馬聯(lián)勝 王慧芬

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎14例臨床特點分析

馬聯(lián)勝 王慧芬

N-甲基-D-天門冬氨酸；自身免疫，腦炎；臨床表現(xiàn)；治療；預(yù)后

抗N-甲基-天冬氨酸(NMDA)受體腦炎是一種自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。2005年Vitaliani等[1]報道了4例出現(xiàn)精神癥狀、癲癇、記憶障礙、意識障礙及中樞性通氣不足癥狀的年輕女性畸胎瘤患者。隨后，Dalmau等[2]發(fā)現(xiàn)該病的致病抗體和診斷標志物——抗NMDA受體抗體，并對抗NMDA受體腦炎進行了詳細的描述。目前抗NMDA受體腦炎是自身免疫性腦炎中最常見的類型。盡管該病病情比較危重，但經(jīng)過積極的免疫治療、切除腫瘤以及對癥、支持治療，多數(shù)患者預(yù)后良好。本文對作者醫(yī)院收治的14例確診抗NMDA受體腦炎患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料、實驗室檢查、治療方案及臨床預(yù)后進行分析，以提高對該病的認識。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2012-06—2016-03在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院確診的抗NMDA受體腦炎患者14例，所有患者符合抗NMDA腦炎的診斷標準[3]。

1.2 方法 回顧性分析14例患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、實驗室檢查、對治療的反應(yīng)及預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 男9例，女5例，年齡19～48歲，中位年齡為24歲(四分位數(shù)間距13歲)。既往史：2例患者有多發(fā)性硬化病史，1例有情感障礙合并癲癇病史，1例曾有精神分裂癥伴腦炎病史。從發(fā)病至就診的中位時間為10 d(四分位數(shù)間距13 d)，住院天數(shù)中位數(shù)為21 d(四分位數(shù)間距27 d)。

2.2 臨床表現(xiàn) 10例患者存在前驅(qū)癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱(37.2～39.3℃)、頭痛；13例出現(xiàn)精神癥狀，主要表現(xiàn)為煩躁、胡言亂語、幻覺、攻擊行為、情緒改變；10例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，均為全面性發(fā)作，其中1例患者既往存在癲癇病史；7例患者出現(xiàn)不自主運動，表現(xiàn)為口舌面及肢體的不自主運動；2例患者出現(xiàn)中樞性通氣不足、需要機械通氣(持續(xù)時間分別為6 d、19 d)；10例患者存在神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，表現(xiàn)為語言障礙、記憶力減退、理解力下降、肢體無力等，3例患者存在意識障礙；5例患者存在自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為出汗、心動過速、低血壓。

2.3 腦脊液檢查 細胞數(shù)中位數(shù)為18.5×106/L(四分位數(shù)間距0～64.2×106/L)，蛋白水平中位數(shù)為4.5×10-4g/L(四分位數(shù)間距0.30×10-4g/L)，糖和氯化物正常，腦脊液抗NMDA受體檢測均為陽性。1例患者既往診斷多發(fā)性硬化，長期口服激素治療，本次以精神癥狀伴癲癇發(fā)作，腦脊液抗NMDA受體和寡克隆區(qū)帶(OB)檢查均為陽性，診斷為多發(fā)性硬化合并自身免疫性腦炎。1例患者既往曾于外院臨床診斷為多發(fā)性硬化，2例既往診斷精神疾病，此3例患者OB檢查均為陽性。

2.4 頭顱MRI及腦電圖 8例患者頭顱MRI檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常，1例存在腦膜瘤，5例分別在額顳頂枕葉灰質(zhì)、腦干等部位T2W及Flair相高信號。10例患者腦電圖異常，表現(xiàn)為以低-高幅慢波背景下，伴或不伴有棘波。

2.5 治療過程 9例患者轉(zhuǎn)入神經(jīng)科ICU治療，神經(jīng)科ICU住院時間中位數(shù)為6.5 d(四分位數(shù)間距24 d)；5例患者在普通病房治療。于作者醫(yī)院治療者11例，3例轉(zhuǎn)外院治療，14例患者全部使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，其中11例聯(lián)合丙種球蛋白〔0.4 g/(kg·d)，×5 d〕靜脈滴注治療，其中2例患者由于治療效果不佳重復(fù)使用靜脈用丙種球蛋白治療(1例間隔1個月，1例間隔14 d)；4例患者在治療4周后由于癥狀改善不明顯聯(lián)合免疫抑制劑治療(硫唑嘌呤片0.1 g，2次/d)；10例癲癇患者均給予靜脈用鎮(zhèn)靜藥物(咪達唑侖，0.04～0.1 mg/kg)治療，逐漸更換為口服抗癲癇藥(左乙拉西坦、丙戊酸鈉片)。隨訪中1例患者因自行停藥后復(fù)發(fā)再次住院治療，1例在隨訪中發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤行手術(shù)治療。13例患者預(yù)后良好(mRS評分0～1分)；1例患者預(yù)后不良(mRS評分4分)，該患者既往診斷為多發(fā)性硬化，表現(xiàn)為嗜睡、四肢麻木、癲癇、認知功能減退，多次復(fù)發(fā)住院治療，遺留神經(jīng)功能缺損癥狀重。

3 討論

目前對于抗NMDA受體腦炎的病因、危險因素及發(fā)病機制尚不明確?？筃MDA受體腦炎最早在患有畸胎瘤患者中發(fā)現(xiàn)。切除腫瘤可加快臨床癥狀緩解和減少復(fù)發(fā)。其他類型的腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、睪丸癌、胰腺癌等也相繼被發(fā)現(xiàn)可以導(dǎo)致抗NMDA受體腦炎。對于確診的患者需同時排查全身腫瘤，發(fā)現(xiàn)腫瘤者應(yīng)盡早切除腫瘤，未發(fā)現(xiàn)腫瘤者需定期檢測腫瘤。本組患者只有1例在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，其余13例患者入院后經(jīng)腫瘤篩查均未明確腫瘤疾患，因此仍需長期隨訪以進一步明確。

目前亦有關(guān)于多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎患者繼發(fā)出現(xiàn)抗NMDA受體腦炎的病例報道[4-5]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病可發(fā)生在抗NMDA受體腦炎之前、之后或同時發(fā)生[6]。由于抗NMDA受體腦炎與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病均為自身免疫性疾病，兩者之間的關(guān)系尚未明確。本組中2例患者有多發(fā)性硬化病史，其中1例患者以反復(fù)出現(xiàn)精神癥狀為主要表現(xiàn)，診斷為復(fù)發(fā)-緩解型，病史達6年，OB呈陽性，反復(fù)使用激素治療有效，本次入院主要以癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)，與既往臨床癥狀不完全相同，行腦脊液檢查確診為抗NMDA受體腦炎，OB檢查陽性，可能存在兩種疾病并存的可能；另外1例患者本次就診時腦脊液抗NMDA受體和OB檢查均為陽性，診斷為多發(fā)性硬化合并自身免疫性腦炎，由于兩種疾病治療方法相同，不排除早期誤診的可能；在14例患者中有兩例診斷精神疾病，1例曾于外院診斷病毒性腦炎，對于反復(fù)出現(xiàn)精神障礙的患者需排除抗NMDA受體腦炎的可能，以避免誤診。

最近Graus等[7]提出通過臨床表現(xiàn)診斷自身免疫性腦炎的最新診斷標準，提出很可能的抗NMDA受體腦炎和明確診斷的抗NMDA受體腦炎。研究認為早期給予免疫治療一般預(yù)后較好，且mRS評分的改善也與早期(<40 d)免疫治療有關(guān)[8]。但在臨床實際工作中，抗NMDA受體腦炎的診斷依賴于抗體檢測和其對免疫治療的應(yīng)答情況，如果沒有明確的診斷依據(jù)，給予患者一線治療不但增加患者的經(jīng)濟負擔(dān)，而且會增加藥物副作用給患者帶來不利影響的幾率。由于抗NMDA受體腦炎的影像學(xué)檢查及腦電圖缺乏特異性，因此早期腦脊液及血液檢查對疾病的確診具有重要作用，但腦脊液檢查費時，可能會延誤診斷和治療。

對于自身免疫性腦炎的治療，目前一線的免疫治療方法包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白或血漿置換。對于一線治療無效、不合并腫瘤或治療延遲的抗NMDA受體腦炎患者，可考慮二線藥物如利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺，治療效果較好[3]。但Zekerido等[9]一項旨在評估高比例的二線免疫治療組療效的研究結(jié)果顯示，80.5%應(yīng)用以利妥昔單抗為主的二線免疫治療，其最終效果良好率為83.3%(30/36)，病死率為2.8%(1/36)，認為二線治療的效果并未高于既往報道的二線治療比例較低的病例組，但該結(jié)果經(jīng)多因素分析并未被證實，可能與給予二線治療者均為重癥抗NMDA受體腦炎有關(guān)。袁晶等[10]研究認為關(guān)于重癥抗NMDA受體腦炎的免疫治療，激素聯(lián)合免疫球蛋白的一線治療方案總體效果良好。對于初始一線治療效果不明顯者，重復(fù)應(yīng)用免疫球蛋白等一線方案也是可行的，長程免疫治療嗎替麥考酚酯和鞘內(nèi)免疫治療可作為重癥抗NMDA受體腦炎患者免疫治療的輔助或添加(add-on)方案。本研究中4例給予一線治療效果不佳者給予二線治療預(yù)后較好。對于一線治療效果不佳者需重復(fù)給予一線治療還是選擇二線治療以及選擇的時機仍需多中心大樣本隨機對照研究提供證據(jù)。

綜上所述，對于急性起病，出現(xiàn)精神行為異常、癲癇、認知障礙、意識障礙等表現(xiàn)的患者需考慮抗NMDA受體腦炎的可能，盡早診斷及治療，并同時排查腫瘤，如發(fā)現(xiàn)腫瘤者盡早切除，多數(shù)患者預(yù)后良好。

[1]Vitaliani R，MaMYMon W，Ances B，et a1.Paraneoplastic encephalitis，psychiatric symptoms，and hypoventilation in ovarian teratoma[J].Ann Neural，2005，58(4)：594-604.

[2]Dalmau J，Taziin E，Wu HY，et a1.Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J].Ann Neural，2007，61(1)：25-36.

[3]Dalmau J，Lancaster E，Martinez-Hernandez E，et a1.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J].Lancet Neurol，2011，10(1)：63-74.

[4]Fleischmann R, Prtiss H, Rosche B，et a1.Severe cognitive impairment associated with intrathecal antibodies to the NR1 subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor in a patient with multiple sclerosis[J].JAMA Neurel，2015，72(1)：96-99.

[5]Pennington C，Livingstone S，Santosh C，et a1.N-methyl-D-aspartate receptor antibody encephalitis associated with myelitis[J].J Neurol Sci，2012，317(1/2)：151-153.

[6]Titulaer MJ，Hofiberger R，lizuka T，et a1.Overlapping demyelinating syndromes and anti N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis[J].Ann Neurol，2014，75(3)：4ll-428.

[7]Graus F，Titulaer MJ，Balu R,et al.A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J].Lancet Neurol,2016,15(4):391-404.

[8]Irani SR, Bera K, Waters P, et al.N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes[J].Brain,2010,133:1655-1667.

[9]Zekeridou A, Karantoni E, Viaccoz A, et al.Treatment and outcome of children and adolescents with N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis[J].J Neurol, 2015,262:1859-1866.

[10]袁晶，彭斌，關(guān)鴻志,等.重癥抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎35例免疫治療分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96(13)：1035-1039.

(本文編輯：時秋寬)

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