李晟羽 李虹偉

·綜述·

晚期糖基化終末產(chǎn)物及其受體對血管平滑肌細胞作用機制的研究

李晟羽 李虹偉

晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是導致糖尿病心血管并發(fā)癥的重要影響因素。經(jīng)過深入研究和探討，發(fā)現(xiàn)AGEs對血管平滑肌細胞(VSMC)的病理生理學作用是其中關(guān)鍵之一。在此過程中，AGEs與存在于VSMC膜表面的受體(RAGE)結(jié)合，導致了一系列促炎癥和促血栓形成反應(yīng)。了解其中機制并發(fā)現(xiàn)拮抗抑制劑，有助于指導我們臨床的預(yù)防和治療。本文就AGEs及RAGE對VSMC作用機制予以綜述。

晚期糖基化終末產(chǎn)物； 晚期糖基化終末產(chǎn)物受體； 血管平滑肌細胞； 糖尿病血管并發(fā)癥

Fundprogram：National Natural Science Foundation of China(81670315)

動脈粥樣硬化在糖尿病患者的心血管發(fā)病和死亡中起關(guān)鍵作用，而越來越多的證據(jù)表明，晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)通過影響血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)的生理功能參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生及進展。雖然一些研究指出AGEs誘導VSMC的增殖、遷移、鈣化并干擾其收縮表型，但機制尚未完全明確。AGEs和其在VSMC膜上表達的受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)之間的相互作用有助于產(chǎn)生多種促炎因子，其導致促炎癥和促血栓形成途徑的活化，并增加動脈粥樣硬化的發(fā)生。本綜述重點討論了AGEs及RAGE對VSMC作用機制的研究。

1 AGEs和RAGE

1.1 AGEs

AGEs是通過蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸的非酶促糖基化和氧化反應(yīng)(又稱“Maillard反應(yīng)”)產(chǎn)生的異質(zhì)分子復合物。該反應(yīng)生成不穩(wěn)定化合物“Schiff堿”，“Schiff堿”再經(jīng)過各種分子重排形成Amadori復合物，最后通過氧化、脫水和降解等反應(yīng)生成高度穩(wěn)定的終產(chǎn)物[1]。AGEs還可從食物中獲取(外源性AGEs)，特別是已經(jīng)在高溫下加工的食物[2]。

1.2 RAGE

AGEs可結(jié)合多種受體，包括RAGE、Ⅰ型和Ⅱ型清道夫受體、CD36、AGE-R1、AGE-R2和galectin-3等。其中，最重要的RAGE屬于免疫球蛋白超家族的多配體受體，可與其配體共表達，并已證實其啟動子具有核因子κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB)結(jié)合位點。此外，人的RAGE基因可以產(chǎn)生多種異構(gòu)體，其中缺乏C端跨膜區(qū)和胞內(nèi)域序列的異構(gòu)體稱為可溶性RAGE(soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE)，由胞內(nèi)分泌或由基質(zhì)金屬蛋白酶剪切而成，可與RAGE競爭配體，因此具有拮抗RAGE的作用。RAGE高表達于血管組織內(nèi)皮細胞、單核細胞和平滑肌細胞中，而其中大部分存在于平滑肌細胞[1]。

2 VSMC

VSMC是血管壁的主要細胞組分之一，大多數(shù)VSMC具有高分化的機械收縮功能和極低的增殖速率。其高度的可塑性能對環(huán)境刺激做出反應(yīng)，從分化表型轉(zhuǎn)化為去分化狀態(tài)，從而發(fā)揮不同的作用。如主動調(diào)節(jié)血管緊張和動脈重構(gòu)，修復損傷血管等[3]。在VSMC的表型轉(zhuǎn)換期間，增殖、遷移速率和細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生均上升，導致了多種心血管疾病的發(fā)展，包括動脈粥樣硬化、高血壓等[4]。已有研究表明，內(nèi)皮中大量存在的VSMCs在動脈粥樣硬化形成的早期階段起關(guān)鍵作用。這些遷移到內(nèi)膜中的VSMC表現(xiàn)出異常增殖并產(chǎn)生大量的細胞外基質(zhì)，導致在動脈粥樣硬化病變中纖維帽的形成[5]。

3 AGEs和RAGE對VSMC的作用影響

已有研究表明，AGEs和糖尿病的大血管、微血管并發(fā)癥之間呈正相關(guān)性。AGEs主要通過3種機制介導其組織效應(yīng)：交聯(lián)細胞外蛋白質(zhì)，影響組織機械性能；交聯(lián)細胞內(nèi)蛋白質(zhì)，改變其生理功能；以及最主要的方式，與其細胞表面受體結(jié)合以誘導多種細胞內(nèi)信號級聯(lián)[1]。許多研究報道稱，AGEs可誘導VSMC的增殖[4，6]、遷移[7]和鈣化[2，8]等，從而增加活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生，降低一氧化氮的生物利用度和上調(diào)各種細胞因子或生長因子的產(chǎn)生[9]。血漿中的循環(huán)AGEs可以激活存在于VSMC上的RAGE[3]。AGEs與RAGE特異性結(jié)合的機制可誘導大范圍的信號傳導途徑，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，引起動脈粥樣硬化形成和血管收縮，導致冠狀動脈硬化和血栓形成，對血管造成嚴重損害[1]。RAGE的活化作用還可以干擾VSMC的收縮表型，改變其機械性質(zhì)和功能[3]。

4 AGE/RAGE對VSMC的作用機制探究

4.1 AGEs誘導VSMC的增殖

AGEs可直接刺激細胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species，ROS)的增加，也可通過與RAGE結(jié)合激活中心靶點NADPH氧化酶而觸發(fā)ROS的生成，誘導VSMC的增殖。NADPH氧化酶抑制劑DPI可以抑制AGEs誘導下的ROS生成[1]。sRAGE也可顯著抑制NADPH氧化酶的表達。一氧化氮(nitric oxide，NO)具有抑制VSMC增殖和遷移的作用，AGE和RAGE信號傳導刺激超氧化物的產(chǎn)生，其可以進一步增強氧化應(yīng)激效應(yīng)并使NO的生物利用度受損[10]。AGE與RAGE相互作用活化了p21ras及有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-ctivated protein kinase，MAPK)，促使細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1、2(extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2)和p38磷酸化[1，11]，并激活GTP酶Cdc42和Rac，最終誘導激活NF-κB從細胞質(zhì)到細胞核的移位。同時，NADPH氧化酶介導的氧化應(yīng)激產(chǎn)生ROS也可激活NF-κB，其是AGE/RAGE信號傳導的關(guān)鍵靶點，可誘導各種促炎癥和促凝血細胞反應(yīng)[10]，包括血管細胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)、細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、E-選擇素(E-selectin)、白細胞介素1α(interleukin 1α，IL-1α)和白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)等多種促炎因子[1，10]。同時，RAGE表達也受RAGE依賴性NF-κB活化的正調(diào)控[3]。最新研究表明，AGEs可通過上調(diào)BAG3表達來增加ROS的產(chǎn)生，促進VSMCs的增殖和遷移[12]。AGEs通過MAPK途徑誘導ERK活化，增加Na+/H+交換體-1(Na+/H+exchanger-1，NHE1)的活性，引起細胞內(nèi)H+水平下降，Na+水平增加，從而促進Ca2+進入細胞內(nèi)，促進平滑肌細胞的增殖[13]。AGEs與RAGE相互作用，使鞘氨醇1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)誘導的細胞內(nèi)Ca2+增加，活化鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin，CaN)，激活T細胞的核因子(nuclear factor of activated T-cells，NFATc)而誘導VSMC的增殖[14]。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)的啟動子中具有四個NF-κB位點，NF-κB會誘導TNF-α的表達，而sRAGE可減弱TNF-α表達[10]。活化的NF-κB還可結(jié)合在SHP2啟動子上，導致SHP2表達增加，并最終誘導VSMC增殖[15]。已有研究表明，夾竹桃麻素可通過減少NF-κB從而降低由AGEs誘導的VSMC增殖的發(fā)生率，這或可成為糖尿病血管并發(fā)癥的治療方法[16]。血管緊張素Ⅱ誘導的VSMC增殖與ERK1/2，JNK1/2和p-38的磷酸化增加相關(guān)[1，6]。

此外，AGEs還可通過抑制細胞自噬的方式誘導VSMC的增殖[4，9]。ERK和Akt信號通路中，ERK使Gα相互作用蛋白(Gα interacting protein，GαIP)磷酸化以加速GTP水解從而加快自噬的速率，而PI3K/Akt/mTOR通路負調(diào)節(jié)VSMC的自噬[9]。CatD是最豐富的溶酶體蛋白酶之一，直接參與自噬的過程。AGEs通過增加LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)換和p62表達從而降低了CatD的表達，抑制自噬[4]。

4.2 AGEs誘導VSMC的遷移

脂質(zhì)運載蛋白2(lipocalin-2，LCN2)是脂蛋白家族成員中的一種24 kDa的糖蛋白[17]。AGEs誘導LCN2的表達使人類VSMC的遷移性能增加。AGEs通過RAGE-NADPH氧化酶-ROS通路使LCN2的表達增強，導致VSMC中PI3K-Akt和JNK的磷酸化。而shRNA通過抑制LCN2的表達可以減弱AGEs誘導的VSMC的遷移。AGEs還可激活CCAAT/增強子結(jié)合蛋白β(CCAAT-enhancer-binding protein β，C/EBPβ)誘導人VSMC中的LCN2表達[7]。此外，RAGE/配體相互作用上調(diào)各種細胞因子和生長因子如TNF-α和PDGF。AGEs的VSMC遷移被抗體TGF-β顯著抑制[6]。

4.3 AGEs誘導VSMC的鈣化

AGEs可以加速細胞內(nèi)鈣離子沉積，影響骨蛋白和骨細胞分化，使骨代謝失衡，促進VSMC鈣化。AGEs與RAGE相互作用，使β-鏈蛋白的表達增加，鈣粘蛋白E的表達下降，活化wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，促進OPG蛋白的表達，促進VSMC的鈣化[8]?；罨腞AGE還可通過ERK1/2和p38 MAPK途徑的激活引起VSMC的成骨分化AGEs，誘導VSMC的鈣化[18]。此外，NADPH氧化酶激活生成的ROS也在其中發(fā)揮重要作用[19]。CML/RAGE信號可刺激平滑肌細胞從收縮表型到成骨表型的轉(zhuǎn)化，增加鈣鹽的沉積。CML可以有效誘導A7r5鈣化，并需在高脂質(zhì)、細胞凋亡(巨噬細胞)共存條件下誘導骨形態(tài)發(fā)生蛋白2-核結(jié)合因子(α-1-堿性磷酸酶)的鈣化級聯(lián)[2]。AGEs還可在體外通過激活NF-κB而下調(diào)IGF1R的表達[20]和RAGE/氧化應(yīng)激途徑[21]促進VSMC鈣化。另外，很重要的一點，VSMC在纖維化區(qū)域，特別是片狀/層狀鈣化區(qū)域，以穩(wěn)定的模式表達半乳凝素-3。而半乳凝素-3可對Wnt /β-聯(lián)蛋白進行直接調(diào)節(jié)。還有報道稱，半乳凝素-3由來自CEA標本的VSMCs表達[22]。另外，越來越多的證據(jù)表明，鈣化與炎癥之間存在相互影響的雙重關(guān)系。響應(yīng)于炎癥刺激的初始鈣沉積導致斑點或顆粒鈣化(稱之為“微鈣化”)的形成，這又將誘導進一步的炎癥反應(yīng)，這種惡性循環(huán)促進血管的斑塊破裂，從而促進血管鈣化和動脈粥樣硬化。調(diào)節(jié)這種循環(huán)反應(yīng)的相關(guān)物質(zhì)主要為RAGE和半乳凝素-3，半乳凝素-3通過上文提到的對Wnt /β-聯(lián)蛋白的調(diào)節(jié)，促進成骨轉(zhuǎn)化，形成均勻或片狀鈣化(稱之為“大鈣化”)；而RAGE可促進和延長炎癥反應(yīng)，從而使VSMC釋放凋亡小體和基質(zhì)小泡(MV)，其內(nèi)的初始鈣沉積導致了“微鈣化”的形成。這兩種方式引起損傷的蔓延并可破壞組織修復。RAGE配體S100A12的VSMC靶向表達導致鈣化結(jié)節(jié)增加并且促進斑塊的不穩(wěn)定性[23]。

4.4 RAGE對VSMC收縮表型和功能的干擾

VSMC中RAGE的活化可干擾VSMC的收縮表型從而修飾其機械和功能性質(zhì)，由此成為糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥發(fā)展中的關(guān)鍵組成部分。VSMC分化依賴于適當水平的平滑肌收縮基因的表達，而增殖的VSMC表現(xiàn)出這些基因的表達水平降低。VSMC通過表達不同的基因和表型來應(yīng)對環(huán)境中的機械力。VSMC的收縮表型的主要調(diào)節(jié)劑是血清應(yīng)答因子(serum response factor，SRF)，其在許多收縮相關(guān)基因的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，以此維持VSMC收縮功能。此外，收縮相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(myocardin related transcription factor，MRTF)、心肌素(myocilin，MyoC)、小GTP酶(如RhoA)也參與調(diào)節(jié)過程。精氨酸抗利尿激素(arginine vasopressin，AVP)是已知誘導VSMC收縮的血管活性激素，RAGE的活化功能可降低VSMC對AVP的響應(yīng)。RAGE誘導增加VSMC中NF-κB的活性，其與VSMC收縮的調(diào)節(jié)劑(包括SM-α-肌動蛋白，MyoC和SM-22α)的蛋白水平降低相關(guān)，并可進一步導致細胞收縮相關(guān)信號(即鈣的增加和MLC的磷酸化)和機械收縮之間的解耦聯(lián)。細胞剛性是機械感受態(tài)細胞的重要表型特征，它影響細胞收縮、遷移和增殖的能力。AGE依賴性RAGE信號傳導可增加VSMC的細胞剛性，其可能與肌球蛋白活性增加有關(guān)[3]。

5 總結(jié)與展望

越來越多的證據(jù)表明，AGEs可促進動脈粥樣硬化和微血管疾病的發(fā)展，因此對心血管疾病發(fā)病和死亡的研究有重要意義。AGEs通過與其受體RAGE結(jié)合，激活氧化應(yīng)激、MAPK等多種途徑，刺激其下游的信號傳導，從而對VSMC造成損傷，導致多種血管病變。治療劑的研究主要集中于抑制AGEs或RAGE形成或阻止AGEs-RAGE相互作用。例如早期的研究，氨基胍、ALT-711、ALT-462等可破壞AGEs的交聯(lián)，他汀類的抗氧化作用可抑制毒性AGEs中釋放反應(yīng)蛋白C；新近的研究表明，替米沙坦可通過激活6PPAR-γ從而降低RAGE的表達。而一些天然物質(zhì)如白藜蘆醇可抑制AGE誘導的血管平滑肌細胞中的膠原增殖，雙膦酸鹽抑制AGEs介導的炎癥反應(yīng)，并且最終在糖尿病血管并發(fā)癥的初期抑制ROS形成。此外，sRAGE及其配體可有效地抑制AGE和RAGE之間的相互作用，也是有希望的治療劑之一。因此，若能更好地了解AGEs對VSMC的作用機制，并找到抑制其發(fā)生發(fā)展的辦法，將有助于我們更好地找到預(yù)防和治療糖尿病心血管并發(fā)癥的靶點。

利益沖突：無

[1] Hegab Z，Gibbons S，Neyses L，et al.Role of advanced glycation end products in cardiovascular disease[J].World J Cardiol，2012，4(4)：90-102.DOI：10.4330/wjc.v4.i4.90.

[2] Wang Z，Jiang Y，Liu N，et al.Advanced glycation end-product N-carboxymethyl-Lysine accelerates progression of atherosclerotic calcification in diabetes[J].Atherosclerosis，2012，221(2)：387-396.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2012.01.019.

[3] Simard E，S?llradl T，Maltais J，et al.Receptor for Advanced Glycation End-Products Signaling Interferes with the Vascular Smooth Muscle Cell Contractile Phenotype and Function[J].Plos One，2015，10(8)：e0128881.DOI：10.1371/journal.pone.0128881.

[4] Ma M，Guo X，Ye C，et al.Advanced glycation end products promote proliferation and suppress autophagy via reduction of Cathepsin D in rat vascular smooth muscle cells[J].Mol Cell Biochem，2015，403(1-2)：73-83.DOI：10.1007/s11010-015-2338-x.

[5] Beneit N，F(xiàn)ernándezgarcía CE，Martínventura JL，et al.Expression of insulin receptor(IR)A and B isoforms，IGF-IR，and IR/IGF-IR hybrid receptors in vascular smooth muscle cells and their role in cell migration in atherosclerosis[J].Cardiovasc Diabetol，2016，15(1)：161.DOI：10.1186/s12933-016-0477-3.

[6] Yoon YW，Kang TS，Lee BK，et al.Pathobiological role of advanced glycation endproducts via mitogen-activated protein kinase dependent pathway in the diabetic vasculopathy[J].Exp Mol Med，2008，40(4)：398-406.DOI：10.3858/emm.2008.40.4.398.

[7] Chung TW，Choi HJ，Kim CH，et al.Lipocalin-2 elicited by advanced glycation end-products promotes the migration of vascular smooth muscle cells[J].Biochim Biophys Acta，2013，1833(12)：3386-3395.DOI：10.1016/j.bbamcr.2013.10.011.

[8] He HQ，Yong L，Hong Z，et al.Advanced glycation endproducts regulate smooth muscle cells calcification in cultured HSMCs[J].Int J Clin Exp Pathol，2015，8(10)：12260-12267.

[9] Hu P，Lai D，Lu P，et al.ERK and Akt signaling pathways are involved in advanced glycation end product-induced autophagy in rat vascular smooth muscle cells[J].Int J Mol Med，2012，29(4)：613-618.DOI：10.3892/ijmm.2012.891.

[10] Gao X，Zhang H，Schmidt AM，et al.AGE/RAGE produces endothelial dysfunction in coronary arterioles in type 2 diabetic mice[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，295(2)：H491-498.DOI：10.1152/ajpheart.00464.2008.

[11] 袁罡，劉勇，曾宏，等.晚期糖基化終末產(chǎn)物激活ERK1/2信號通路參與人主動脈血管平滑肌細胞增殖[J].實用醫(yī)學雜志，2016，32(15)：2430-2433.DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2016.15.003.

Yuan G，Liu Y，Zeng H，et al.Effect of ERK1/2 Phosphorylation on Proliferation of Human Aortic Vascular Smooth Muscle Cells stimulated by Advanced Glycation End Products[J].The Journal of Practical Medicine，2016，32(15)：2430-2433.DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2016.15.003.

[12] Li C，Chang Y，Li Y，et al.Advanced glycation end products promote the proliferation and migration of primary rat vascular smooth muscle cells via the upregulation of BAG3[J].Int J Mol Med，2017，39(5)：1242-1254.DOI：10.3892/ijmm.2017.2938.

[13] Wu S，Song T，Zhou S，et al.Involvement of Na+/H+exchanger 1 in advanced glycation end products-induced proliferation of vascular smooth muscle cell[J].Biochem Biophys Res Commun，2008，375(3)：384-389.DOI：10.1016/j.bbrc.2008.08.008.

[14] David KC，Scott RH，Nixon GF.Advanced glycation endproducts induce a proliferative response in vascular smooth muscle cells via altered calcium signaling[J].Biochem Pharmacol，2008，76(9)：1110-1120.DOI：10.1016/j.bcp.2008.08.011.

[15] Seki N，Hashimoto N，Taira M，et al.Regulation of Src homology 2-containing protein tyrosine phosphatase by advanced glycation end products：the role on atherosclerosis in diabetes[J].Metabolism，2007，56(11)：1591-1598.DOI：10.1016/j.metabol.2007.06.029.

[16] Silva CO，da Silva OA，Duarte GP，et al.Apocynin decreases AGEs-induced stimulation of NF-κB protein expression in vascular smooth muscle cells from GK rats[J].Pharm Biol，2014，53(4)：488-493.DOI：10.3109/13880209.2014.924150.

[17] Chakraborty S，Kaur S，Guha S，et al.The multifaceted roles of neutrophil gelatinase associated lipocalin(NGAL)in inflammation and cancer[J].Biochim Biophys Acta，2012，1826(1)：129-169.DOI：10.1016/j.bbcan.2012.03.008.

[18] Liang Y1，Hou C，Kong J，et al.HMGB1 binding to receptor for advanced glycation end products enhances inflammatory responses of human bronchial epithelial cells by activating p38 MAPK and ERK1/2[J].Mol Cell Biochem，2015，405(1-2)：63-71.DOI：10.1007/s11010-015-2396-0.

[19] Brodeur MR，Bouvet C，Bouchard S，et al.Reduction of advanced-glycation end products levels and inhibition of RAGE signaling decreases rat vascular calcification induced by diabetes[J].PloS One，2014，9(1)：e85922.DOI：10.1371/journal.pone.0085922.

[20] Wang Y，Zhang ZY，Chen XQ，et al.Advanced glycation end products promote human aortic smooth muscle cell calcification in vitro via activating NF-κB and down-regulating IGF1R expression[J].Acta Pharmacol Sin，2013，34(4)：480-486.DOI：10.1038/aps.2012.166.

[21] Wei Q，Ren X，Jiang Y，et al.Advanced glycation end products accelerate rat vascular calcification through RAGE/oxidative stress[J].BMC Cardiovasc Disord，2013，13：13.DOI：10.1186/1471-2261-13-13.

[22] Menini S，Iacobini C，Ricci C，et al.The galectin-3/RAGE dyad modulates vascular osteogenesis in atherosclerosis[J].Cardiovasc Res，2013，100(3)：472-480.DOI：10.1093/cvr/cvt206.

[23] Pugliese G，Iacobini C，Blasetti FC，et al.The dark and bright side of atherosclerotic calcification[J].Atherosclerosis，2015，238(2)：220-230.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2014.12.011.

(本文編輯：譚瀟)

Researchonthemechanismofadvancedglycationendproductsandtheirreceptoronvascularsmoothmusclecells

LiShengyu，LiHongwei

CardiovascularCenter，BeijingFriendshipHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China

Correspondingauthor：LiHongwei，Email：lhw19656@sina.com

Advanced glycation end products(AGEs)are important factors leading to cardiovascular complications of diabetes mellitus. After further study and discussion，we found that pathophysiology of AGEs on vascular smooth muscle cells(VSMC)was one of the key procedures. In this process，AGEs bind to its receptor(RAGE)on the surface of the VSMC，leading to a series of proinflammatory and thrombotic responses. AGEs induce VSMC proliferation，migration，calcification and interfere their contractile phenotype and function. Knowing the mechanism and finding antagonistic inhibitors will help guide our clinical prevention and treatment. In this paper，AGEs and RAGE on VSMC mechanism were reviewed.

Advanced glycation end products； Receptor for advanced glycation end products； Vascular smooth muscle cell； Diabetic vascular complications

李虹偉，電子信箱：lhw19656@sina.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.04.014

國家自然科學基金項目(81670315)

2017-03-29)

100050 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院心血管中心