周 純，童媛媛，劉晉萍

·綜 述·

新生兒圍體外循環(huán)期血液保護(hù)進(jìn)展

周 純，童媛媛，劉晉萍

體外循環(huán)；新生兒；血液保護(hù)

1 先天性心臟病新生兒凝血系統(tǒng)特點(diǎn)

新生兒是指從臍帶結(jié)扎到生后28天內(nèi)的嬰兒。新生兒期各器官尚處于未成熟階段，凝血系統(tǒng)也正處于不斷成熟的過(guò)程，呈現(xiàn)低活性狀態(tài)。這是由于肝臟合成減少和清除加快的原因，同時(shí)也與新生兒體內(nèi)未成熟凝血因子較多有關(guān)。新生兒出生時(shí)體內(nèi)維生素K基礎(chǔ)濃度只有成人的50%，維生素K依賴(lài)性凝血因子(如因子II，VII，IX和X)水平也相應(yīng)較低。這種低凝狀態(tài)其實(shí)是針對(duì)出生時(shí)高紅細(xì)胞比容狀態(tài)的生理性保護(hù)機(jī)制，有促進(jìn)血液流動(dòng)，改善黏滯度和利于組織灌注的作用，但在病理情況下，這種低凝狀態(tài)導(dǎo)致新生兒有出血傾向[1]。

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是胎兒期心臟及大血管發(fā)育異常導(dǎo)致的先天畸形。在新生兒期即出現(xiàn)癥狀的CHD以復(fù)雜畸形居多，多為青紫型CHD，如大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、完全性肺靜脈異位引流、肺動(dòng)脈閉鎖等。這些手術(shù)難度大，時(shí)間長(zhǎng)，體外循環(huán)轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間也相對(duì)較長(zhǎng)，而長(zhǎng)時(shí)間轉(zhuǎn)流更容易引起缺血再灌注損傷、全身炎癥反應(yīng)綜合征和低心排出量綜合征等。青紫型患兒由于紅細(xì)胞增多癥，血小板計(jì)數(shù)減少和功能低下，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ減少，纖溶亢進(jìn)等原因，損傷會(huì)更加嚴(yán)重。研究表明，術(shù)前紅細(xì)胞比容越高的患兒，其凝血功能可能越差[2]。新生兒外科術(shù)后出凝血障礙是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，會(huì)導(dǎo)致用血量增加，輸血相關(guān)肺損傷，增加住院時(shí)間和死亡率等[3]。

2 合理使用血液制品的必要性

新生兒體重低，血容量很少，體外循環(huán)中非含血預(yù)充液成分會(huì)引起顯著的血液稀釋?zhuān)虼?，既往體外循環(huán)預(yù)充通常會(huì)添加濃縮紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma，F(xiàn)FP)和人血白蛋白(human serum ablumin，HSA)等，以降低過(guò)度血液稀釋給新生兒帶來(lái)的不良影響。但是輸注異體血是把雙刃劍，補(bǔ)充紅細(xì)胞、凝血因子等成分的同時(shí)也會(huì)帶來(lái)很多不良反應(yīng)。

既往輸血的風(fēng)險(xiǎn)主要是感染艾滋病毒、乙型肝炎、丙型肝炎等，隨著高敏感核酸檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)今這些病毒感染的幾率已大大降低。然而，新的病毒仍然不斷出現(xiàn)，如西尼羅病毒、非典型肺炎、登革熱等其他病毒繼續(xù)挑戰(zhàn)臨床輸血感染的安全性[4]。此外，臨床輸血還可能引起輸血相關(guān)急性肺損傷(transfusion related acyte lung injury，TRALI)，臨床表現(xiàn)以急性呼吸窘迫綜合征和非心源性肺水腫為主，是威脅新生兒生命的輸血并發(fā)癥之一。TRALI作為目前導(dǎo)致輸血相關(guān)死亡的主要因素之一，在保證安全異體輸血中一直是關(guān)鍵問(wèn)題[5]。新生兒人群肺臟尚未發(fā)育完全，CHD新生兒更甚，減少輸血意義顯得尤為重大。另有報(bào)道提出輸注紅細(xì)胞是壞死性結(jié)腸炎(necrotizing entercolonitis，NEC)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且NEC新生兒紅細(xì)胞表面T抗原上暴露的細(xì)菌或病毒可能會(huì)有引發(fā)溶血的風(fēng)險(xiǎn)[6]。體外循環(huán)本身是一個(gè)非生理過(guò)程，血液和異物表面接觸容易引起炎癥反應(yīng)，輸入異體血會(huì)加重炎癥反應(yīng)，一項(xiàng)針對(duì)新生兒與嬰幼兒炎癥反應(yīng)的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，新生兒較大年齡組患兒各時(shí)間段的炎癥指標(biāo)更高[7]。炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致新生兒術(shù)后的毛細(xì)血管滲透綜合征以及繼發(fā)性心肺和或多器官功能衰竭綜合征[8]。

3 合理使用血液制品的策略

節(jié)約用血最早用于耶和華見(jiàn)證人(Jehovahs)的子女，醫(yī)生很難平衡父母的信仰和孩子的權(quán)益，這種條件的限制促使他們通過(guò)采取一系列的策略減少異體血液輸注。但是節(jié)約用血不僅僅是對(duì)這些宗教信仰患兒有利，對(duì)所有CHD患兒來(lái)說(shuō)，減少血液制品的使用都具有重大的臨床意義。近年來(lái)越來(lái)越多的中心開(kāi)始嘗試合理使用血液制品，無(wú)血或少血預(yù)充已被國(guó)內(nèi)外多家中心廣泛接受。其策略主要包括迷你化體外循環(huán)系統(tǒng)、預(yù)充液的改進(jìn)、超濾、血液回收、自體血回輸?shù)萚9]。

3.1硬件改善及系統(tǒng)迷你化 體外循環(huán)組件經(jīng)過(guò)一代代迷你化，預(yù)充量越來(lái)越小。迷你體外循環(huán)不僅包括減小各組件的體積，還包括縮短管路、減小管道內(nèi)徑、棄用非必要組件等，系統(tǒng)較常規(guī)系統(tǒng)更加緊湊，最終達(dá)到減少預(yù)充、降低血液稀釋的目的。負(fù)壓輔助靜脈引流(vacuum assist venous drainage，VAVD)打破了一貫的重力虹吸引流，可以抬高回流室，甚至可與手術(shù)臺(tái)處于同一水平，縮短了靜脈引流管道。但VAVD的優(yōu)勢(shì)必須與潛在的動(dòng)脈管路栓塞風(fēng)險(xiǎn)、泵速進(jìn)行權(quán)衡。為了安全使用VAVD，必須加強(qiáng)灌注技術(shù)的培訓(xùn)。2011年德國(guó)柏林心臟中心對(duì)一例耶和華見(jiàn)證人新生兒在深低溫停循環(huán)下行CHD矯治手術(shù)。在外科醫(yī)生、麻醉師、體外循環(huán)灌注師的配合下成功實(shí)現(xiàn)新生兒無(wú)血預(yù)充，管道預(yù)充量?jī)H為96 ml。主要措施包括縮短管路，減小管路內(nèi)徑，使用VAVD，減少術(shù)中插管以及檢測(cè)性的血液丟失，完善術(shù)后止血等[10]。2013年瑞士Zurich大學(xué)兒童醫(yī)院對(duì)1例9 d大3.5 kg的完全性大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位新生兒同樣也實(shí)現(xiàn)了無(wú)血預(yù)充，完成了Switch手術(shù)。術(shù)前一周即開(kāi)始用促紅細(xì)胞生成素和鐵離子治療，并持續(xù)至術(shù)后4周，其他如使用迷你管道等減少預(yù)充。圍術(shù)期使用了血液回收機(jī)，洗出100 ml紅細(xì)胞[1]。2014年哥倫比亞兒童心臟中心通過(guò)使用迷你體外循環(huán)對(duì)1例8 d大3.2 kg主動(dòng)脈瓣重度狹窄新生兒成功完成手術(shù)的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了無(wú)血預(yù)充[9]。

醫(yī)療設(shè)備在不斷改進(jìn)和更新，目前各大公司均推出了適用于新生兒的新型氧合器。Sorin公司的KIDS100氧合器的預(yù)充量為31 ml，流量<0.7 L/min。MAQUET VKMO1000膜肺預(yù)充量38 ml，最大流量1.5 L/min。Medtronic公司Affinity Pixie最小預(yù)充量48 ml，最大流量2 L/min。Sorin公司的DidecoKIDS D130型動(dòng)脈微栓過(guò)濾器預(yù)充量?jī)H為16 ml。這些改進(jìn)都為新生兒體外循環(huán)中合理使用血資源提供了可靠的保障。值得一提的是已有廠(chǎng)商開(kāi)發(fā)出性能優(yōu)良的集成動(dòng)脈微栓濾器氧合器，日本TERUMO公司新型整合式膜式氧合器CAPIOX FX05將動(dòng)脈微栓濾器整合到膜肺氧合室內(nèi)，并且不增加膜肺本身預(yù)充量，現(xiàn)已進(jìn)入臨床使用。這讓節(jié)約用血又向前跨進(jìn)了一步。研究提示預(yù)充量是圍術(shù)期血制品輸入的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，僅僅是10～20 ml預(yù)充量的減少都會(huì)對(duì)新生兒產(chǎn)生很顯著的影響。所以要嚴(yán)格根據(jù)身高、體重標(biāo)準(zhǔn)選擇管道[11]。

阜外醫(yī)院借鑒了國(guó)外多家先進(jìn)小兒心臟中心對(duì)耶和華見(jiàn)證人教派的患兒所實(shí)施的無(wú)血體外循環(huán)技術(shù)，探索出一套適合國(guó)人的無(wú)血預(yù)充技術(shù)。將體外循環(huán)管道套包進(jìn)一步迷你化，動(dòng)脈管路內(nèi)徑縮小為1/8英寸，泵管段為3/16英寸，靜脈管路依然保持1/4英寸，還將占有一定預(yù)充量的左心心內(nèi)吸引管細(xì)化到1/8英寸，將最低體外循環(huán)預(yù)充量從350 ml降至200 ml左右。為減少新生兒血液制品應(yīng)用奠定重要基礎(chǔ)[12]。陳萍等將改良體外循環(huán)套包應(yīng)用于新生兒和小嬰兒，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患兒術(shù)中rSO2(腦血氧飽和度)無(wú)顯著差異，術(shù)后清醒時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)狀況無(wú)顯著差異。他們認(rèn)為微小化體外循環(huán)管路能減少新生兒及小嬰兒心臟手術(shù)中用血量，減少炎癥反應(yīng)[13]。韓國(guó)首爾國(guó)立大學(xué)兒童醫(yī)院對(duì)480例新生兒和小嬰兒(小于5 kg)使用迷你化預(yù)充方案，縮短管路長(zhǎng)度，將泵頭平行排列，并將管路內(nèi)徑細(xì)化到3/16英寸，使用VAVD輔助引流，術(shù)中常規(guī)使用超濾。他們發(fā)現(xiàn)使用迷你方案后最小預(yù)充量?jī)H為110 ml，并且證實(shí)迷你體外循環(huán)減少預(yù)充量的同時(shí)并不增加術(shù)后發(fā)病率和死亡率。體外循環(huán)期間總輸血量減少50%，迷你組和常規(guī)組最低紅細(xì)胞濃度水平相當(dāng)，肯定了迷你體外循環(huán)的安全性。術(shù)中最低紅細(xì)胞比容平均0.218[14]。美國(guó)哥倫布兒童醫(yī)院通過(guò)迷你化體外循環(huán)系統(tǒng)、改良超濾和急性等容血液稀釋等方法，減少小于6 kg小嬰兒圍術(shù)期紅細(xì)胞使用量，與對(duì)照組相比圍術(shù)期血小板和凝血因子水平以及術(shù)后6 h和24 h引流量均無(wú)顯著差異，RACHS-1評(píng)分(CHD手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)分)也無(wú)明顯差異。術(shù)中最低紅細(xì)胞比容為0.24[15]。韓國(guó)Sang Yoon Kim等人通過(guò)使用VAVD、減小管路直徑、縮短各組件之間距離等方法，減少新生兒體外循環(huán)預(yù)充，最低預(yù)充量?jī)H為126 ml，發(fā)現(xiàn)迷你體外循環(huán)較常規(guī)預(yù)充方案紅細(xì)胞用量明顯減少。他們認(rèn)為大預(yù)充量是影響患兒術(shù)后RACHS-1評(píng)分的危險(xiǎn)因素[16]。

3.2預(yù)充液的變化 液體平衡始終是CHD體外循環(huán)管理的關(guān)鍵問(wèn)題，體外循環(huán)管路預(yù)充及轉(zhuǎn)中液體輸注會(huì)對(duì)新生兒產(chǎn)生巨大影響。FFP一直以來(lái)被視為嬰幼兒體外循環(huán)預(yù)充液的重要成分，主要是為了維持合理的晶體與膠體預(yù)充比例及維持術(shù)后較好的凝血功能。近年來(lái)隨著體外循環(huán)管路的迷你化與合理使用血資源的發(fā)展，人工膠體逐漸替代血制品用于體外循環(huán)，可以良好地維持膠體滲透壓，發(fā)揮了重要作用。新生兒體外循環(huán)中HSA濃度和血漿膠體滲透壓(colloid osmotic pressure，COP)是影響術(shù)后細(xì)胞水腫的重要因素。Oliver等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于非青紫型患兒用5%的HSA代替FFP預(yù)充，可以減少?lài)g(shù)期輸血，并且沒(méi)有增加失血量[17]。Floria等認(rèn)為預(yù)充液中加HSA與FFP相比較，HSA組COP維持在較高水平(20 mm Hg)，超濾量明顯多于FFP組，體重增加小于FFP組，研究中并未發(fā)現(xiàn)兩組腎功能指標(biāo)有顯著差異[18]。HSA的預(yù)充可以彌補(bǔ)患兒術(shù)前較低的COP。有研究認(rèn)為在體外循環(huán)過(guò)程中，通過(guò)加入HSA維持COP>18 mm Hg，術(shù)后血乳酸較低、氣管插管時(shí)間較短，提示維持18 mm Hg以上的COP對(duì)臨床療效更有利[19]。有研究發(fā)現(xiàn)佳樂(lè)施(琥珀酰明膠)與新生兒體外循環(huán)后毛細(xì)血管滲漏綜合征相關(guān)。因此，對(duì)于新生兒膿毒血癥患兒應(yīng)避免使用[20]。

3.3超濾技術(shù) 超濾技術(shù)最早用于腎衰患者的透析，原理是利用靜水壓直接通過(guò)半透膜去除多余水分。目前超濾已常規(guī)用于新生兒體外循環(huán)，用以濾除體內(nèi)多余的水分以提高血紅蛋白濃度，同時(shí)提高血小板及凝血因子的濃度。多項(xiàng)研究表明超濾可以減少術(shù)后出血，最終減少血制品的應(yīng)用[21-22]，尤其對(duì)新生兒、肺動(dòng)脈高壓、體外循環(huán)時(shí)間大于2 h的患兒作用最大[22]。常規(guī)超濾多在復(fù)溫至停機(jī)期間使用，可以減輕預(yù)充及停搏液回收引起的血液稀釋?zhuān)捎谛律鷥后w外循環(huán)預(yù)充量小，常規(guī)超濾時(shí)需加入其他液體以維持回流室液面，因此單純應(yīng)用常規(guī)超濾節(jié)約用血的能力有限。而改良超濾在停機(jī)后應(yīng)用，不影響回流室液面，并能在5～10 min內(nèi)快速濾除水分，更有利于提高血紅蛋白濃度。改良超濾還可以通過(guò)改善稀釋性凝血障礙，減少患兒對(duì)血制品的需求。此外，將濃縮的血液回輸?shù)襟w內(nèi)對(duì)新生兒肺保護(hù)也起到了有利的作用。大多數(shù)研究認(rèn)為兩者聯(lián)用較單純應(yīng)用常規(guī)超濾可明顯減輕失血及輸血，這可能與濃縮凝血因子及血小板有關(guān)[23-24]。

3.4血液回收 血液回收機(jī)可以將術(shù)野血液及機(jī)內(nèi)余血進(jìn)行抗凝、洗滌、離心，獲得濃縮紅細(xì)胞后回輸，有效減少血液丟失，在圍術(shù)期已廣泛應(yīng)用。目前，在一部分新生兒手術(shù)體外循環(huán)中仍然需要預(yù)充紅細(xì)胞，而陳舊庫(kù)血中大量的超生理濃度的成分對(duì)新生兒術(shù)后的恢復(fù)十分不利。輸注經(jīng)自體血液回收機(jī)處理后的紅細(xì)胞，不但減少了這些不利成分對(duì)患兒機(jī)體的影響，還有效地減少了紅細(xì)胞的使用量，對(duì)新生兒體外循環(huán)中的血液保護(hù)有積極作用[25]；血液回收機(jī)在小兒心血管手術(shù)中的應(yīng)用可以達(dá)到節(jié)約用血的目的，但仍存在一定的局限性。早期，由于小兒回收血液少而離心杯容積較大，血液回收機(jī)無(wú)法應(yīng)用于小兒。近年來(lái)，小體積離心杯的應(yīng)用使得小兒血液回收能有效進(jìn)行，但新生兒術(shù)中血液收集通常過(guò)少，仍然會(huì)出現(xiàn)圍術(shù)期出血回收無(wú)法充滿(mǎn)離心杯的情況[26]。

3.5新技術(shù)的開(kāi)展 已有臨床研究證實(shí)新生兒自體臍帶血回輸是有效可行的[27-30]，這為新生兒體外循環(huán)管理提供了一種新思路。臍帶血有一定的優(yōu)勢(shì)，由于是同源輸血，幾乎沒(méi)有免疫反應(yīng)和感染，相較同種異體紅細(xì)胞可以減少全身炎癥反應(yīng)。另外，胎兒血紅蛋白具有較高的氧親和力，臍帶血還攜帶高水平的抗炎因子。近年來(lái)，有中心開(kāi)始將臍帶血用于新生兒體外循環(huán)中。烏克蘭兒童心臟中心進(jìn)行了前瞻性臨床研究，對(duì)2009年至2010年間14例產(chǎn)前診斷即發(fā)現(xiàn)CHD的新生兒生后數(shù)小時(shí)內(nèi)即行外科矯治，并將自體臍帶血用于體外循環(huán)預(yù)充，其中8例新生兒圍術(shù)期完全避免了同源異體輸血。他們認(rèn)為自體臍帶血的使用在新生兒心外科手術(shù)是可行的[31]。 韓國(guó)世宗總醫(yī)院在2012年至2014年對(duì)8例新生兒成功實(shí)施了自體臍帶血預(yù)充，體外循環(huán)預(yù)充量在120～140 ml，其中有7例在預(yù)充中沒(méi)有額外添加異體紅細(xì)胞，只有1例額外預(yù)充了20 ml異體紅細(xì)胞。收集臍帶血平均72.5(43～105)ml，臍帶血紅細(xì)胞比容為0.487(0.32～51.2)。其中有1例圍術(shù)期未用異體紅細(xì)胞，其他輸血量20～130 ml不等。8例新生兒術(shù)后均未發(fā)現(xiàn)溶血、感染，平均住院時(shí)間22.5天。有一例因術(shù)后心功能障礙早期死亡[32]。但是胎兒血紅蛋白的攜氧能力和釋放氧能力有待考察。烏克蘭兒童心臟中心將2009年至2012年110例行大動(dòng)脈調(diào)轉(zhuǎn)的新生兒分為臍帶血組和異體輸血組，發(fā)現(xiàn)臍帶血組轉(zhuǎn)中乳酸值明顯升高，且P50(血紅蛋白氧飽和度為50%時(shí)的氧分壓)低于異體輸血組。因此他們認(rèn)為自體臍帶血與成熟血紅蛋白不同，對(duì)氧具有更大的親和力，在新生兒心臟手術(shù)期間使氧解離曲線(xiàn)左移，不利于氧釋放[33]。他們又對(duì)80例大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位的新生兒使用自體臍帶血預(yù)充，并分為高二氧化碳分壓(PCO2)(>40 mm Hg)管理組和低PCO2(30～40 mm Hg)管理組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期使用臍帶血預(yù)充，高PCO2管理組氣管插管時(shí)間和ICU時(shí)間明顯降低，且轉(zhuǎn)中乳酸水平也下降。因此，他們認(rèn)為可以通過(guò)提高PCO2使氧離曲線(xiàn)右移，增加氧的釋放，并將最佳臨界值設(shè)置在平均PCO2>40 mm Hg[34]。

但臍帶血的使用也有自身的限制。由于紅細(xì)胞的保存時(shí)間有限，臍帶血只能用于新生兒，且僅適合用于產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)心臟畸形的新生兒，在分娩過(guò)程中還有可能有細(xì)菌污染的風(fēng)險(xiǎn)。另外，臍帶血量是有限的，臍帶血平均儲(chǔ)存量Bifano等人報(bào)道為65 ml[35]，Bhattacharya報(bào)道為(86±16)ml[36]，Imura等報(bào)道是(72±54)ml[30]，Taguchi等報(bào)道為(64±35.6)ml[28]。新生兒體外循環(huán)是否可以完全依賴(lài)臍帶血而不用同種異體紅細(xì)胞還要取決于幾個(gè)方面的因素，包括預(yù)充量、術(shù)前紅細(xì)胞比容、臍帶血儲(chǔ)存量等。

4 節(jié)約用血安全性

血液作為一種寶貴的資源，既可以挽救患兒生命，又可能引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥。在嬰幼兒心臟手術(shù)中，明確患兒可能存在輸血的危險(xiǎn)因素，采用多種節(jié)約策略及術(shù)中安全評(píng)估，可以順利完成免輸血心臟手術(shù)。但并非所有節(jié)約用血策略都適用于新生兒，應(yīng)根據(jù)個(gè)體狀況，選擇適當(dāng)?shù)墓?jié)約用血策略。Jonas等報(bào)告在體外循環(huán)期間過(guò)度的血液稀釋可導(dǎo)致CHD患兒神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率增加[37]。HW Chang也提出要以患兒安全為第一，雖然預(yù)充量減少，但是如果體外循環(huán)期間出現(xiàn)血紅蛋白濃度極低，還是應(yīng)該及時(shí)補(bǔ)充紅細(xì)胞[14]。

5 總 結(jié)

CHD手術(shù)數(shù)量逐年上升，但由于各種原因，血資源卻越來(lái)越少，“血荒”已成為世界性問(wèn)題，同時(shí)圍術(shù)期使用血制品的不良反應(yīng)也是多方面的。因此，降低新生兒圍術(shù)期血制品的使用迫在眉睫，該項(xiàng)工作需要整個(gè)圍術(shù)期同仁的團(tuán)隊(duì)配合，從改變理念到優(yōu)化技術(shù)，通過(guò)科學(xué)用血、安全用血真正實(shí)現(xiàn)圍術(shù)期血液保護(hù)的重大突破。

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10.13498/j.cnki.chin.j.ecc.2017.04.15

首都臨床特色應(yīng)用研究專(zhuān)項(xiàng)(Z131107002213172)

100037 北京，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院 體外循環(huán)中心

劉晉萍，E-mail:jinpingfw@hotmail.com

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2017-04-20)