王玉平

·專論·

提高對不寧腿綜合征規(guī)范診斷與治療的認(rèn)識(shí)

王玉平

不寧腿綜合征； 規(guī)范； 綜述

不寧腿綜合征（RLS）亦稱 Willis?Ekbom ?。╓ED），是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)感覺性疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，不同國家和地區(qū)成人不寧腿綜合征患病率不同，歐美國家患病率明顯高于亞洲國家，其中歐美國家成人患病率為5.0% ～ 14.3%［1?2］、亞洲國家為0.1%～1.9%［3?4］。不寧腿綜合征可發(fā)生于任何年齡階段，且隨著年齡的增長、患病率逐年增加，女性患病率高于男性。由于不寧腿綜合征的診斷主要依靠臨床癥狀，缺乏特異性，加之短期內(nèi)不會(huì)造成明顯損害，因此目前對該病的診斷率較低，治療方法不甚規(guī)范。

一、臨床癥狀

不寧腿綜合征臨床主要表現(xiàn)為夜間睡眠中或安靜狀態(tài)下雙下肢出現(xiàn)極度不適感（如撕裂感、蠕動(dòng)感、燒灼感、搔癢感甚至疼痛），尤以小腿顯著，偶累及大腿和上肢，通常呈對稱性，從而使患者不停地活動(dòng)下肢或下床行走，一旦恢復(fù)休息狀態(tài)時(shí)再次出現(xiàn)上述不適感。其臨床癥狀具有特征性晝夜變化規(guī)律，腿部不適感多出現(xiàn)在傍晚或夜間，發(fā)作高峰為午夜與凌晨之間，白天癥狀相對輕微。80%患者伴周期性腿動(dòng)（PLM），即睡眠中或清醒時(shí)出現(xiàn)肢體不自主運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)下肢反復(fù)出現(xiàn)的周期性刻板樣不自主運(yùn)動(dòng)，形式多樣，典型癥狀為趾節(jié)律性背伸和踝部背屈，偶可見髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)屈曲，類似Babinski征［5］。不寧腿綜合征嚴(yán)重干擾睡眠，導(dǎo)致入睡困難、夜間覺醒次數(shù)增加，進(jìn)而出現(xiàn)疲勞、記憶力減退、情緒低落、血壓波動(dòng)，影響生活質(zhì)量。

二、病因分類

不寧腿綜合征根據(jù)病因可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型。原發(fā)性不寧腿綜合征通常有家族史，現(xiàn)有研究支持該病呈常染色體顯性遺傳［6］，主要可疑致病基因定位于染色體12q、14q和9q。我國以散發(fā)性不寧腿綜合征患者多見。繼發(fā)性不寧腿綜合征與某些生理或病理狀態(tài)有關(guān)，多種危險(xiǎn)因素均可能增加不寧腿綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，其中，妊娠是目前研究最多的危險(xiǎn)因素，激素表達(dá)變化是妊娠期女性不寧腿綜合征的主要原因［7］。鐵缺乏與不寧腿綜合征患病率升高顯著相關(guān)，常出現(xiàn)血清鐵蛋白水平降低，研究顯示，血清鐵蛋白＜45或50μg/L時(shí)，不寧腿綜合征患病率顯著增加［8］。腎功能障礙是繼發(fā)性不寧腿綜合征的另一常見危險(xiǎn)因素，常伴鐵缺乏、血紅蛋白降低和鈣磷代謝紊亂，研究顯示，腎移植術(shù)后不寧腿綜合征癥狀可能緩解甚至消失［9］。

三、發(fā)病機(jī)制

不寧腿綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前觀點(diǎn)包括：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)及其受體表達(dá)下調(diào)。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)鐵缺乏。（3）大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)感覺整合網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)［10］。（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)下行抑制通路功能失調(diào)致脊髓神經(jīng)元過度興奮。

四、診斷標(biāo)準(zhǔn)

不寧腿綜合征的診斷主要依靠詳細(xì)的臨床病史，目前尚無特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，常用輔助檢查方法包括多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測和暗示性制動(dòng)試驗(yàn)（SIT）。Ekbom［11］于1960年率先提出較為詳細(xì)的診斷建議，此后經(jīng)歷多次修訂［12］，至2014年國際不寧腿綜合征研究組（IRLSSG）制定不寧腿綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］，同年美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)（AASM）公布睡眠障礙國際分類第3版（ICSD?3）［9］，二者關(guān)于不寧腿綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)基本一致，須同時(shí)符合以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：（1）有想活動(dòng)腿的強(qiáng)烈欲望，常伴腿部不適感或腿部不適感所致，同時(shí)滿足以下條件，①癥狀在休息或不活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)或加重，如臥位或坐位。②活動(dòng)后癥狀部分或完全緩解，如行走或伸展腿部。③癥狀僅出現(xiàn)在傍晚或夜間，或者即使出現(xiàn)在白天，癥狀較夜間輕微。（2）上述癥狀排除藥物或行為習(xí)慣所致，如腿部痙攣、姿勢不恰當(dāng)、肌肉疼痛、靜脈曲張、腿部水腫、關(guān)節(jié)炎或習(xí)慣性腿部抖動(dòng)等。（3）上述癥狀導(dǎo)致憂慮、抑郁、睡眠障礙，以及生理、心理、社會(huì)交往、職業(yè)、受教育、行為及其他重要領(lǐng)域功能障礙。該診斷標(biāo)準(zhǔn)還對不寧腿綜合征的診斷予以補(bǔ)充說明：不適感可出現(xiàn)于上肢或身體其他部位；病程早期具有腿部不適感經(jīng)藥物治療減輕和夜間癥狀加重等特點(diǎn)，至疾病晚期上述特點(diǎn)不明顯。

五、治療

1.治療目標(biāo) 不寧腿綜合征是可治性疾病，但并不能根治。對于有明確病因的繼發(fā)性不寧腿綜合征患者應(yīng)盡可能消除病因。治療目標(biāo)是減輕或消除不寧腿綜合征癥狀，包括減少夜間腿動(dòng)次數(shù)、減輕腿動(dòng)幅度、縮短夜間清醒時(shí)間、改善日間功能、提高睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。治療方法的選擇取決于多種因素，如疾病嚴(yán)重程度、年齡、共病情況和患者偏好。治療方法包括非藥物治療和藥物治療，藥物治療效果較好，針對不同臨床情況的不寧腿綜合征患者，藥物的選擇不盡一致。

2.非藥物治療 對于癥狀較輕的患者，非藥物治療可以緩解癥狀；對于癥狀較重的患者，也可以考慮非藥物治療，以減少藥物需求。非藥物治療包括腿部按摩、熱水浴、腿部使用加熱墊或冰袋、良好睡眠習(xí)慣和夜間使用振動(dòng)墊等［13?16］。

3.藥物治療 （1）治療前評(píng)價(jià)：治療前首先明確是否存在鐵缺乏，應(yīng)測定血清鐵蛋白［17?18］。若血清鐵蛋白＜75 μg/L，建議補(bǔ)充鐵劑［19］，治療3～4 個(gè)月后復(fù)查血清鐵蛋白，此后每3～6個(gè)月復(fù)查1次，直至血清鐵蛋白＞75μg/L且鐵飽和度＞20%。應(yīng)注意觀察鐵劑治療效果，如果治療效果較好，認(rèn)為不寧腿綜合征與鐵缺乏有關(guān)，應(yīng)積極尋找鐵缺乏原因、糾正鐵缺乏；如果治療效果欠佳，可能與鐵缺乏無關(guān)，但仍應(yīng)保持血清鐵蛋白于正常值范圍，再予進(jìn)一步治療。在未測定血清鐵蛋白前，不建議僅憑經(jīng)驗(yàn)補(bǔ)充鐵劑，可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。其次應(yīng)避免加重不寧腿綜合征癥狀的因素，包括睡眠剝奪（SD）、不良睡眠習(xí)慣和使用某些藥物或物品，其中，抗抑郁藥、神經(jīng)阻滯劑、多巴胺能受體阻斷劑類止吐藥（如甲氧氯普胺）或鎮(zhèn)靜催眠類抗組胺藥可以誘發(fā)或加重不寧腿綜合征［20］；咖啡因、尼古丁和酒精可以加重不寧腿綜合征癥狀［21］。（2）藥物選擇：根據(jù)臨床癥狀嚴(yán)重程度，將不寧腿綜合征分為間歇性癥狀、持續(xù)性癥狀，病情加重和（或）惡化。目前主要應(yīng)用多巴胺能藥、α?2?δ鈣通道配體、苯二氮類藥和阿片類藥［22?25］。①間歇性癥狀。對于輕度或部分間歇性癥狀患者，可以首先考慮非藥物治療。對于無需每日治療的間歇性癥狀患者，建議優(yōu)先間斷性應(yīng)用多巴胺能受體激動(dòng)劑［24，26］，也可以間斷性應(yīng)用左旋多巴，大部分患者可以較好耐受左旋多巴短期治療（＜6個(gè)月）。苯二氮類藥可用于癥狀較輕的患者，特別青年患者，氯硝西泮最為常用［13，27］。此類藥物通常用于僅需間斷性治療的患者，或作為難治性不寧腿綜合征的輔助藥物。研究顯示，氯硝西泮0.50～2.00 mg/d即對不寧腿綜合征有效［28?29］。②持續(xù)性癥狀。對于非藥物治療和補(bǔ)充鐵劑后仍頻繁發(fā)作的中至重度患者，建議選擇一線治療藥物，包括多巴胺能受體激動(dòng)劑和α?2?δ鈣通道配體［23?25，30］。長期應(yīng)用多巴胺能藥的不寧腿綜合征患者應(yīng)注意病情加重和（或）惡化，予可有效控制癥狀的最小劑量且通常僅于傍晚服藥。同時(shí)應(yīng)定期（每6～12個(gè)月）復(fù)查并監(jiān)測不良反應(yīng)和并發(fā)癥［31］。多巴胺能受體激動(dòng)劑的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低，持續(xù)服藥的不良反應(yīng)少于左旋多巴。目前，非麥角類多巴胺能受體激動(dòng)劑普拉克索、羅匹尼羅和羅替戈汀已經(jīng)成為經(jīng)美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的治療不寧腿綜合征的首選藥物［24，26］。普拉克索和羅匹尼羅通常于服藥后90～120分鐘起效，故應(yīng)在不寧腿綜合征癥狀開始前2小時(shí)服藥［26］，不良反應(yīng)輕微，僅為短暫性惡心、頭暈和疲勞，通常于10～14天內(nèi)緩解。罕見不良反應(yīng)包括鼻塞、便秘、失眠和腿部水腫，均可于停藥后消失。存在特定共?。ㄈ缣弁?、焦慮、失眠、沖動(dòng)控制障礙或多巴胺能受體激動(dòng)劑相關(guān)成癮）的患者，可以考慮α?2?δ鈣通道配體進(jìn)行初始治療［19，32］。α?2?δ鈣通道配體包括加巴噴丁和普瑞巴林，用于每日發(fā)作的不寧腿綜合征患者，美國食品與藥品管理局已批準(zhǔn)加巴噴丁恩那卡比用于這一適應(yīng)證［26，33?35］。α?2?δ鈣通道配體常見不良反應(yīng)包括疲勞、嗜睡、頭暈、頭痛、行走不穩(wěn)［26，35?36］。③病情加重和（或）惡化。治療過程中出現(xiàn)以下情況應(yīng)考慮病情加重和（或）惡化的可能，予適當(dāng)多巴胺能藥后癥狀仍持續(xù)加重；增加藥物劑量后癥狀仍持續(xù)加重；下午和（或）傍晚出現(xiàn)癥狀的時(shí)間提前；癥狀擴(kuò)展至先前未受累部位；日間休息狀態(tài)下，潛伏期縮短［37］。病情加重和（或）惡化是長期應(yīng)用多巴胺能藥的主要并發(fā)癥。因此，為避免病情加重和（或）惡化，多巴胺能藥劑量應(yīng)該盡可能小，不宜超過不寧腿綜合征的推薦劑量（遠(yuǎn)小于帕金森病劑量）。如果患者發(fā)作頻率較少，可考慮間斷性治療。一旦出現(xiàn)病情加重和（或）惡化應(yīng)至睡眠專科就診。根據(jù)2012和2016年不寧腿綜合征治療指南［24，38?39］，為避免病情加重和（或）惡化，α?2?δ鈣通道配體（主要包括加巴噴丁和普瑞巴林）可以考慮作為不寧腿綜合征的首選藥物，這是由于此類藥物治療不寧腿綜合征有效且病情加重和（或）惡化風(fēng)險(xiǎn)較低。

不寧腿綜合征患者常以失眠為主訴就診，具有特征性臨床癥狀，是可治性疾病。及時(shí)、正確治療可以很大程度緩解患者生理和心理癥狀。提高對不寧腿綜合征的認(rèn)識(shí)以及規(guī)范治療原則是臨床醫(yī)師的工作和任務(wù)。

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Restless legs syndrome;Benchmarking;Review

Improve the understandings of standardized diagnosis and treatment of restless legs syndrome

WANGYu?ping

Department of Neurology,Xuanwu Hospital,Capital Medical University;Beijing Key Laboratory of Neuromodulation,Beijing 100053,China(Email:wangyuping01@sina.cn)

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.09.001

100053北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科北京市神經(jīng)調(diào)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，Email：wangyuping01@sina.cn

2017?07?27）