孫哲 趙聰穎 郭力

JAK/STAT通路及其抑制劑在多發(fā)性硬化和EAE動物模型中的作用

孫哲 趙聰穎 郭力

多發(fā)性硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的免疫炎性脫髓鞘疾病，其發(fā)病機制涉及多條細胞信號傳導(dǎo)通路的異常，其中細胞信號傳導(dǎo)通路主要包括激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子(janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)、核因子-κB(NF-κB)、ERK1/2、p38MAPK通路等。本文主要就JAK/STAT信號通路和以此通路作為靶點的藥物研究進展做一綜述，為多發(fā)性硬化的治療提供新的思路。

多發(fā)性硬化；腦脊髓炎，實驗性，自身免疫性；JAK/STAT；JAK/STAT抑制劑

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)白質(zhì)脫髓鞘為主要病理特點的慢性炎性自身免疫性疾病。目前公認(rèn)小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)為研究MS的動物模型。在MS/EAE中被激活的免疫細胞產(chǎn)生大量的炎性細胞因子進入血-腦脊液屏障，破壞神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞，這些炎性細胞因子包括白細胞介素12(interleukin-12，IL-12)、IL-6、IL-17、IL-21、IL-23等[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子(janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)通路調(diào)節(jié)這些細胞因子的生物學(xué)活性，為調(diào)控免疫應(yīng)答所必需。在MS/EAE中，由于大量細胞因子的產(chǎn)生、負向調(diào)節(jié)因子——細胞因子信號抑制物(suppressors of cytokine signaling proteins，SOCS)的缺失，以及JAK/STAT基因編碼產(chǎn)物的富集，致使JAK/STAT通路被異常激活[2]。研究JAK/STAT通路的免疫學(xué)機制及相關(guān)抑制劑對MS/EAE及其他自身免疫性疾病的作用機制，對MS的治療將起到啟示性作用。

1 JAK/STAT通路在MS/EAE發(fā)病機制中的作用

JAK/STAT通路為一種細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，JAKs是STATs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上游激酶，當(dāng)其活化后誘導(dǎo)胞漿中單體STATs分子磷酸化，形成STATs二聚體，并轉(zhuǎn)移到核內(nèi)與DNA相連，進而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程。JAK/STAT通路對生物活動的控制包括多種機制：通過磷酸酶調(diào)節(jié)JAK和STAT的磷酸化水平，或者通過SOCS調(diào)節(jié)JAK激酶的活動。在真核細胞中，此通路與免疫，細胞生長、存活和分化有關(guān)[3]。

1.1 JAK/STAT通路 在MS發(fā)病機制中的作用固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)分泌的細胞因子形成錯綜復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)。固有免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的IL-12、IL-23 和IL-27，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的IL-2、IL-17、干擾素γ(gamma interferon，IFN-γ)以及睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF-1)、抑瘤素M(oncostatin-M，OSM)和白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)共同作用于STAT通路。JAK/STAT通路調(diào)控以上細胞因子的生物學(xué)活動，為調(diào)控免疫應(yīng)答所必需。

在MS中JAK/STAT通路被異常激活。大量STAT的靶基因，如IL-23R、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-6、IFN-γ 、維甲酸相關(guān)孤兒素受體γt(retinoid acid related orphan receptor γt，RORγt)、T-bet等在MS中過量表達，并在疾病的發(fā)病機制中起重要作用。

JAK/STAT通路不僅調(diào)控致炎因子的生物學(xué)活動，還影響CD4+初始T細胞的分化方向。在MS復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)中，抗原呈遞初始性免疫細胞產(chǎn)生一種細胞因子環(huán)境，這一環(huán)境影響初始性T細胞的分化方向和免疫應(yīng)答的性質(zhì)，導(dǎo)致初始性T細胞向輔助性T細胞家族(helper T cells，Th)1、Th2、Th17 和調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells，Treg)不同方向的分化[4]。

Th1細胞特征性分泌IFN-γ和IL-2等致炎因子。Th2的細胞分化是由于對IL-4產(chǎn)生免疫應(yīng)答，并且可以分泌IL-4，與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，緩解炎性反應(yīng)。故認(rèn)為Th1/Th2的平衡影響著MS的病程。大量文獻表明，這一分化方向的不同與JAK/STAT通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。向Th1細胞家族分化依賴于IL-12激活的JAK2/STAT-1和STAT-4機制，誘導(dǎo)其表達IFN-γ和T-bet，加重病情。向Th2的分化依賴于IL-4激活的JAK1/3- STAT6通路，誘導(dǎo)Th2表達IL-4、IL-5、IL-13，緩解病情，另一方面也可抑制Th1相關(guān)的細胞因子和信號通路[5]。

初始性CD4+T細胞還可分化為Th17細胞，Th17細胞在MS中也有舉足輕重的作用，其分泌的IL-17在MS的發(fā)病機制中起重要作用。通過研究發(fā)現(xiàn)，MS患者IL-17 mRNA在血液和腦脊髓組織中非常豐富[6]。Th17亞型是一類特殊的輔助型T細胞家族，有一種特殊的轉(zhuǎn)錄程序，由IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)β1誘導(dǎo)，分別依賴STAT3和SMAD信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。淋巴結(jié)及周圍炎性組織中的IL-6連續(xù)刺激Treg/Th17的原始細胞，激活STAT3通路，誘導(dǎo)IL-21的表達。隨后，IL-21與其受體連接，啟動IL-21/STAT3自分泌環(huán)路從而維持STAT3的持續(xù)性激活，誘導(dǎo)RORγt表達，以及激活Th17表達特征性細胞因子：IL-17A、IL-17F和IL-22。RORγt和RORα是控制Th17細胞進一步分化為炎性反應(yīng)因子IL-17 的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，并可以通過STAT3依賴性機制誘導(dǎo)IL-23受體的表達，從而使正在分化的細胞可以對IL-23產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

1.2 JAK/STAT通路在EAE中的發(fā)病作用 大量研究發(fā)現(xiàn)，EAE模型中JAK/STAT通路激活，尤其是STAT1、STAT3和STAT4。研究者通過應(yīng)用STAT蛋白靶基因敲除小鼠研究了不同STAT蛋白家族成員在EAE發(fā)病過程中所起的作用[2]。Th1/Th2和Th17/Treg的平衡對EAE的發(fā)病有著重要影響，JAK/STAT影響EAE小鼠體內(nèi)初始CD4+T細胞分化的機制與MS相同。STAT6基因缺陷小鼠表現(xiàn)為Th2生成細胞因子減少，IL-4誘導(dǎo)的B細胞增殖減少以及IgE減少。另外，STAT4在Th1免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮重要作用。IL-12與IL-12受體結(jié)合后STAT4被激活，誘導(dǎo)IFN-γ表達。STAT4缺陷小鼠缺少IL-12誘導(dǎo)的IFN-γ表達，Th1分化減少，并且表現(xiàn)為Th2占主導(dǎo)的表型。Chitnis等[7]研究發(fā)現(xiàn)，STAT6基因缺陷小鼠發(fā)病較野生型小鼠嚴(yán)重，盡管其IFN-γ表達量低于野生型小鼠；該研究進一步對STAT4和STAT6基因敲除小鼠細胞因子表達的分析顯示，Th1/Th2的平衡是決定疾病臨床類型和病理類型的關(guān)鍵因素。

綜上，由于初始CD4+T細胞向Th17分化的過程依賴STAT3，STAT3基因敲除小鼠EAE癥狀減輕。STAT3可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子RORγt和IL-23R的表達，為Th17細胞分化所必須。因此，STAT3敲除的小鼠不能分化Th17細胞，從而對EAE小鼠起到保護性作用；另外，這些小鼠的Th17細胞中整合素α4/β1及α4/β7表達缺陷，從而阻礙Th17細胞向CNS的遷移[8]。

2 JAK/STAT通路SOCS蛋白家族在MS/EAE發(fā)病機制中的作用

除炎性細胞因子過度表達可激活JAK/STAT通路外，負向調(diào)控因子的缺失也是造成該通路過度激活的重要原因。正常情況下，STAT轉(zhuǎn)錄保守，突變的可能性很小，STAT的高度激活是由于過量的細胞因子表達和負向調(diào)節(jié)因子SOCS蛋白家族的失調(diào)。SOCS家族包括細胞因子誘導(dǎo)的含SH2區(qū)域蛋白(cytokine-inducible SH2 containing protein,CIS)和SOCS1-7共8名成員，限制細胞因子誘導(dǎo)信號通路的激活時間[9]。SOCS蛋白表達由細胞因子所誘導(dǎo)，生成一個負反饋環(huán)路從而防止細胞因子誘導(dǎo)的JAK/STAT通路過度激活。SOCS的SH2結(jié)構(gòu)域通過與被激活的JAKs和相應(yīng)的細胞因子受體結(jié)合，抑制通路后續(xù)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。SOCS1和SOCS3在SOCS蛋白家族中十分特殊，因為它們包含一個12個氨基酸構(gòu)成的激酶抑制區(qū)殺傷細胞抑制性受體(killer inhibitory receptor, KIR)，這一區(qū)域可作為JAKs的假性底物，抑制JAK激酶的活性。SOCS1和SOCS3在抑制固有和適應(yīng)性免疫中有著重要的作用，這一作用是通過抑制IFN-γ、IL-6、IL-12、IL-23和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)所誘導(dǎo)的STAT活化而實現(xiàn)。以上這些細胞因子均涉及MS/EAE的發(fā)病機制[9-10]。

2.1 SOCS1及SOCS3在MS發(fā)病機制中的作用 很多體外研究結(jié)果顯示SOCS1在CNS中發(fā)揮重要作用。星形膠質(zhì)細胞中的SOCS1介導(dǎo)的JAK/STAT負反饋信號環(huán)路可以限制腦內(nèi)細胞因子誘導(dǎo)的免疫細胞遷移[11]。在MS中IFN-γ在發(fā)病進程中起重要作用，而SOCS1可減少IFN-γ導(dǎo)致的脫髓鞘損傷程度。Kakhki等[12]發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)緩解型MS患者體內(nèi)SOCS1過量表達。SOCS1 對JAK2-STAT3 通路具有負反饋調(diào)節(jié)作用，可以特異性抑制p-STAT3 的生成，SOCS1 含量隨疾病的加重而升高，表明其對機體具有保護性調(diào)節(jié)作用，可在一定程度上減輕炎性反應(yīng)損傷[13]。

另一蛋白家族成員SOCS3在MS的發(fā)病機制中亦起重要作用。復(fù)發(fā)緩解型MS患者在復(fù)發(fā)時SOCS3的表達量低于緩解期。此外，復(fù)發(fā)期的患者體內(nèi)STAT3活躍，表明MS的復(fù)發(fā)與SOCS3表達降低、STAT3激活增高有關(guān)。由此推測，SOCS3可能是STAT3的調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)MS中的炎性應(yīng)答。他汀類藥物不僅可以減少體內(nèi)膽固醇的合成，而且其還有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。有證據(jù)表明，辛伐他汀可誘導(dǎo)復(fù)發(fā)緩解型MS患者體內(nèi)單核細胞表達SOCS3，從而降低STAT1和STAT3的激活程度，減少IL-6和IL-23等炎性因子的表達，其中IL-6和IL-23可驅(qū)使初始性CD4+T細胞向Th17的分化[14]。

2.2 SOCS1及SOCS3在EAE發(fā)病機制中的作用 SOCS1和SOCS3在調(diào)節(jié)初始免疫和適應(yīng)性免疫過程中起重要作用。在發(fā)病初期及高峰期EAE小鼠巨噬細胞中均可檢測到SOCS1和SOCS3。

SOCS1的功能為通過與IFN-α受體1和 IFN-γ 受體亞基結(jié)合來抑制IFN信號通路，限制IFN激活的STATs(包括STAT1、STAT2 和STAT3)。SOCS1基因敲除小鼠由于對IFN-γ的高反應(yīng)性，最終發(fā)展為多器官衰竭且于出生后3周內(nèi)死亡[15]。另外SOCS1缺乏小鼠體內(nèi)的巨噬細胞、樹突細胞(dendritic cells, DCs)對脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和其他Toll樣受體配體高度敏感，導(dǎo)致體內(nèi)大量促炎因子的產(chǎn)生，包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor, TNF-α)、IL-6、IL-12 和 IFN-γ[16]。在EAE小鼠發(fā)病初期，由于負反饋作用，少突膠質(zhì)細胞大量表達SOCS1，保護其免于IFN-γ的損傷，但隨疾病的進展，SOCS1受到抑制，EAE病情加重[17]。有學(xué)者推測，SOCS1的表達是促進復(fù)發(fā)-緩解型EAE小鼠緩解的關(guān)鍵[18]。多項研究表明，應(yīng)用SOCS1擬態(tài)，即酪氨酸激酶抑制肽段(Tkip)可預(yù)防EAE。Tkip與JAK2磷酸化位點結(jié)合，從而抑制JAK2調(diào)節(jié)的STAT1和STAT3的磷酸化，并且在功能上阻斷STAT1調(diào)控的IFN-γ和TNF-α信號通路，也可阻斷STAT3調(diào)控的IL-6信號通路。Tkip的保護作用與其減少CNS中 IL-2、IL-5、TNF-α和 IFN-γ的表達有關(guān)。

除SOCS1外，SOCS3在EAE中也發(fā)揮了重要作用。與注入正常DCs相比，向EAE小鼠注入表達SOCS3的DCs可緩解EAE的臨床嚴(yán)重程度[18]。體外實驗結(jié)果顯示，向小鼠脾細胞注入過表達SOCS3的DCs可減少IFN-γ 和 IL-17 的表達，增加IL-4的表達。由此可見，SOCS3有限制T細胞向Th1和Th17分化的能力，同時可促進其向Th2分化，對EAE形成保護作用。SOCS3可抑制STAT3的激活，T細胞表達SOCS3所導(dǎo)致的結(jié)果與STAT3敲除的結(jié)果類似。相反，缺乏SOCS3的T細胞由于STAT3的高度磷酸化及IL-17A和IL-17F的高表達，導(dǎo)致其有向Th17細胞亞型分化的傾向。

綜上，STAT活性的精確調(diào)控對CNS中的免疫應(yīng)答有調(diào)節(jié)作用。JAK/STAT信號通路是多種細胞因子的調(diào)控信號，由于SOCS蛋白對該通路有抑制作用，在多種CNS疾病的治療中起到重要作用。值得注意的是SOCS1和SOCS3除可抑制JAK/STAT通路外，還可調(diào)控MAPK和NF-κB通路。所以針對此兩種蛋白的深入研究可能會為人們理解和治療CNS疾病有很大幫助。

3 JAK/STAT通路抑制劑對MS/EAE的緩解作用及機制

除可以通過自身產(chǎn)生的SOCS蛋白抑制JAK/STAT通路外，還有一些化學(xué)分子及藥物也對該通路有抑制作用。

STAT抑制劑，尤其是STAT3和STAT5抑制劑引起了學(xué)者的廣泛興趣，一些特定的JAK/STAT抑制劑已經(jīng)被用于MS的臨床前期藥物研究，結(jié)果顯示這些藥物對疾病病程，固有免疫及適應(yīng)性免疫應(yīng)答均有正面作用。Walker等[19]研究發(fā)現(xiàn)STAT3和STAT5的激活與大量癌癥疾病和自身免疫性疾病有關(guān)，而其抑制劑可發(fā)揮治療作用。STAT轉(zhuǎn)錄因子可作為具有高治療指數(shù)的治療靶點。盡管STATs缺乏酶活性，但它們包含有功能明確的結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域可作為治療的靶點。關(guān)于抑制此通路的策略包括：(1)合成磷酸肽擬態(tài)前體藥物，以STAT蛋白的SH2結(jié)構(gòu)域為靶點，阻止STATs形成二聚體[20]。(2)以STATs蛋白的N端結(jié)構(gòu)域作為靶點；(3)應(yīng)用圈套寡核苷酸與激活的STATs連接，從而干擾其與DAN的結(jié)合和轉(zhuǎn)錄過程[21]。

目前，很多STAT3抑制劑已經(jīng)成功應(yīng)用于臨床前期的觀察。在神經(jīng)炎性疾病中，一種STAT3抑制劑(ORLL-NIH001)被用于實驗性自身免疫性葡萄膜炎，即人后葡萄膜炎的動物模型，結(jié)果顯示，ORLL-NIH001可緩解疾病的嚴(yán)重性，抑制炎性反應(yīng)，減少進入視網(wǎng)膜的T細胞的數(shù)量[22]。另一種JAK1/JAK2抑制劑AZD1480，被應(yīng)用于EAE小鼠，擁有顯著的療效。體外培養(yǎng)研究結(jié)果顯示，AZD1480可通過抑制STAT1和STAT4的活性從而抑制初始性T細胞向Th1細胞分化，降低IFN-γ和T-bet的表達。AZD1480還可通過抑制STAT3的活性以及STAT3下游基因如IL-17A、RORγt、IL-22和IL-23R，從而抑制初始性T細胞向Th17的分化。另外，AZD1480還可通過抑制STAT1、STAT3和STAT5的活性而影響巨噬細胞和DCs的生物學(xué)活動[23]。

格拉默(GA)對EAE的保護作用也部分取決于抑制T細胞中STAT3的磷酸化，抑制RORγt的表達，減少Th17的分化[24]。很多中草藥成分，包括白花丹素、黃連素和槲皮黃酮，均可通過抑制STAT激活對EAE起保護性作用[25-26]。另外一些其他的藥物，如他汀類、醋酸格拉替雷、拉喹莫德等緩解MS的機制也與JAK/STAT相關(guān)。他汀類由于具有免疫調(diào)節(jié)作用及抗炎作用被重點研究：辛伐他汀可直接靶向定位于MS患者的DCs細胞，誘導(dǎo)其表達SOCS1和SOCS3，減少STAT1和STAT3的活性，反過來減少IL-1、IL-23和TGF-β的表達，為Th1和Th17的分化提供一個抑制性細胞因子環(huán)境[27]。

綜上所述，不同的JAK和STAT蛋白的組合可以誘導(dǎo)不同的基因表達，細胞因子通過激活JAK/STAT通路對調(diào)控T細胞的分化和功能起到重要作用。過度激活的JAK/STAT通路對機體有極大的破壞性，可導(dǎo)致包含MS在內(nèi)的多種自身免疫性疾病。對該通路抑制劑的研究也可以為MS的治療提供新的方向。

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(本文編輯：時秋寬)

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