廖鑰，金蜀蓉，韓先忠，夏榮松

（重慶市人民醫(yī)院三院 院區(qū)藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，重慶 400014）

·臨床研究·

重慶市人民醫(yī)院152例抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告分析

廖鑰，金蜀蓉，韓先忠，夏榮松

（重慶市人民醫(yī)院三院 院區(qū)藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，重慶 400014）

目的分析抗菌藥物不良反應(yīng)的分布和特點(diǎn)以及發(fā)生規(guī)律，為臨床抗菌藥物合理使用提供參考，減少抗菌藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。方法回顧性分析2012年‐2016年該院上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)中心的152例抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告，統(tǒng)計(jì)患者性別、年齡、藥品分類、名稱、給藥途徑以及不良反應(yīng)累及器官等信息。結(jié)果在發(fā)生的ADR中，女性比例高于男性（占比分別為56.78%和43.22%），年齡≥60歲的人群ADR發(fā)生比例為55.92%，占總數(shù)的一半以上；靜脈用藥發(fā)生比例最高（96.05%）；以喹諾酮類為最高（47例，占比30.92%），其次為青霉素類+酶抑制劑復(fù)合制劑（40例，占比26.32%）以及頭孢菌素類（25例，占比16.45%）；臨床上抗菌藥物引發(fā)的ADR表現(xiàn)最常見(jiàn)的為皮膚及其附件受損（77 例，占比50.66%）；ADR發(fā)生時(shí)間最多為用藥后30 min以內(nèi)（89例，占比58.55%）；新的不良反應(yīng)有6例。結(jié)論醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視抗菌藥物的合理使用，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，積極開(kāi)展不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

抗菌藥物；不良反應(yīng)；報(bào)告分析

抗菌藥物是臨床最常用，運(yùn)用最廣泛的藥物之一，隨著2011年全國(guó)抗菌藥物專項(xiàng)整治以來(lái)，全國(guó)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物的管理，抗菌藥物的不合理使用得到了明顯的改善。由于藥物的不良反應(yīng)與患者自身情況、遺傳因素以及年齡等相關(guān)，在正常用法用量使用合格藥品的情況下，藥物的不良反應(yīng)仍時(shí)有發(fā)生。本文通過(guò)對(duì)本院2012年‐2016年所收集上報(bào)的抗菌藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction,ADR）進(jìn)行回顧性分析，以發(fā)現(xiàn)其發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，由此進(jìn)一步減少或避免ADR的出現(xiàn)，為臨床合理使用抗菌藥物做參 考。

1 資料與方法

收集本院2012年‐2016年上報(bào)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)網(wǎng)，并經(jīng)監(jiān)測(cè)中心評(píng)價(jià)有效的抗菌藥物ADR 152份。采取回顧性分析方法，對(duì)患者的性別、年齡、藥物分類、給藥途徑、受累器官或系統(tǒng)、發(fā)生時(shí)間等情況進(jìn)行逐一登記并統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)患者性別與年齡分布

在152例不良反應(yīng)發(fā)生的患者中，女性患者86例，占比56.58%，高于男性患者66例43.42%，而在年齡分布可以看出，各個(gè)年齡階段都有不良反應(yīng)的發(fā)生，但其中60歲以上的患者不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于其他年齡階層，占55.92%，由此可看出，女性患者、老年患者更容易發(fā)生ADR。見(jiàn)表1。

2.2 藥物的使用方法

靜脈使用抗菌藥物是不良反應(yīng)發(fā)生的主要因素，在152例不良反應(yīng)患者中，146例為靜脈使用，占比為96.05%，其中口服和皮下各3例，占比均為1.97%。

2.3 不良反應(yīng)藥物種類

不良反應(yīng)發(fā)生率排名前3位的種類分別為喹諾酮類（47例），半合成青霉素類+酶抑制劑復(fù)合制劑（40例）和頭孢菌素類（25例），占比分別為30.92%、26.32%和16.45%。見(jiàn)表2。

2.4 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)及器官

ADR累及系統(tǒng)及器官排名前3位的分別是皮膚及其附件、循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，占比分別為50.66%，10.53%，7.89%。見(jiàn)表3。

2.5 ADR發(fā)生時(shí)間

不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間多數(shù)是在用藥后30 min以內(nèi)，例數(shù)為89例，占比為58.55%，在1 d內(nèi)發(fā)生的例數(shù)為137，占比為90.13%。見(jiàn)表4。

2.6 新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)

新的嚴(yán)重的ADR的定義以中國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》為準(zhǔn)，由表5可見(jiàn)，本院2012年‐2016年上報(bào)的新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)僅6例，其中有4例為β-內(nèi)酰胺類+酶抑制劑復(fù)合制劑。見(jiàn)表5。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)患者性別、年齡以及體重的關(guān)系

經(jīng)統(tǒng)計(jì)表明，在152例不良反應(yīng)報(bào)告中，女性患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于男性患者，與國(guó)內(nèi)報(bào)道相符[1-2]，不良反應(yīng)在各個(gè)年齡階層均有發(fā)生，但60歲以上患者比例明顯升高。由于老年患者隨著年齡增長(zhǎng)，生理機(jī)能退化，肝腎代謝能力減弱，體內(nèi)藥物更容易發(fā)生蓄積。而且老年患者疾病多，病情復(fù)雜，長(zhǎng)期聯(lián)合用藥，酶促或者酶抑作用時(shí)血藥濃度穩(wěn)定性差，不良反應(yīng)的發(fā)生相對(duì)更高。在藥物上市前，臨床藥理實(shí)驗(yàn)均以成人60 kg作為標(biāo)準(zhǔn)重量進(jìn)行換算。在152例患者中，患者體重小于60 kg的有88例，占比為57.89%，大于60 kg的有55例，占比為36.18%，臥床9例，占比為5.92%，多數(shù)醫(yī)師在用藥時(shí)均習(xí)慣按照成年人劑量給藥，沒(méi)有考慮到老年患者特殊生理情況，體重較低的患者藥物劑量是否需要減量的問(wèn)題也經(jīng)常被忽略，易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[3]。因此臨床醫(yī)師在選擇抗菌藥物以及劑量時(shí)應(yīng)從多方面加以考慮，尤其是老年患者以及體重偏輕的患者，實(shí)行個(gè)體化給藥，必要時(shí)進(jìn)行臨床用藥監(jiān)護(hù)。

3.2 藥品的種類以及給藥途徑

由表2可知，不良反應(yīng)發(fā)生率排名前3位的種類分別為喹諾酮類、半合成青霉素+酶抑制劑復(fù)合制劑和頭孢菌素類，占比分別為30.92%，26.32%及16.45%。就具體品種來(lái)看，排名前3位的分別是左氧氟沙星、哌拉西林舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦。喹諾酮類藥物因抗菌譜廣，療效顯著，適用于各系統(tǒng)感染性疾病，使用前無(wú)需做皮試而為臨床各科室選用，該院抗菌藥物使用排名中常年在前10以內(nèi)，而鑒于國(guó)內(nèi)大腸埃希菌對(duì)喹諾酮類耐藥率高，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格把握用藥指征，尤其應(yīng)嚴(yán)格控制其預(yù)防用藥[4]。老年患者大多患有慢性病，抵抗力相對(duì)較低，常有反復(fù)住院史和抗菌藥物用藥史，耐藥菌感染的可能性相對(duì)較高。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑均有一定的抗菌作用，對(duì)多數(shù)質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)大的抑制作用[5]，與對(duì)酶不穩(wěn)定的青霉素聯(lián)合后，可保護(hù)后者不被水解而失活，因此其對(duì)產(chǎn)酶尤其是對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrumβ-lactamase,ESBL）的腸科桿菌有較好的作用，在臨床使用排名一直居高不下，不良反應(yīng)的發(fā)生出現(xiàn)頻率相應(yīng)較高。醫(yī)師使用該類藥物，應(yīng)積極送檢標(biāo)本進(jìn)行微生物培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)，根據(jù)患者情況及藥敏試驗(yàn)及時(shí)調(diào)整給藥方案或停藥，延緩細(xì)菌耐藥的同時(shí)減少ADR的發(fā)生。

從給藥途徑來(lái)看，靜脈用藥是ADR發(fā)生率最高的給藥途徑，僅有5例為非靜脈途徑。靜脈給藥不需經(jīng)過(guò)吸收這一過(guò)程，快速達(dá)到有效血藥濃度，起效快，療效顯著，但隨之不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。藥物直接接觸血液，對(duì)機(jī)體的刺激迅速而強(qiáng)烈，而溶液的pH值、滲透壓、微粒、內(nèi)毒素等都是引起不良反應(yīng)的因素，另在滴注的過(guò)程中滴注速度、藥品濃度及配伍禁忌等也不容忽視[6]。

3.3 ADR出現(xiàn)時(shí)間與受累系統(tǒng)或器官

在統(tǒng)計(jì)的152例不良反應(yīng)報(bào)告中，有89例在30 min內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)，占比為58.55%，在24 h內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)的有137例，占比為90.13%。由此可見(jiàn)，抗菌藥物不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間大多出現(xiàn)在用藥后24 h內(nèi)，尤其是在用藥后的30 min內(nèi)最為常見(jiàn)，應(yīng)密切觀察患者是否出現(xiàn)與藥物相關(guān)的癥狀及體征。由于藥物的不良反應(yīng)可能發(fā)生在用藥后的任何時(shí)期，在統(tǒng)計(jì)的報(bào)告中，有12例出現(xiàn)在1 d后1周內(nèi)，有3例出現(xiàn)在1周之后，最長(zhǎng)的出現(xiàn)在用藥后的15 d，因此，在整個(gè)用藥期間應(yīng)實(shí)行用藥監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停用相關(guān)藥物。

由表3可見(jiàn)，抗菌藥物不良反應(yīng)的累及系統(tǒng)最多的是皮膚及其附件，占比為50.66。分析其原因，考慮到皮膚癥狀比較容易察覺(jué)，反應(yīng)劇烈，患者自身能夠很快發(fā)現(xiàn)，且不易與原發(fā)疾病混淆，故臨床上報(bào)例數(shù)較多[7]。而其余各個(gè)系統(tǒng)不良反應(yīng)的上報(bào)例數(shù)明顯減少，一是不良反應(yīng)的出現(xiàn)時(shí)間相對(duì)較緩慢，不易察覺(jué)；二是不易與原發(fā)疾病的癥狀相區(qū)別。除此之外，一些不良反應(yīng)需通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查才能發(fā)現(xiàn)，如肝腎功能受損、血小板減少及白細(xì)胞減少等，在上報(bào)的例數(shù)中，該類不良反應(yīng)僅有3例，占比為1.97%，可見(jiàn)這類不良反應(yīng)常常容易被忽視，而對(duì)于此類不良反應(yīng)，在后期容易出現(xiàn)嚴(yán)重的后果。因此，在患者用藥前，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)ADR監(jiān)護(hù)意識(shí)，需皮試的藥物要進(jìn)行皮試。并在用藥后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者情況，如有不良反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)立即停藥并采取對(duì)癥處理措施[8]。臨床藥師也應(yīng)發(fā)揮其專業(yè)特點(diǎn)，向臨床做好ADR宣傳，做好高危藥物的用藥警示并開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

3.4 新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)

在統(tǒng)計(jì)的152例不良反應(yīng)中，新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)有6例，其中4例為β-內(nèi)酰胺類的藥物，另外2例分別為左氧氟沙星和依替米星。β-內(nèi)酰胺類藥物為臨床使用最廣泛的藥物之一，其品種繁多，尤其是半合成青霉素類+酶抑制劑復(fù)合制劑問(wèn)世以來(lái)，因其耐酶、廣譜的優(yōu)勢(shì)，更是在臨床大量使用。但臨床醫(yī)師在使用該類藥物的同時(shí)，往往因?qū)υ擃愃幬锏牧私獠蝗娑雎粤嗽擃愃幬锏娘L(fēng)險(xiǎn)。如頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中具有N-甲基硫代四唑（MTT）基團(tuán)，MTT基團(tuán)在體內(nèi)代謝會(huì)消耗維生素K；而另一方面，頭孢哌酮在膽汁中濃度較高，主要經(jīng)膽道排瀉，因此腸道正常菌群受到抑制，影響凝血因子合成而出現(xiàn)消化道出血現(xiàn)象[9-10]，而哌拉西林他唑巴坦在使用2天后出現(xiàn)了血小板嚴(yán)重減少的現(xiàn)象，該患者無(wú)血液系統(tǒng)疾病病史，使用哌拉西林他唑巴坦后感染控制尚可，排除自身疾病因素，哌拉西林他唑巴坦引起血小板減少的可能性最大，有相關(guān)報(bào)道指出相關(guān)報(bào)道說(shuō)可能是哌拉西林他唑巴坦誘導(dǎo)血小板發(fā)生了可逆的構(gòu)象變化，使機(jī)體產(chǎn)生了新抗體與細(xì)胞膜結(jié)合，同時(shí)導(dǎo)致了補(bǔ)體激活，進(jìn)而引起血小板破壞，提示哌拉西林/他唑巴坦發(fā)生不良反應(yīng)尚存在遲發(fā)型可能，特別是血液系統(tǒng)的損害可能與用藥持續(xù)時(shí)間有關(guān)[11]。因此，在患者用藥前，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者的藥物過(guò)敏史，可能出現(xiàn)嚴(yán)重ADR的患者應(yīng)避免使用過(guò)敏藥物品種，如必須應(yīng)用，應(yīng)備齊搶救措施，做好隨時(shí)應(yīng)對(duì)的準(zhǔn)備。

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One hundred and fi fty two cases of adverse reaction reports induced by antibiotics

LIAO Yue,JIN Shurong,HAN Xianzhong,XIA Rongsong
(Department of Pharmacy,Chongqing General Hospital,Chongqing 400014,China)

【Objective】To analyze the distribution,characteristics and regularities of adverse reaction caused by antibiotics in a hospital,and to provide references of drug use in clinic.【Methods】Totally 152 adverse reactions reported to National Adverse Drug Reaction (ADR) Monitoring System from January 2012 to December 2016 were retrospectively analyzed in the aspects of gender,age,drug varieties,name,route of administration and ADR involving organs or systems,etc.【Results】The results of 152 cases of ADR induced by antibiotics showed a high percentage of women (56.78%) than men (43.22%),more than half of ADR cases were patients over 60 years old (55.92%),intravenous rout of administration had the greatest proportion (96.05%),fl uoroquinolones ranked fi rst among ADR cases (30.92%),followed by β-lactamase inhibitor compound preparations (26.32%) and cephalosporins(16.45%),the most common clinical manifestations were skin and its accessories damage (50.66%),most of ADR occurred in 30 minutes after drug treatment (58.55%),both the new and serious ADR were 6 cases.【Conclusion】Medical workers should attach a great importance to rational use of antibiotics,and active efforts shall be made to ADR monitoring to reduce adverse reactions.

antibiotics; adverse drug reactions; report analysis

R453.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

10.19338/j.issn.1672-2019.2017.11.006

2017-07-03

金蜀蓉,E-mail:jsr6578 @163.com

（張立芳 編輯）