進(jìn)展，對其規(guī)范化診斷意義重大，在帕金森病診斷方面具有里程碑性意義。

關(guān)于廢除帕金森病癡呆與路易體癡呆鑒別診斷的“一年規(guī)則”，在醫(yī)學(xué)界尤其是路易體癡呆領(lǐng)域引起強(qiáng)烈反響。2016年，路易體癡呆學(xué)會（LBDA）科學(xué)顧問委員會在Mov Disord發(fā)表觀點《反對帕金森病定義的修訂》，認(rèn)為盡管“一年規(guī)則”不是帕金森病癡呆與路易體癡呆的最佳鑒別診斷方法，但仍有助于臨床和科研工作，廢除“一年規(guī)則”證據(jù)不夠、時機(jī)尚不成熟［10］。隨后，國際運(yùn)動障礙學(xué)會也在Mov Disord發(fā)表觀點《取消一年規(guī)則：多少證據(jù)是足夠的？》，作出回應(yīng)［11］。兩篇文章分別羅列證據(jù)，就“一年規(guī)則”的廢除或保留各抒己見。縱觀國際運(yùn)動障礙學(xué)會與路易體癡呆學(xué)會辯論激烈的數(shù)篇文獻(xiàn)，我們有以下幾方面收獲。

一、路易體癡呆學(xué)會與國際運(yùn)動障礙學(xué)會的共識

路易體癡呆學(xué)會與國際運(yùn)動障礙學(xué)會共同認(rèn)為：（1）路易體癡呆與帕金森病癡呆在臨床、影像學(xué)和病理學(xué)表現(xiàn)方面存在較多重疊。（2）“一年規(guī)則”并不是二者鑒別診斷的最佳方法。（3）就目前的證據(jù)級別而言，典型路易體癡呆和典型帕金森病仍是兩種獨立的疾病實體。

二、路易體癡呆學(xué)會與國際運(yùn)動障礙學(xué)會的不同觀點

路易體癡呆學(xué)會與國際運(yùn)動障礙學(xué)會的分歧主要集中于既符合路易體癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)、又符合帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)的小部分患者的診斷。

病理生理學(xué)與遺傳學(xué)方面，路易體癡呆學(xué)會認(rèn)為，路易體癡呆患者腦組織β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積顯著高于帕金森病患者，提示二者存在關(guān)鍵性不同；盡管快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）是帕金森病和路易體癡呆的前驅(qū)期且可以提高路易體癡呆的診斷準(zhǔn)確性，但不足以證實其進(jìn)展至帕金森病癡呆和路易體癡呆的模式無明顯差異；二者存在不同的基因突變。國際運(yùn)動障礙學(xué)會則認(rèn)為，盡管橫斷面研究證實帕金森病患者腦組織Aβ水平較低，但采用11C-匹茲堡復(fù)合物B（11C-PIB）PET進(jìn)行的前瞻性研究顯示，Aβ每升高1個單位，帕金森病患者新發(fā)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險增加9倍，且帕金森病進(jìn)展至帕金森病癡呆是α-突觸核蛋白病和Aβ沉積共同作用的結(jié)果；除快速眼動睡眠期行為障礙作為前驅(qū)期癥狀外，79例無神經(jīng)變性病的體位性低血壓患者經(jīng)長期隨訪，20例（25.32%）進(jìn)展為神經(jīng)變性?。郯?2例帕金森病、5例路易體癡呆、3例多系統(tǒng)萎縮（MSA）］，提示α-突觸核蛋白病不同亞型的前驅(qū)期是相似的；基因僅能用于疾病分型，如快速眼動睡眠期行為障礙與葡糖腦苷脂酶（GBA）基因突變相關(guān)，但不能用于疾病診斷，也不能根據(jù)基因的不同而排除診斷。此外，α-突觸核蛋白（α-Syn）和GBA基因均不增加阿爾茨海默病、額顳葉癡呆（FTD）、進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）和運(yùn)動神經(jīng)元?。∕ND）的風(fēng)險，提示這些基因具有預(yù)測路易體癡呆的作用，從而證實路易體癡呆與帕金森病是同一疾病的不同亞型。由此可見，在影像學(xué)、前驅(qū)期方面國際運(yùn)動障礙學(xué)會掌握更多的前瞻性研究證據(jù)，支持路易體癡呆與帕金森病在上述兩方面具有高度相似性；而作為異質(zhì)性較高且以散發(fā)病例為主的疾病，確實不能以基因的不同來排除帕金森病的診斷。

疾病進(jìn)程方面，路易體癡呆學(xué)會認(rèn)為，帕金森病進(jìn)展至帕金森病癡呆約需6年以上時間，而路易體癡呆出現(xiàn)帕金森癥（parkinsonism）約需2年時間；而且，對于某些臨床和病理表現(xiàn)均符合路易體癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，可不出現(xiàn)帕金森癥，因此，應(yīng)重視路易體癡呆與阿爾茨海默病的鑒別診斷，而將路易體癡呆歸于帕金森病的框架內(nèi)是不合理的。國際運(yùn)動障礙學(xué)會則認(rèn)為，疾病的定義決定疾病的鑒別診斷，以癡呆為突出表現(xiàn)的路易體癡呆應(yīng)注意與阿爾茨海默病相鑒別，但這僅是路易體癡呆的一個亞型；另一部分路易體癡呆患者可能存在帕金森癥，而帕金森病癡呆具有路易體癡呆的典型臨床表現(xiàn)。因此，如果將路易體癡呆局限于某一亞型，則不能覆蓋疾病全貌。新診斷的帕金森病患者輕度認(rèn)知損害（MCI）發(fā)生率高于對照組［24.35%（28/ 115）對4.29%（3/70），P=0.000］［12］。早期帕金森病患者輕度認(rèn)知損害發(fā)生率為35.85%（57/159），帕金森病癡呆發(fā)生率為8.18%（13/159）［13-14］。對新診斷的帕金森病患者進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)新發(fā)輕度認(rèn)知損害患者均于5年內(nèi)進(jìn)展為帕金森病癡呆［15］。此外，帕金森病病程中普遍存在認(rèn)知功能障礙，且隨著時間推進(jìn)，其進(jìn)展為帕金森病癡呆的風(fēng)險相對恒定，即病程第1～2年進(jìn)展為帕金森病癡呆的風(fēng)險與病程第11～12年相同［16］。國際運(yùn)動障礙學(xué)會公布的帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)并未將路易體癡呆歸于帕金森病的框架內(nèi)，而是強(qiáng)調(diào)在診斷路易體癡呆時應(yīng)考慮是否符合帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)。對新發(fā)帕金森病輕度認(rèn)知損害的研究、帕金森病進(jìn)展為帕金森病癡呆的風(fēng)險相對恒定、帕金森病病程中普遍存在認(rèn)知功能障礙，均提示“一年規(guī)則”的不合理性。國際運(yùn)動障礙學(xué)會工作組也指出，在目前的認(rèn)識水平上，典型路易體癡呆與典型帕金森病仍是兩種獨立的疾病實體，不能將一種疾病歸于另一種疾病的框架內(nèi)。

對于既符合路易體癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)、又符合帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)的小部分患者，國際運(yùn)動障礙學(xué)會建議取消“一年規(guī)則”而采用帕金森病-路易體癡呆（PD-DLB）亞型的診斷；而路易體癡呆學(xué)會則認(rèn)為這有可能影響二者的鑒別診斷。盡管“一年規(guī)則”有些武斷，需要修改，但對其進(jìn)行修改應(yīng)在基因和病理生理學(xué)機(jī)制研究更加深入的基礎(chǔ)上。對于帕金森綜合征或癡呆等神經(jīng)變性病而言，確定疾病發(fā)生的精確時間非常困難，因此，國際運(yùn)動障礙學(xué)會假設(shè)的帕金森病發(fā)病后10個月出現(xiàn)癡呆的現(xiàn)象在臨床實踐中較為少見，不足以支持對診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。正如路易體癡呆學(xué)會所言，神經(jīng)變性病常起病隱匿，難以精確描述運(yùn)動障礙或認(rèn)知功能障礙出現(xiàn)的時間，故在臨床診斷與治療中，“一年規(guī)則”同樣也難以實現(xiàn)。假設(shè)帕金森病發(fā)病后10或14個月內(nèi)出現(xiàn)癡呆，根據(jù)“一年規(guī)則”，前者診斷為路易體癡呆、后者診斷為帕金森病癡呆，而實際上患者病情進(jìn)程或輔助檢查結(jié)果并無明顯差異，因此，“一年規(guī)則”并不能真實反映疾病本質(zhì)。對于此部分既符合路易體癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)、又符合帕金森病癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的特殊患者，采用1個亞型命名，可能混淆臨床醫(yī)師的診斷與治療思路。因此，尚待進(jìn)行大量基于病理學(xué)和功能影像學(xué)的研究以提供支持。

診斷標(biāo)準(zhǔn)的實用性方面，路易體癡呆學(xué)會認(rèn)為，診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)簡明、高效且廣泛應(yīng)用，而國際運(yùn)動障礙學(xué)會制定的帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)在不同醫(yī)療中心之間可能具有較高的變異性，且無助于患者及其家屬了解病情進(jìn)展。國際運(yùn)動障礙學(xué)會則認(rèn)為，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不復(fù)雜，且應(yīng)給患者及其家屬提供最準(zhǔn)確的診斷?！耙荒暌?guī)則”往往誤導(dǎo)患病率的計算，造成不同領(lǐng)域之間進(jìn)行合作研究困難，影響帕金森病癡呆患者在路易體癡呆臨床研究中的受益。雙方論點均不無道理。與英國帕金森病學(xué)會腦庫帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，國際運(yùn)動障礙學(xué)會制定的帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，其納入和支持標(biāo)準(zhǔn)更精簡，可操作性和實用性均有所提高，但絕對排除標(biāo)準(zhǔn)和警示征象（red flags）數(shù)目較多。在信息化時代的今天，患者常具備更高的人文素養(yǎng)和疾病知識，在進(jìn)行臨床診斷與治療時，具有更高敏感性和特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)可行性更佳，能夠增加患者依從性，有利于臨床診斷與治療。

回顧近20年帕金森病各領(lǐng)域的研究進(jìn)展，包括α-Syn在帕金森病和路易體癡呆中地位的確立、帕金森病黑質(zhì)以外病理改變的提出、帕金森病癡呆和認(rèn)知功能障礙的普遍性、帕金森病和路易體癡呆非運(yùn)動癥狀（NMS）的研究和二者前驅(qū)期的研究等均取得突破性進(jìn)展，這些成果足以修訂帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)，但新的診斷標(biāo)準(zhǔn)確實存在值得商榷之處，所謂帕金森病-路易體癡呆亞型究竟是帕金森病還是路易體癡呆，亦或是二者相互重疊的一種狀態(tài)，尚待進(jìn)一步的病因?qū)W、病理學(xué)和病理生理學(xué)機(jī)制的研究。這些研究成果將作為帕金森病診斷的新證據(jù)，用于下一步診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂，有助于臨床醫(yī)師更加接近疾病本質(zhì)。

真理不懼怕爭論。在科學(xué)發(fā)展的進(jìn)程中，辯論和觀點不同的情況一直存在，正是這種辯論和觀點的不同進(jìn)一步促進(jìn)科學(xué)的發(fā)展、認(rèn)識的進(jìn)步?？茖W(xué)爭論可以帶來更多的思考，為基礎(chǔ)與臨床研究開拓新思路。路易體癡呆學(xué)會與國際運(yùn)動障礙學(xué)會關(guān)于帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)的爭論，有助于提高醫(yī)學(xué)界對路易體癡呆和帕金森病的認(rèn)識，促進(jìn)相關(guān)科研的發(fā)展、深化疾病機(jī)制的探討、推動疾病修飾治療的研發(fā)，從而最終使廣大患者獲益。

［1］Aarsland D,Zaccai J,Brayne C.A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson's disease.Mov Disord,2005,20：1255-1263.

［2］Hughes AJ,Daniel SE,Kilford L,Lees AJ.Accuracy of clinical diagnosis is idiopathic Parkinson's disease：a clinicopathological study of 100 cases.J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1992,55：181-184.

［3］Emre M,Aarsland D,Brown R,Burn DJ,Duyckaerts C,Mizuno Y,Broe GA,Cummings J,Dickson DW,Gauthier S,Goldman J, Goetz C,Korczyn A,Lees A,Levy R,Litvan I,McKeith I, Olanow W,Poewe W,Quinn N,Sampaio C,Tolosa E,Dubois B.Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson's disease.Mov Disord,2007,22：1689-1707.

［4］Chen HB.Cognitive impairments in Parkinson disease. Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2007,7：500-503.［陳海波.帕金森病認(rèn)知障礙.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2007, 7：500-503.］

［5］McKeith IG,Galasko D,Kossaka K,Perry EK,Dickson DW, Hansen LA,Salmon DP,Lowe J,Mirra SS,Byrne EJ,Lennox G,Quinn NP,Edwardson JA,Ince PG,Bergeron C,Burns A, Miller BL,Lovestone S,Collerton D,Jansen EN,Ballard C,de Vos RA,Wilcock GK,Jellinger KA,Perry RH.Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies(DLB)：report of the consortium on DLB International Workshop.Neurology,1996,47：1113-1124.

［6］McKeith IG.Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies(DLB)：report of the consortium on DLB International Workshop.J Alzheimers Dis,2006,9(3 Suppl)：417-423.

［7］Braak H,Tredici KD,Rüb U,de Vos RA,Jansen Steur EN, Braak E.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease.Neurobiol Aging,2003,24：197-211.

［8］Berg D,Postuma RB,Bliem B,Chan P,Dubois B,Gasser T, Goetz CG,Halliday GM,Hardy J,Lang AE,Litvan I,Marek K, Obeso J,Oertel W,Olanow CW,Poewe W,Stern M,Deuschl G. Time to redefine PD：introductory statement of the MDS Task Force on the definition of Parkinson's disease.Mov Disord, 2014,29：454-462.

［9］Postuma RB,Berg D,Stem M,Poewe W,Olanow CW,Oertel W,Obeso J,Marek K,Litvan I,Lang AE,Halliday G,Goetz CG,Gasser T,Dubois B,Chan P,Bloem BR,Adler CH, Deuschl G.MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease.Mov Disord,2015,30：1591-1599.

［10］Boeve BF,Dickson DW,Duda JE,Ferman TJ,Galasko DR, Galvin JE,Goldman JG,Growdon JH,Hurtig HI,Kaufer DI, Kantarci K,Leverenz JB,Lippa CF,Lopez OL,McKeith IG, Singleton AB,Taylor A,Tsuang D,Weintraub D,Zabetian CP. Arguing against the proposed definition changes of PD.Mov Disord,2016,31：1619-1622.

［11］Postuma RB,Berg D,Stern M,Poewe W,Olanow CW,Oertel W,Marek K,Litvan I,Lang AE,Halliday G,Goetz CG,Gasser T,Dubois B,Chan P,Bloem BR,Adler CH,Deuschl G. Abolishing the 1-year rule：how much evidence will be enough? Mov Disord,2016,31：1623-1627.

［12］Muslimovic D,Post B,Speelman JD,Schmand B.Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinson disease. Neurology,2005,65：1239-1245.

［13］Foltynie T,Brayne CE,Robbins TW,Barker RA.The cognitive ability of an incident cohort of Parkinson's patients in the UK：the Cam PalGN study.Brain,2004,127(Pt 3)：550-560.

［14］Li SH,Chen HB.Mild cognitive impairments in Parkinson's disease.Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2016,16：319-323［.李淑華,陳海波.帕金森病輕度認(rèn)知損害.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2016,16：319-323.］

［15］Pigott K,Rick J,Xie SX,Hurtig H,Chen-Plotkin A,Duda JE, Morley JF,Chahine LM,Dahodwala N,Akhtar RS,Siderowf A, Trojanowski JQ,Weintraub D.Longitudinal study of normal cognition in Parkinson disease.Neurology,2015,85：1276-1282.

［16］Compta Y,Parkkinen L,O'Sullivan SS,Vandrovcova J,Holton JL,Collins C,Lashley T,Kallis C,Williams DR,de Silva R, Lees AJ,Revesz T.Lewy-and Alzheimer-type pathologies in Parkinson's disease dementia：which is more important?Brain, 2011,134(Pt 5)：1493-1505.

Parkinson disease;Dementia;Lewy body disease;Review

The thinking on controversy of"1-year rule"for differential diagnosis between Parkinson's disease dementia and dementia with Lewy bodies

LI Shu-hua,LI Kai,CHEN Hai-bo
Department of Neurology,Beijing Hospital;National Center of Gerontology,Beijing 100730,China
Corresponding author:CHEN Hai-bo(Email:chenhbneuro@263.net)
This study was supported by Capital Health Development Scientific Research Fund(No.2011-4011-01).

2016-12-30）

10.3969/j.issn.1672-6731.2017.01.001

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項資助項目（項目編號：2011-4011-01）

100730北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科國家老年醫(yī)學(xué)中心

陳海波（Email：chenhbneuro@263.net）