劉建紅，武曉玲，李英杰

直立不耐受的臨床研究進展

劉建紅1，武曉玲2，李英杰2

站立是一種基礎的應激刺激，是對機體的一種輕度生理挑戰(zhàn)，需要快速有效的血液循環(huán)和神經(jīng)-心血管反應以維持適當?shù)难獕?、腦灌注[1]。直立不耐受（OI）是指因直立體位而導致的頭暈、頭痛、視物模糊、面色改變、心悸、惡心、出汗、疲勞等一系列癥狀，平臥后可緩解[2]。OI存在于多種疾病，尤其是老年患者中，并對生命和殘疾構成潛在威脅[3,4]。本文就OI的臨床研究進展作一簡要綜述。

1 直立不耐受的臨床分型及病理生理學

1.1 血管迷走性暈厥（VVS） 屬于急性直立不耐受。直立試驗（OT）或直立傾斜試驗（HUT）過程中出現(xiàn)暈厥或暈厥先兆伴以下任一情況：①血壓下降：收縮壓≤80mmHg，或舒張壓≤50 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），或平均血壓下降≥25%； ②心率下降：4～6歲心率＜75 次/min，7～8歲＜65次/min，8歲以上＜60 次/min；③出現(xiàn)竇性停搏代之交界性逸搏心律；④一過性Ⅱ度或Ⅱ度以上房室傳導阻滯及長達3 s的心臟停搏。Reulecke等[5]應用短時符號動力學（STSD）參數(shù)研究機體心臟自主調(diào)節(jié)功能，發(fā)現(xiàn)無論是平臥靜息狀態(tài)下還是在HUT時，健康男性交感神經(jīng)活性均高于健康女性，平臥時VVS患者較健康對照組無差異，但HUT時STSD參數(shù)顯示相對于交感神經(jīng)活性的增加，VVS患者出現(xiàn)心率變異性（HRV）顯著降低，反映心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)，同時也提示符號動力學分析為研究交感-迷走平衡提供了一項新的指標。Tavora等[6]研究61例OI癥狀包括有暈厥或暈厥先兆患者在HUT時血流動力學變化，發(fā)現(xiàn)每搏輸出量減少，支持Bezold-Jarish異常反射是VVS的主要發(fā)病機制。臨床上識別神經(jīng)源性暈厥抑或是心源性暈厥很關鍵，心電圖提供了關于心源性暈厥治療及預后的信息，HUT則有助于鑒別哪種類型的神經(jīng)源性暈厥占主導[7,8]。

1.2 直立性低血壓（OH）OH診斷標準為直立試驗或HUT 3 min內(nèi)血壓下降，收縮壓（SBP）下降＞20 mmHg，或舒張壓（DBP）下降＞10 mmHg，而心率無明顯變化。在年輕和中年人中，OI女性患病率比男性高，但在老年人中，Romero等[9]報道，27.7%的老年人存在OI，患病率沒有性別差異，但在OI癥狀最劇烈時和癥狀恢復2 min后男性患者收縮壓較女性低（117 vs. 128 mmHg，P=0.001；161 vs. 171 mmHg，P=0.006）；另發(fā)現(xiàn)收縮壓變化較舒張壓的變化更易與OI早期癥狀相關，因此迅速恢復收縮壓以避免OI似乎是合理的。Shin等[10]觀察了243例OI患者臥位和HUT傾斜80°時腦血流動力學變化，其中OH 38例，POTS 28例，其他OI 117例，觀察生理參數(shù)包括心率、血壓、優(yōu)勢半球大腦中動脈血流速度（BFV）、腦灌注壓（CPP）、腦血管阻力（CVS），發(fā)現(xiàn)HUT后平均動脈壓（MAP）、BFV、CPP、CVS均降低，三組間BFV沒有明顯不同，但CPP、CVS在OH中降低更明顯；OH患者中MAP和CPP降低，CVS同時亦降低可能反映腦血管的自動調(diào)節(jié)功能。Kim等[11]分析了132例神經(jīng)源性OH患者病情嚴重程度與Vasalva動作（VM）期間血壓變化模式的關系，其中輕度OH（在HUT時SBP下降≥20＜30 mmHg）49例、中度（SBP下降≥30＜40 mmHg）43例、重度（SBP下降≥40 mmHg）40例，通過VM計算交感指數(shù)（SIs 1-6），發(fā)現(xiàn)在HUT時平均SBP下降程度與復合自主神經(jīng)嚴重程度評分（CASS）腎上腺素能亞組評分強關聯(lián)，SI3能提高OH診斷的準確性并識別不同嚴重程度的OH。

1.3 體位性心動過速綜合征（POTS）1999年Stewart等首先報道POTS，其多見于學齡期兒童，女孩多于男孩。POTS判斷標準為在直立試驗或HUT的10 min內(nèi)，心率增加≥30次/min或最大心率＞120 次/min，同時伴有直立后頭暈或眩暈、胸悶、頭痛、心悸、面色改變、視物模糊、嚴重時可出現(xiàn)暈厥，POTS還經(jīng)常伴隨有倦怠、嚴重疲勞、注意力不集中等表現(xiàn)。沒有OH而不能站立是POTS典型臨床表現(xiàn)，除心率增加不同外，是否還有其他標準用以識別POTS ，Bongiovanni等[12]分析10例POTS和10例OI患者HUT后心血管反應，發(fā)現(xiàn)兩組R-R間期功率譜LF-RRI和LF/HF比率均明顯增加，支持OI癥狀可預測POTS。 Moon等[13]觀察發(fā)現(xiàn)，頭暈和頭痛是輕中度POTS患者最常見癥狀，最大直立心率增加與臨床癥狀嚴重程度無關，POTS患者常伴隨有抑郁和生活質(zhì)量（QOL）下降，胸部不適和注意力不集中是引起抑郁的最常見因素，惡心和注意力不集中分別影響生理和心理QOL，既使輕度的OI癥狀亦可引起嚴重QOL下降。POTS有幾種可能的病理生理機制，包括循環(huán)血量下降、小周圍神經(jīng)纖維變性和腎上腺素能超敏狀態(tài)，POTS常與肥大細胞（貯積）病、Ehlers-Danlos綜合征和自身免疫性疾病有關，其治療不僅是降低心率，主要應是消除癥狀，考慮到POTS有多種不同的臨床表現(xiàn)，基于發(fā)病機制的診斷和治療并采取個體化是主要的。

1.4 直立性高血壓（OHT）OHT判斷標準為直立試驗或HUT過程中，自行站立3 min時收縮壓升高≥20 mmHg為直立性高收縮壓（sOHT），舒張壓較基礎舒張壓升高≥10 mmHg為直立性高舒張壓（dOHT）。OHT多見于老年女性高血壓病患者，但其在原發(fā)性高血壓病患者和無癥狀老年人中的發(fā)生率各家報道不一，從1%～11%不等，可能系由于診斷OHT的標準不一以及所納入的人群不同。Lee等[14]連續(xù)觀察了1033例OI患者，發(fā)現(xiàn)38例（3.7%）患者行HUT時顯示為OHT，平均SBP升高26.5 mmHg，其中87%（33/38）顯示為總外周血管阻力增加，而OH組為總外周血管阻力下降，提示OTH發(fā)病機制可能為外周血管交感神經(jīng)過度激活或外周血管系統(tǒng)壓力敏感性增高，誘發(fā)過度代償反應。OTH只表現(xiàn)有孤立的血壓升高而不伴隨心率增快的特點有別于同樣腎上腺素能超敏的POTS。

2 直立不耐受和相關疾病研究

2.1 直立不耐受和高血壓病高血壓病是老年人常見病，OH隨著年齡增加而增加，并認為與抗高血壓治療有關[15]。Wecht等[16]觀察286例美國老兵直立動作對血壓的影響，發(fā)現(xiàn)14%有OH，22%有OHT，64%血壓反應正常（做為參照組），OH組較參照組和OHT組年齡明顯偏大，并服用更多抗高血壓藥物，與參照組比較，OH組和OHT組疲勞和頭暈的程度較重。韓婷婷等[17]研究發(fā)現(xiàn)國內(nèi)三甲醫(yī)院80歲及以上老年人高血壓患者中體位性低血壓患病率較高，血壓控制不佳可增加體位性低血壓的復發(fā)情況。盡管，最終證據(jù)支持老年人的高血壓病治療，但由于持續(xù)擔心潛在的跌倒并發(fā)癥，因而在老年醫(yī)學中針對抗高血壓藥物的長期使用仍存在爭議，有證據(jù)表明，老年患者降壓治療和跌倒存在一種劑量效應關系[18]。Moonen等[19]報道，在有OH和輕度認知功能損害的老年（≥75歲）高血壓病患者中，采取間斷抗高血壓治療可減少OH發(fā)生的機率。另外，在OI患者中有少數(shù)為OHT，并可能與無癥狀缺血性腦血管病有關，臨床醫(yī)生應注意識別[14]。

2.2 直立不耐受和糖尿病基于糖尿病病程，由自主神經(jīng)系統(tǒng)損害所致的糖尿病相關心血管自主神經(jīng)病患病率從20%～65%不等，臨床上主要表現(xiàn)為靜態(tài)下心動過速、運動不耐受、OH、術中心血管不穩(wěn)定、無癥狀心肌缺血以及死亡率增加，其中OH是臨床上最常見表現(xiàn)之一[20]。Gaspar等[21]對糖尿病OH情況進行了10年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)OH在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病中的患病率分別為31.7%和32.3%，OH與Ⅰ型糖尿病中心肌梗死、Ⅱ型糖尿病中卒中患病率成正相關，有OH的糖尿病患者有較高的腎病、視網(wǎng)膜病變和周圍神經(jīng)病發(fā)生率，且10年死亡率高。Oduwole等[22]報道非州撒哈拉沙漠地區(qū)Ⅰ型糖尿病患者年輕人中OH的患病率為46.2%，合并有OH的糖尿病患者往往病程較長?？傊?，伴有OH的糖尿病患者預示不良健康結(jié)局。

2.3 直立不耐受和帕金森病帕金森病可伴隨有OH，并增加死亡和致殘風險，其病理生理包括交感神經(jīng)微循環(huán)衰竭和心臟迷走神經(jīng)受損，對于直立應激的外周去甲腎上腺素釋放減少是神經(jīng)源性OH最終病理機制，這對于治療干預措施的選擇很重要[23]。早期或輕度自主神經(jīng)功能不全，OH可發(fā)生于站立3 min之后出現(xiàn)OI（遲發(fā)性OH）。臥位高血壓和餐后低血壓常共病，并可能加重OH。Kim等[24]發(fā)現(xiàn)快速眼球睡眠行為障礙與帕金森病患者OH和心臟交感神經(jīng)失支配密切相關，同時也表明心臟交感神經(jīng)受損可能是帕金森病患者出現(xiàn)OH的機制。

2.4 直立不耐受和多發(fā)性硬化自主神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙在多發(fā)性硬化患者中常見，應常規(guī)評價[25]。Adamec等[26]對112例復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）患者進行了直立應激反應研究，其中復發(fā)53例，緩解期59例，出現(xiàn)直立應激病理反應發(fā)生率分別為60.4%和66%，暈厥發(fā)生率分別為17%和37.3%（P=0.014），POTS分別為32%和6.8%（P=0.001），擴展殘疾評分量表（EDSS）評分和暈厥呈正相關，與POTS呈負相關，研究提示不同期RRDS出現(xiàn)不同類型的直立自主神經(jīng)障礙。此后，Adamec等又對POTS在RRMS中的發(fā)生情況進行了進一步研究，該研究納入了181例有OI癥狀但無多發(fā)性硬化和其他神經(jīng)疾病證據(jù)的患者（非RRMS組），POTS在RRMS和非RRMS組發(fā)生率分別為19%和10%（P=0.035），在臥位和站立血清腎上腺素和去甲腎上腺素水平?jīng)]有組間差別，但在非RRMS組站位腎上腺素和去甲腎上腺素水平均高于臥位，而RRMS組站位時只有去甲腎上腺素水平增高，提示POTS與RRMS有關。

2.5 直立不耐受和偏頭痛眾所周之，自主神經(jīng)系統(tǒng)參與了偏頭痛的病理生理過程。Thijs等研究了偏頭痛和暈厥相關自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀之間的關系，與對照組比較偏頭痛患者有較高的暈厥終生患病率、頻率，偏頭痛自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和和偏頭痛嚴重程度及偏頭痛亞型沒有相關性，POTS和OH的患病率與對照組相同。Gergont等對47例青春期先兆性偏頭痛患者進行了HUT試驗和主動直立試驗HRV分析，發(fā)現(xiàn)24例具有感覺先兆的偏頭痛患者POTS發(fā)生率高，且在進行HUT時LF/HF比值增高，提示該組患者交感神經(jīng)系統(tǒng)活動占優(yōu)勢，偏頭痛患者可能存在不同的自主神經(jīng)反應形式。

2.6 直立不耐受與虛弱虛弱被認為健康脆弱的一種非特異狀態(tài)，常預示著老年人的不良結(jié)局。Oconnell等[2]進行了虛弱與OH及OI相關性研究，該研究納入5692例50歲以上社區(qū)居民，其中346例（6.1%）診斷OH，381例（6.7%）診為OI，在虛弱人群中OH及OI的患病率分別為8.9%和14.3%，強健人群中OH及OI的患病率分別為5%和5.7%，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)OH與虛弱表現(xiàn)型不存在明顯相關性，但OI與行動遲緩、握力差和高虛弱指數(shù)分值相關，結(jié)果提示老年人OI癥狀可能反映不同程度的健康損害，在OI患者中進行虛弱篩查可提供潛在的早期干預機會、延緩身體機能下降。

另外，F(xiàn)rith等[4]發(fā)現(xiàn)OI可存在于原發(fā)膽汁性肝硬化、非酒精性脂肪肝病、肝移植、HIV、干燥綜合征、早期腎病、特發(fā)性血小板減少性紫紺、線粒體肌病、慢性疲勞綜合征等諸多慢性疾病中。

3 直立不耐受的治療

治療OI的藥物有氟氫可的松、溴吡斯的明、鹽酸米多君、屈昔多巴等，其中只有鹽酸米多君、屈昔多巴通過美國FDA認證[23]。在藥物治療之前，應首先嘗試非藥物療法，包括：①膳食措施：對于慢性自主神經(jīng)功能不全的患者可采用少食多餐的辦法，可明顯緩解患者的OI癥狀。②高枕位睡眠：一項1級證據(jù)（最高為1級，最弱為5級）研究表明，在慢性癥狀性OH患者頭部抬高5度與沒有抬高患者比較，對OH血壓變化和癥狀的改善不明顯，但該研究只監(jiān)測了站立后2 min的結(jié)果，對于此時間段以外的情況則沒有記錄。③運動療法：運動可提高壓力反射的敏感性、增加血容量，使左心室舒張功能增強，降低交感神經(jīng)興奮性，從而使SV升高，心率下降，改善OI癥狀。④身體對抗措施：對VVS患者，有1級證據(jù)表明在有先兆暈厥時等長握拳并上肢繃緊2 min可提高血壓，減輕癥狀；有2級證據(jù)表明下肢繃緊、交叉屈腿、蹲位姿勢均有利于VVS。有2級證據(jù)表明，對原發(fā)性OH患者，從蹲位轉(zhuǎn)為立位后下半身繃緊40 s可升高血壓，緩解癥狀。有1級證據(jù)，下肢交替繃緊、蹲位有利于自神經(jīng)功能不全患者。⑤加壓措施：對老年OH患者，有1級證據(jù)（踝部40～60 mmHg加壓、臀部30～40 mmHg加壓）、2級證據(jù)（踝部20～30 mmHg加壓）可減小直立位血壓降低程度、改善癥狀，有1級證據(jù)顯示，對臥床＞36 h住院的老年人應用從踝部到股部壓力為30 mmHg繃帶可緩解直立癥狀；對慢性自主神經(jīng)障礙患者，有1級證據(jù)表明用充氣帶腹部加壓20 mmHg可升高站立時血壓。⑥加壓聯(lián)合身體對抗措施：有4級證據(jù)支持腹部加壓同時應用身體對抗措施可提高神經(jīng)源性自主神經(jīng)功能衰竭引起的直立血壓下降。⑦功能性電刺激（FES）：有1級證據(jù)表明，F(xiàn)ES可提高脊髓損傷引起的OH患者的血壓，減輕OI癥狀，延長站立時間。

綜上所述，OI是一組以自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙的臨床綜合征。 Bezold-Jarish異常反射是VVS的主要發(fā)病機制；OH主要為中心性低血容量和腎上腺素能神經(jīng)低敏；POTS為學齡期兒童OI最常見類型，機制包括循環(huán)血量下降、小周圍神經(jīng)纖維變性和腎上腺素能超敏狀態(tài)；OHT隨著年齡的增加而增加，多見于老年女性高血壓病患者，機制可能為外周血管交感神經(jīng)過度激活或外周血管系統(tǒng)壓力敏感性增高，誘發(fā)過度代償反應。OI存在于高血壓病、糖尿病、帕金森病等多種疾病中，常預示疾病，特別是老年患者健康的不良結(jié)局。非藥物治療中膳食措施、身體自身對抗、下肢及腹部加壓對自主神經(jīng)障礙疾病以及FES治療脊髓損傷效果明確，高枕位睡眠、運動療法有待進一步論證、完善。故加強知識普及、 提高臨床醫(yī)生對此病的認識度以及有效的一級預防尤為重要。

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本文編輯：楊新穎，田國祥

R544.2 【文獻標志碼】 A 【文獻標志碼】1674-4055(2017)09-1138-03

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10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.35