袁子茗王錫山

直腸肛管惡性黑色素瘤的臨床特點及診療進(jìn)展

袁子茗1王錫山2

直腸肛管惡性黑色素瘤（ARMM）是一種相當(dāng)罕見，具備侵襲性且預(yù)后差的消化道惡性腫瘤，其發(fā)生率占肛門直腸惡性腫瘤的0.05～4.6%，因該病缺乏典型的臨床特點，與消化道常見腫瘤不易區(qū)分，故容易誤診，且預(yù)后較差，復(fù)發(fā)率高，現(xiàn)階段仍以手術(shù)治療為主要手段，本篇文章通過結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及治療指南，對該病的病理生理學(xué)特點、臨床特點及診療進(jìn)展進(jìn)行分析總結(jié)，以對臨床治療有所貢獻(xiàn)。

直腸； 肛管； 黑色素瘤； 臨床特點； 診斷； 治療

直腸肛管惡性黑色素瘤（anorectal malignant melanoma，ARMM）是一種相當(dāng)罕見，具備侵襲性且預(yù)后差的消化道惡性腫瘤，其發(fā)生率占肛門直腸惡性腫瘤的0.05～4.6%［1-2］，惡性黑色素瘤最常發(fā)生于皮膚，其次發(fā)生在如直腸、肛管等粘膜組織，直腸肛管黑色素瘤的原發(fā)患者比較少見，多數(shù)為轉(zhuǎn)移性病變，診斷此病之前需排除其他消化道腫瘤以及原發(fā)病灶，該病發(fā)病率低，臨床患者多見于女性，中位年齡在60歲左右，其臨床癥狀不典型，最終診斷只能依靠病理學(xué)、免疫組織化學(xué)蛋白檢測結(jié)果判定，且在診療上尚不規(guī)范。直腸肛管惡性黑色素瘤預(yù)后較差，據(jù)文獻(xiàn)報道，五年生存率在6～22%［3］。盡管大量文獻(xiàn)報道手術(shù)切除為此病首要的治療方案，但對手術(shù)方式的選擇仍存在很大異議。在韓國，有此病的相關(guān)報道，但其理想的治療方案并未將手術(shù)治療納入其中［4］。

一、直腸肛管惡性黑色素瘤的病因與病理

直腸肛管惡性黑色素瘤病因現(xiàn)尚不清楚，過度的紫外線照射皮膚可能導(dǎo)致皮膚惡性黑色素瘤，但對直腸肛管惡性黑色素瘤而言，其無陽光過度照射的過程，良性痣被認(rèn)為是肛門直腸惡性黑色素瘤的原因和其重復(fù)性機(jī)械性刺激或損傷后形成的疾?。?］。一般認(rèn)為粘膜鱗狀上皮基底層的黑色素母細(xì)胞惡變可導(dǎo)致肛管惡性黑色素瘤發(fā)生，其來源一種認(rèn)為是直腸粘膜存在黑色素母細(xì)胞，在多種刺激因素下發(fā)生惡變，另一種認(rèn)為是肛門部的黑色素細(xì)胞惡變向上發(fā)展，以轉(zhuǎn)移的形式傳播。Ghittoni等［6］認(rèn)為，惡性黑色素瘤的發(fā)生與人乳頭瘤病毒（HPV）感染有關(guān)，HPV16的感染增加了惡性黑色素瘤的惡性程度，此研究結(jié)果有待進(jìn)一步論證。

在病理形態(tài)上，惡性黑色素瘤具有明顯的多形性和異型性，缺乏固定的組織病理結(jié)構(gòu)與生長方式，常見的病理類型為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌。細(xì)胞形態(tài)上以上皮樣細(xì)胞為主，可混有巨核細(xì)胞、多核細(xì)胞、類圓形細(xì)胞、梭形細(xì)胞、印戒細(xì)胞等。細(xì)胞缺乏纖維間質(zhì)，腫瘤內(nèi)具有豐富的血管和血竇，腫瘤細(xì)胞多在粘膜上皮和腺體的固有被膜內(nèi)浸潤，缺乏與正常粘膜上皮和腺體過度的交界性形態(tài)。免疫組化對無色素性黑色素瘤的診斷有意義。HMB45是惡性黑色素瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體，S100、Vimentin是惡性黑色素瘤敏感的免疫組化標(biāo)記［7］。

S100家族中的一部分成員參與黑色素瘤的表達(dá)與形成，其中S100A8、S100A9、S100A10、S100A11在表達(dá)中無明顯變化，S100A2與黑色素瘤的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，S100A1、S100A4、S100A6、S100A13、S100B和S100P與其表達(dá)呈正相關(guān)。

二、直腸肛管惡性黑色素瘤的臨床表現(xiàn)與分期

與其他良性、惡性直腸疾病相比，直腸肛管惡性黑色素瘤患者沒有明顯的臨床表現(xiàn)，缺乏特異性。直腸肛管惡性黑色素瘤患者常見于中老年人，以老年女性患者多見，患者常以消化系統(tǒng)癥狀就診，一般于體檢時發(fā)現(xiàn)，主要癥狀為便血，其他癥狀可見如：肛門腫塊、疼痛、便秘、腹瀉、皮膚瘙癢等，大多因為以上癥狀較重，相關(guān)檢查時行病理診斷而確診此病。因腫瘤位于直腸，糞便摩擦后類似于痔瘡出血，一般多為鮮血，有時可見粘液血便。直腸肛管刺激癥狀如：肛門墜脹不適、排便習(xí)慣改變，常有排不凈感，里急后重感。局部可見凸起腫塊，外形似蕈傘，有時可呈菜花狀。

直腸肛管惡性黑色素瘤可分為三個階段：局限性、區(qū)域性和全身性。局限性指病灶局限于腸腔、腸壁內(nèi)，區(qū)域性指腫瘤穿破腸壁侵犯臨近組織，或見于區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，全身性指腫瘤轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官［3］。由于直腸肛管惡性黑色素瘤自身具有較強(qiáng)的侵襲性，再加上診斷的延誤，有37%的患者在確診此病時已經(jīng)有局部和遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移［8］。轉(zhuǎn)移方式有：（1）直接浸潤：腫瘤可延粘膜下侵犯近端直腸，很少侵犯陰道、子宮、前列腺、膀胱等器官；（2）淋巴轉(zhuǎn)移：淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移較常見，見于腸系膜淋巴結(jié)和腹股溝淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可見髂淋巴結(jié)、腹主動脈旁淋巴結(jié)；（3）血行轉(zhuǎn)移：發(fā)生較早，主要的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官依次為肝、肺、骨，腦是最終轉(zhuǎn)移器官［9-10］。

三、直腸肛管惡性黑色素瘤的診斷與鑒別診斷

因此病在臨床上較少見，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患者常被延遲診斷，甚至漏診、誤診，難以及時確診而導(dǎo)致疾病呈晚期表現(xiàn)［11］。此病的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、肛門指檢、相關(guān)輔助檢查以及病理診斷，其中病理診斷是確定此病的可靠方法。

1.肛門指檢：因腫瘤多位于齒狀線附近，肛門指檢可觸及息肉樣或結(jié)節(jié)樣腫物，可粗略判斷腫瘤的大小、質(zhì)地、活動度及與腸壁的關(guān)系。

2.結(jié)腸鏡檢查：結(jié)腸鏡檢查可發(fā)現(xiàn)病灶，確定病灶位置、大小、性狀，可以夾取局部組織行病理檢查，腸鏡檢查對此病的診斷有很大作用。

3.CT檢查：因CT檢查對早期的病灶檢出敏感性較低，故早期直腸肛管惡性黑色素瘤患者行CT檢查很難發(fā)現(xiàn)病灶，一般僅表現(xiàn)為腸壁的局限性增厚。晚期患者因腫瘤較大，CT表現(xiàn)一般不典型，表現(xiàn)為凸入腸腔的息肉狀、蕈傘狀腫塊，也可表現(xiàn)為腸壁不均勻增厚，腸周脂肪間隙模糊，晚期患者多有淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移。由于此病進(jìn)展快，且預(yù)后較差，行CT檢查時，可根據(jù)局部受累、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況來評估患者一般狀態(tài)，根據(jù)不同分期制定不同的診療計劃。

4.MRI檢查：早期患者M(jìn)RI表現(xiàn)為腫塊局限在腸腔內(nèi)，脂肪間隙完整，而晚期患者腫瘤已突破腸腔，累及直腸系膜及臨近組織，可見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。黑色素瘤的典型MRI信號表現(xiàn)有一定特征：因為黑色素的順磁性作用，縮短了T1和T2值，所以在T1WI上呈現(xiàn)高信號，T2WI呈現(xiàn)低信號［12］。當(dāng)腫瘤較小且含黑色素時，黑色素瘤MRI信號表現(xiàn)較典型， 易于診斷。腫瘤較大時，黑色素含量不同及是否伴有腫瘤出血，決定了腫瘤的MRI信號的混雜特征，T1WI上以等信號為主，可見斑片和條索狀高信號；T2WI上可見以斑片狀稍高信號為主，等信號或低信號；脂肪抑制序列上高信號［12］。DWI作為MRI的功能性成像，提供了實性組織的功能信息，有助于惡性腫瘤的檢出，現(xiàn)已應(yīng)用于包括結(jié)直腸肛管在內(nèi)的腫瘤檢查，為臨床分期、手術(shù)方式的選擇提出了參考意見。

由于直腸肛管惡性黑色素瘤臨床表現(xiàn)并不典型，且與結(jié)直腸腫瘤臨床表現(xiàn)類似，故主要與直腸癌相鑒別，直腸癌通常為粘液膿血便，而直腸肛管惡性黑色素瘤主要以鮮血便為主，混有少量粘液。此病還需和痔鑒別，痔幾乎沒有粘液，且顏色與皮膚相近，惡性黑色素瘤表面可呈黑色、褐色或者灰色。臨床上最主要的鑒別方法是靠病理檢查，無論是直腸癌、痔、息肉，行病理檢查是診斷疾病的可靠方法。

四、直腸肛管惡性黑色素瘤的治療

由于直腸肛管惡性黑色素瘤發(fā)生率較低，且缺乏大宗的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)階段尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的診治方案。治療此病的主要目的是盡可能延長患者的生存期，提高患者的生存質(zhì)量，治療方案包含手術(shù)治療和輔助治療。由于現(xiàn)階段尚無有效的輔助治療方案，故外科手術(shù)治療仍是目前公認(rèn)的首選治療方案。

手術(shù)治療包括腹會陰聯(lián)合切除和局部廣泛切除兩種手術(shù)方式。腹會陰聯(lián)合切除術(shù)可以控制腸系膜淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移以及保證局部切緣的陰性，腹會陰聯(lián)合切除在降低局部復(fù)發(fā)率上有一定的優(yōu)勢，但對于患者正義的生存率影響不大，故有些學(xué)者首選局部廣泛切除，局部廣泛切除相比腹會陰聯(lián)合切除，具有恢復(fù)快，腸道功能影響小，無需永久造口等優(yōu)勢［9］。腹會陰聯(lián)合切除可能會導(dǎo)致排尿及性功能障礙，與局部廣泛切除相比沒有明顯優(yōu)勢。在五年生存率方面，兩種手術(shù)方式并沒有明顯差異。腫瘤的厚度與大小是評估預(yù)后的重要因素之一。腫瘤體積的大小對患者術(shù)后無瘤生存期有明顯關(guān)聯(lián)，腫瘤厚度小于2 mm，患者在術(shù)后無復(fù)發(fā)證據(jù)，但腫瘤厚度大于2 mm，術(shù)后患者多出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，甚至死亡?？傊?，許多學(xué)者建議首選局部廣泛切除手術(shù)。

輔助治療包括：放療、化療和免疫治療。應(yīng)用輔助放療是在患者接受手術(shù)治療后，對局部的控制，降低局部復(fù)發(fā)率有一定效果。術(shù)前新輔助放療對減輕腫瘤對局部的刺激癥狀有明顯改善。但有研究表明，對腹股溝淋巴結(jié)的擴(kuò)展性放療有較嚴(yán)重的并發(fā)癥，如淋巴結(jié)水腫、直腸炎等［13］。

現(xiàn)階段尚未有標(biāo)準(zhǔn)化的對直腸肛管惡性黑色素瘤的化療方案，實行術(shù)后的輔助放化療，對控制復(fù)發(fā)性病變有較好的效果。免疫治療是現(xiàn)階段針對此病的重要治療方法。文獻(xiàn)報道出，三期臨床試驗結(jié)果表明，針對于CTLA4和PD-1靶點的免疫治療，提高了黑色素瘤患者3年生存期至70%，總生存期至30%［14］。應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑來改善機(jī)體的免疫狀態(tài)，是今后對直腸肛管惡性黑色素瘤治療的研究方向。

五、直腸肛管惡性黑色素瘤的預(yù)后

此病的惡性程度較高，且臨床癥狀不典型，當(dāng)確診此病時，疾病多已達(dá)到晚期，無論采取何種治療方法，對預(yù)后沒有很明顯的改善。到目前為止，對黑色素瘤的基因?qū)用娴难芯康贸鼋Y(jié)論，在S100家族中，S100A13的過表達(dá)與其對化療藥物的耐藥性相關(guān)，在體內(nèi)試驗中，已證實S100A4、S100A9以及 S100B可作為藥物作用的靶點，可見在今后的研究中，基因治療可能成為此病的研究方向［15］。治療方案的選擇對患者的預(yù)后有明顯的影響，故對此病的早期診斷，多學(xué)科聯(lián)合治療可提高治療效果。在未來，需要搜集大量的臨床病例，以研究此病最理想的治療方案。

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Diagnosis and treatment progress and clinical characteristics of anorectal malignant melanoma

Yuan Ziming1, Wang Xishan2.
epartment of Colorectal Surgery, The Second Affliated Hospital, Harbin Medical University, Harbin 150086, China;2Department of Colorectal Surgery, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

Wang Xishan, Email: wxshan1208@126.com

Anorectal malignant melanoma (ARMM) is a very rare digestive tract malignancy which is of high invasiveness and poor prognosis. It accounts for 0.05～4.6% of anorectal cancer. As ARMM lacks typical manifestation and is diffcult to differentiate from other common digestive malignancies, it is diffcult to make a correct diagnosis. ARMM has a poor prognosis and high recurrence rate. Surgery is still the main modality. In this paper, we analyzed and summarized the pathophysiology, clinical characteristics,and diagnosis and treatment progress by referring to the relevant literature and treatment guidelines. We hope to contribute to clinical treatment.

Rectum; Anal canal; Melanoma; Clinical characteristics; Diagnosis; Treatment

2017-01-04）

（本文編輯：陳海鵬）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.05.013

國家自然科學(xué)基金面上項目（No.81572930）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院學(xué)科帶頭人獎勵基金（No.RC2016003）；國家重點研發(fā)計劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究專項（No.2016YFC0905300）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項目（No.2016-I2M-1-001）

150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤外科1；100021 北京，國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科2

王錫山，Email：wxshan1208@126.com

袁子茗, 王錫山. 直腸肛管惡性黑色素瘤的臨床特點及診療進(jìn)展[J/CD]. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2017, 6(5): 414-416.