陳潔，曲秀芬，于陽

D-二聚體檢測在主動脈夾層中的應(yīng)用

陳潔1，曲秀芬1，于陽1

眾多研究指出D-二聚體檢測可用于主動脈夾層（AD）的早期診斷。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物[1]，在正常人的血漿中含量很低，其質(zhì)量濃度的升高反應(yīng)活化的血栓形成及纖維蛋白的溶解活動[2]。D-二聚體檢測早期應(yīng)用于靜脈血栓栓塞癥（VTE）相關(guān)疾病的低?；颊叩呐懦\斷[2,3]，目前在非靜脈血栓栓塞癥中的應(yīng)用得到顯著提高[3]，尤其在AD的應(yīng)用已寫入指南[2-5]。本文就D-二聚體檢測在AD中的應(yīng)用做一綜述。

1 D-二聚體檢測應(yīng)用于AD的診斷研究

1.1 AD中D-二聚體升高的提出2003年Weber等[6]發(fā)現(xiàn)AD患

者中血D-二聚體升高，在總結(jié)了24例以胸痛為首發(fā)癥狀，最終確診為AD的患者后發(fā)現(xiàn)，上述患者在發(fā)病早期D-二聚體均有所升高，統(tǒng)計(jì)分析D-二聚體＞0.5μg/ml時(shí)，診斷AD的靈敏度為100%，特異性為68.6%。目前認(rèn)為D-二聚體在AD中升高的機(jī)制有兩點(diǎn)：①主動脈壁損傷，組織因子釋放，激活外源性及內(nèi)源性凝血途徑；②與假腔血栓形成后的纖維蛋白溶解活動有關(guān)[7]。

1.2 D-二聚體檢測在AD的早期應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)AD患者血D-

二聚體升高[7-11]，升高程度與AD延伸范圍呈正相關(guān)[6]，A型AD的D-二聚體升高程度較B型高[8]，合并并發(fā)癥的者較無并發(fā)癥者高[8]。但D-二聚體的升高程度與AD發(fā)病時(shí)間是否相關(guān)尚不明確，Eggebrecht等研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體升高程度與AD患者癥狀出現(xiàn)的時(shí)間無關(guān)[8]。同時(shí)有研究支持快速床旁檢測D-二聚體檢測切實(shí)可行[9]。D-二聚體檢測可用于AD的聯(lián)合診斷、排除診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后評價(jià)[7,9,10]。D-二聚體檢測在AD的應(yīng)用得到多篇觀察性研究及薈萃分析的驗(yàn)證，雖應(yīng)用不同的檢測方法及臨界值，但普遍的得出高度敏感性及適中的特異性[8-12]。

1.3 D-二聚體檢測在AD相關(guān)指南中的應(yīng)用

1.3.1 應(yīng)用于診斷2014年歐洲《主動脈疾病診斷和治療指南》首次提出D-二聚體檢測可用于AD的聯(lián)合診斷，并指出其適用范圍[4]：在其急性主動脈綜合征（AAS）的診斷流程圖中，提出D-二聚體聯(lián)合危險(xiǎn)評分[13]、胸片、經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）評估血流動力學(xué)穩(wěn)定的低、中危疑診患者。危險(xiǎn)評分為低危，同時(shí)D-二聚體陰性，可不必行進(jìn)一步診斷性檢查；危險(xiǎn)評分為中危，D-二聚體陽性，需行進(jìn)一步診斷性檢查。同時(shí)指出隨著D-二聚體的升高疑診程度增加。

1.3.2 應(yīng)用于排除診斷2013年我國《“D-二聚體檢測”急診臨床應(yīng)用專家共識》提出D-二聚體檢測可用于AD的篩查和排除[2]。此外，2014年歐洲指南進(jìn)一步提出D-二聚體檢測用于鑒別診斷的要點(diǎn)：AD發(fā)病即導(dǎo)致D-二聚體的迅速升高至頂峰，在發(fā)病第1 h的診斷價(jià)值最高，其他疾病中D-二聚體逐漸升高[4]。2015年美國《臨床決策：成人疑似急性非創(chuàng)傷性胸主動脈夾層的評估和管理》就“陰性的D-二聚體是否足以排除低危的疑診主動脈夾層患者？”中具體說明，不建議單獨(dú)應(yīng)用D-二聚體檢測作為AD的排除診斷，同時(shí)強(qiáng)調(diào)應(yīng)用D-二聚體檢測可導(dǎo)致過度檢查及輻射暴露[5]?？梢奃-二聚體檢測能否應(yīng)用于AD的排除診斷有待于進(jìn)一步研究。

2 AD的診斷

主動脈夾層（AD）是主動脈壁的內(nèi)膜撕裂或出血，可迅速發(fā)展至多個(gè)器官功能障礙甚至死亡的一種疾病[14]。AD的典型表現(xiàn)為突發(fā)胸和/或背痛，常被誤診為急性冠脈綜合征或肺栓塞[15]，予以抗栓治療可導(dǎo)致主動脈夾層撕裂范圍擴(kuò)大及出血嚴(yán)重，加速患者死亡；當(dāng)起病癥狀非典型時(shí)，常因不能引起臨床懷疑而被漏診[15]，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。因此早期診斷極為重要，用于確診的影像學(xué)檢查存在潛在風(fēng)險(xiǎn)及限制因素[4]，迫切需要早期實(shí)驗(yàn)室檢測協(xié)助診斷。

2.1 影像學(xué)檢查目前AD的確診仍依賴于影像學(xué)檢查，主要方法有：主動脈CT血管成像（ACTA）、核磁共振成像（MRI）、TTE[4]。盡管影像學(xué)檢查迅速且廣泛開展，但仍有一些潛在風(fēng)險(xiǎn)及限制因素：如輻射暴露，限制了ACTA在孕婦及兒童的應(yīng)用；既往過敏及腎功能不全史的患者慎用；不穩(wěn)定血流動力學(xué)，又影響醫(yī)患雙方對于行ACTA檢查的決策等。因此歐洲指南提出：除外急診環(huán)境，否則需先評估患者腎功能、妊娠、造影劑過敏史等相關(guān)情況[4]，為實(shí)驗(yàn)室檢測提供了時(shí)間保證。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測先后被提出可用于AD診斷的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物包括：平滑肌肌球蛋白重鏈的含量、肌酸激酶、肌鈣蛋白、調(diào)寧蛋白、可溶性彈性蛋白片段、基質(zhì)金屬蛋白酶、D-二聚體、C反應(yīng)蛋白、白介素-6、轉(zhuǎn)化生長因子-β、腦鈉肽等[6-12,14,16]，但多處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，尚未大規(guī)模用于臨床。其中D-二聚體檢測具有簡單、快速、價(jià)格低廉、準(zhǔn)確定量等優(yōu)點(diǎn)，在基層及急診中得到廣泛應(yīng)用[2,17,18]。

3 結(jié)合臨床實(shí)踐解讀D-二聚體檢測在AD診斷中的應(yīng)用

3.1 D-二聚體檢測方法的選擇目前常用的D-二聚體檢測方法有2種，免疫比濁法及酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）。ELISA結(jié)果準(zhǔn)確，易于標(biāo)準(zhǔn)化，是普遍公認(rèn)的D-二聚體檢測可靠方法[2,18]，但耗時(shí)長，不適于急診檢驗(yàn)；免疫比濁法檢測快速，可滿足急診標(biāo)本的檢測要求[18]，臨床根據(jù)實(shí)用性多選擇免疫比濁法。目前不同的D-二聚體檢測方法得出的數(shù)值不能直接用于比較[2,18,19]。

3.2 D-二聚體檢測的單位有研究建議將所有D-二聚體檢測數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為統(tǒng)一的單位（ng/ml FEU）比較結(jié)果[19]。D-二聚體現(xiàn)有的檢測方法有兩種形式單位，即纖維蛋白原等量單位（FEU）和D-二聚體單位（DDU）。FEU分子量約340kDa，DDU約195 kDa，F(xiàn)EU是D-二聚體和纖維蛋白原結(jié)合后的分子量，因此用FEU表達(dá)的D-二聚體的量相當(dāng)于用DDU表達(dá)的約1.7～2.0倍[2,17,19]。其中部分檢測機(jī)構(gòu)未對報(bào)告單位形式進(jìn)行調(diào)整，導(dǎo)致臨床不恰當(dāng)?shù)呐凶x甚至導(dǎo)致過度檢查，因此需要規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)報(bào)告單，注明報(bào)告單位及參考值。

3.3 D-二聚體檢測應(yīng)用于AD的臨界值

3.3.1 臨界值設(shè)定推薦臨界值設(shè)定在500 ng/ml FEU（ELISA）[2,12]。2014年歐洲指南AAS診斷流程圖結(jié)合了D-二聚體檢測的應(yīng)用，其他因素相同情況下，D-二聚體陽性及陰性的不同，直接指向了下一步診治的不同，甚至決定了預(yù)后不同。但該指南并未明確指出D-二聚體檢測的臨界值。D-二聚體檢測的臨界值設(shè)定多參考肺栓塞的設(shè)定[3,4]，在此基礎(chǔ)上經(jīng)AD實(shí)際應(yīng)用驗(yàn)證。Watanabe等[12]總結(jié)臨界值設(shè)定在500 ng/ml的12篇文獻(xiàn)，含確診AD患者833例，排除AD患者1994例，得出靈敏度為95.2%，特異性為60.4%的結(jié)論，但需結(jié)合具體檢測方法及報(bào)告單位解讀及更多驗(yàn)證。

3.3.2 臨界值隨年齡調(diào)整老年患者D-二聚體檢測的特異性低，臨界值隨年齡調(diào)整后應(yīng)用可提高特異性。AD的患者人群以老年人為主[11,14,20]。Righini等[21]發(fā)現(xiàn)年齡＞80歲的VTE患者中D-二聚體檢測的特異性下降至10%左右，繼而提出D-二聚體檢測臨界值應(yīng)隨年齡調(diào)整：在＞50歲的患者中，應(yīng)用年齡×10得出新的臨界值，帶入臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)臨界值經(jīng)年齡調(diào)整確定率可提高。Kotani等[22]對AD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)臨界值經(jīng)年齡調(diào)整后假陽性結(jié)果減少了13%，在不降低靈敏度的同時(shí)特異性得以提高，但仍需更多的驗(yàn)證。

3.4 AD合并共存病引起D-二聚體的升高D-二聚體升高見于多種疾病。手術(shù)、感染、腫瘤、出血、彌漫性血管內(nèi)凝血及組織壞死等，均可引起D-二聚體升高[1-3,14]。Weber等[6]發(fā)現(xiàn)確診的AD患者中，1例伴前列腺癌病史，2例伴深靜脈血栓病史。部分確診的AD患者同時(shí)合并引起D-二聚體升高的疾病，這些共存疾病在一定程度上勢必對臨床決策產(chǎn)生干擾及影響，甚至過度檢查。

3.5 D-二聚體檢測在AD中的假陰性D-二聚體檢測在AD患者存在假陰性，可見主動脈壁內(nèi)血腫和穿透性主動脈潰瘍[4,5,11,23]，Hazui等[11]分析與病程、是否形成假腔血栓、夾層的延伸范圍較局限、患者低齡相關(guān)。Albini等[23]發(fā)現(xiàn)AD患者存在假陰性常見于患者合并冠心病病史同時(shí)既往血壓正常。D-二聚體檢測在VTE中的最大應(yīng)用價(jià)值在于陰性排除[3]，因?yàn)锳D特殊的高度致命性，Sarasin等[24]曾提出即使臨床上考慮患病的可能很小，診斷性檢查也應(yīng)用于所有疑診的患者。

3.6 D-二聚體檢測應(yīng)用于聯(lián)合診斷D-二聚體檢測作為一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，不具有單一憑其結(jié)果作為確診或排除某一疾病的特性，必須結(jié)合臨床綜合分析解讀其結(jié)果。2005年Akutsu等[9]提出D-二聚體檢測可聯(lián)合收縮壓≥180 mmHg（1mmHg=0.133kPa）用于疑診患者的評估，但該研究結(jié)果雖然陽性預(yù)測價(jià)值為86%，但靈敏度僅為40%。2014年AAS診斷流程圖中，提出聯(lián)合D-二聚體檢測聯(lián)合危險(xiǎn)評分等用來評估疑診患者[4]，Nazerian等[25]發(fā)現(xiàn)，危險(xiǎn)評分為0分，D-二聚體陰性，最終無人確診為AD，期待更多的驗(yàn)證研究。

4 結(jié)語

AD因其特殊性缺乏大樣本研究，指南中無A級別推薦。但AD作為一種病死率極高的疾病，每一例漏診、誤診引起的后果都是不可估量的，所以不斷尋找有利于早期診斷的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)非常重要。臨床對AD的確診首先建立在疑診的基礎(chǔ)上，疑診是一個(gè)綜合評估過程。目前相關(guān)指南及臨床實(shí)踐均指出D-二聚體檢測在AD的診斷方面是有意義的，但具體應(yīng)用范圍及方式仍不明確。今后可進(jìn)行前瞻性研究，規(guī)范D-二聚體檢測，聯(lián)合其他指標(biāo)用于AD的早期診斷，同時(shí)探索D-二聚體檢測與AD患者癥狀出現(xiàn)的時(shí)間是否存在相關(guān)性，以得出更充分的D-二聚體檢測的適用條件，為臨床劃定高危患者做出診斷性檢查的決策提供線索。

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本文編輯：孫竹

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