祁玲 黃鏡

·綜述·

PD-1檢查點(diǎn)抑制劑治療中相關(guān)的心臟不良反應(yīng)

祁玲 黃鏡

PD-1檢查點(diǎn)抑制劑已在結(jié)直腸癌治療中得到客觀的療效，與之伴隨的免疫相關(guān)的多種不良反應(yīng)也逐漸引起大家的重視。其中最常見的瘙癢癥、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)等多項(xiàng)靶向藥物的不良反應(yīng)已有明確的研究報(bào)道。在強(qiáng)調(diào)療效的同時(shí)，嚴(yán)重不良反應(yīng)對(duì)預(yù)后是否產(chǎn)生嚴(yán)重影響在免疫治療中也顯得尤為重要。本文就PD-1檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)的心臟不良反應(yīng)做一簡(jiǎn)要綜述。

結(jié)直腸腫瘤； 不良反應(yīng)； PD-1抑制劑； 心臟； 免疫治療

程序性死亡蛋白-1（programmed cell death 1，PD-1）屬于B7分子蛋白家族，是一種分子量為50～55 kDa的I型跨膜糖蛋白，主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞［1］，而其配體PD-L1（programmed death ligand-1）及PD-L2（programmed death ligand-2）多表達(dá)于巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及黑色素瘤、肺癌等多種腫瘤細(xì)胞［2-3］，兩者的相互作用，誘導(dǎo)腫瘤抗原特異T細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞逃逸免疫調(diào)控［4］。目前PD-1檢查點(diǎn)抑制劑在錯(cuò)配修復(fù)基因缺失型（mismatch repair-defcient，dMMR）結(jié)直腸癌等多種實(shí)體瘤的研究結(jié)果令人鼓舞。伴隨其可觀療效，相關(guān)的不良反應(yīng)也也引起了人們關(guān)注，如最多見的皮膚癥狀、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)等［5］。本文就PD-1檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)的心臟不良反應(yīng)做一綜述。

一、PD-1檢查點(diǎn)抑制劑治療的相關(guān)心臟不良反應(yīng)的病例報(bào)道

現(xiàn)已報(bào)道的心臟不良反應(yīng)病例并不多見，其中一例為單藥使用Pembrolizumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，并達(dá)到部分緩解（patial response，PR）的88歲男性患者。有基礎(chǔ)心臟冠脈病變病史，在第9次用藥后無(wú)明顯誘因突發(fā)暈厥倒地，出現(xiàn)短暫意識(shí)喪失，后插管上呼吸機(jī)并經(jīng)4次心臟除顫搶救。超聲心動(dòng)圖提示左室心尖室壁運(yùn)動(dòng)異常，左室射血分?jǐn)?shù)為45%；而冠脈造影未發(fā)現(xiàn)罪犯血管；肌鈣蛋白由入院時(shí)0.454 ng/ml，升高到峰值2.86 ng/ml，兩周后再次降至0.697 ng/ml；肌酸激酶從303 U/L，最高達(dá)1 198 U/L，14天后恢復(fù)正常。經(jīng)皮質(zhì)甾類激素治療（125 mg，靜點(diǎn)4天）后病情好轉(zhuǎn)［6］。

另一例患有葡萄膜黑色素瘤的73歲女性，患者既往沒(méi)有心、肺、自身免疫及過(guò)敏病史。在經(jīng)基礎(chǔ)放化療病情進(jìn)展后，開始單藥Pembrolizumab治療?？诜?周期的藥物后，患者出現(xiàn)進(jìn)行性的呼吸困難，查體發(fā)現(xiàn)頸靜脈怒張、雙肺啰音、下肢水腫，化驗(yàn)室結(jié)果腦鈉肽BNP 928 ng/L，高敏感肌鈣蛋白T（hs-TnT）0.63 μg/L。影像學(xué)檢查肺栓塞、肺炎除外；超聲心動(dòng)圖提示左室射血分?jǐn)?shù)30%，且心室不同步；心臟核磁未提示急性的心肌炎或心肌缺血。診斷為急性心衰（NYHA心衰分級(jí) Ⅳ級(jí)）。心肌活檢后明確為免疫治療相關(guān)心肌炎，該例是以CD8＋T細(xì)胞浸潤(rùn)、少數(shù)FOXP3＋并有正常T細(xì)胞凋亡為明顯特征的淋巴細(xì)胞型心肌炎。治療根據(jù)ACC/AHA（美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)）指南，給予AT2受體阻滯劑（candesartan）、β受體阻滯劑（bisoprolol）、醛固酮拮抗劑（spironolactone）、利尿劑（torasemid）及強(qiáng)的松（2 mg/Kg）。兩周后，病人臨床癥狀緩解，左室射血分?jǐn)?shù)為52%，化驗(yàn)室檢查BNP為154 ng/L，hs-TNT為0.075 μg/L?；颊咄Ｖ箍筆D-1治療［7］。

第三例是一位轉(zhuǎn)移性BRAF野生型黑色素瘤的72歲男性，既往有心梗病史，在聯(lián)用Ipimumab、Nivolumab過(guò)程中，患者出現(xiàn)呼吸困難、外周水腫。超聲心動(dòng)圖提示左室射血分?jǐn)?shù)由50%降至15%，但并未見心肌缺血。進(jìn)一步心肌活檢提示由淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化構(gòu)成的心肌間質(zhì)炎癥，并除外病毒感染，診斷為免疫介導(dǎo)的心肌炎，并開始以1 mg/kg開始口服皮質(zhì)甾類激素治療。1周后患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，2個(gè)月后左室射血分?jǐn)?shù)達(dá)到40%［6］。

Lisa Zimmer等［8］在2016年所做的一項(xiàng)關(guān)于抗PD-1治療在神經(jīng)、呼吸、骨骼肌肉、心臟及眼部的不良反應(yīng)的分析中，匯集了在德國(guó)及瑞士的15個(gè)皮膚癌癥中心的496例黑色素瘤患者。心臟不良反應(yīng)包括有Pembrolizumab治療中出現(xiàn)心房撲動(dòng)及左心室收縮功能障礙，并有左心室射血分?jǐn)?shù)下降為15～25%，后予口服氫化潑尼松（1.0 mg/kg）治療，并停用Pembrolizumab，但患者仍因室性心律失常死亡，尸檢為心肌炎。另一例為Pembrolizumab相關(guān)的竇性心動(dòng)過(guò)速，用琥珀酸美托洛爾治療可緩解。第3例為Pembrolizumab引起的需要治療的高血壓。第4例為與Pembrolizumab治療相關(guān)的穩(wěn)定型心絞痛，在停用該藥后心絞痛可逐漸緩解。第5例是在Nivolumab治療中出現(xiàn)的需復(fù)蘇治療的心臟停搏。第6例一線使用Nivolumab，17周后無(wú)征兆出現(xiàn)心臟停搏，經(jīng)搶救穩(wěn)定后，冠狀動(dòng)脈造影提有冠脈病變，但未明確罪犯血管，以高劑量的靜脈氫化潑尼松治療（125 mg/d）后患者癥狀好轉(zhuǎn)。

二、PD-1檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟不良反應(yīng)的體外研究進(jìn)展

關(guān)于PD-1抑制劑對(duì)心臟不良反應(yīng)的機(jī)制研究尚未完全清楚［9］，目前研究發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1通路對(duì)心臟組織炎癥及細(xì)胞損害是一種保護(hù)因素［10］。在Tarrio等［11］的研究中，CD8＋T細(xì)胞模型小鼠中，相較于PD-1＋/＋，PD-1-/-的小鼠通過(guò)增強(qiáng)炎癥及細(xì)胞毒性反應(yīng)加重了心肌損害。而在CD4＋T細(xì)胞的模型中，PD-1-/-的小鼠自身免疫性心肌炎也更嚴(yán)重。

在2001年及2003年由Taku Okazaki等［12-13］完成的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，BALB/c-Pdcd1-/-模型小鼠可因自身產(chǎn)生的IgG抗體，抗心肌細(xì)胞表面特異表達(dá)的一種33-kDa蛋白而引起擴(kuò)張性心肌病，并出現(xiàn)嚴(yán)重的心肌收縮功能障礙，最終死于充血性心衰。后繼的研究明確該特異表達(dá)與心肌表面的33-kDa蛋白即心肌細(xì)胞表面影響心肌收縮運(yùn)動(dòng)的肌鈣蛋白cTnI。BALB/c- Pdcd1-/-模型小鼠自身的IgG抗體與cTnI作用，增強(qiáng)了心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋流動(dòng)，影響心肌細(xì)胞的功能并發(fā)生心臟擴(kuò)大，心室壁變薄。之后Goser等人證明在BALB/c及A/J模型小鼠中，導(dǎo)致嚴(yán)重心肌炎的病理因素是針對(duì)肌鈣蛋白cTnI的免疫反應(yīng)，而非另一種肌鈣蛋白cTnT［14-15］。

在2008年發(fā)表的關(guān)于PD-1/PD-L1在MRL小鼠模型的研究中，研究者原意探究PD-1/PD-L1通路抑制針對(duì)狼瘡性腎炎相關(guān)疾病時(shí)發(fā)現(xiàn)，PD-L1缺失的小鼠在進(jìn)展到腎臟疾病之前就因嚴(yán)重的自身免疫性的心肌炎及肺炎死亡［16］。該研究更進(jìn)一步證實(shí)PD-1/PD-L1是對(duì)心肺炎癥機(jī)制的保護(hù)因素。2010有研究再次證明在MRL-Pdcd1-/-模型小鼠可因自身抗體針對(duì)肌球蛋白（cardiac myosin，CM）發(fā)生心肌損害，這種自身抗體在心臟、胃、卵巢中均存在，而在心臟滴度最高［17］。

綜上，PD-1檢查點(diǎn)抑制劑在dMMR結(jié)直腸癌的應(yīng)用已被寫入指南，事實(shí)上，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療均可能引起免疫相關(guān)的不良反應(yīng)（immune-related adverse events，ir-AEs）。美國(guó)心臟毒性審查和評(píng)估委員會(huì)（cardiac toxicity review and evaluation committee，CREC）在2002年頒布曲妥珠單抗的心臟毒性標(biāo)準(zhǔn)，2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）發(fā)布了《癌癥治療與心血管毒性實(shí)用指南》，指南從心臟毒性反應(yīng)的病理生理到隨訪預(yù)后做了總結(jié)。并指出在患者有心臟病史、肌鈣蛋白升高、無(wú)癥狀性左室射血分?jǐn)?shù)下降或其他危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予預(yù)防性心臟保護(hù)措施［18］。而關(guān)于免疫治療在心臟毒性反應(yīng)方面尚無(wú)明確診療標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于是否與用藥相關(guān)、與患者心臟基礎(chǔ)疾病、心臟病高危因素、是否與既往治療史相關(guān)，并與Takotsubo心肌?。?9］相鑒別等問(wèn)題，都需要進(jìn)行深入的分析研究。在聯(lián)合免疫治療藥物時(shí)，更應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者心臟及各器官的功能情況。相信免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的診療標(biāo)準(zhǔn)將有待于我們共同探索。

[ 1 ] Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy [J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(4): 252-264.

[ 2 ] Dong H, Zhu G, Tamada K, et al. B7-H1, a third member of the B7 family,co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion [J].Nature Med, 1999, 5(12), 1365-1369.

[ 3 ] Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion [J]. Nature Med, 2002, 8（8）, 793-800.

[ 4 ] Blank C, Kuball J, Voelkl S, et al. Blockade of PD-L1(B7-H1)augments human tumor-specifc T cell responses in vitro [J]. Int J Cancer, 2006, 119(2): 317-327.

[ 5 ] Costa R, Carneiro BA, Agulnik M, et al. Toxicity profile of approved anti-PD-1 monoclonal antibodies in solid tumors: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials [J].Oncotarget, 2017, 8(5): 8910-8920.

[ 6 ] Heinzerling L, Ott PA, Hodi FS, et al. Cardiotoxicity associated with CTLA4 and PD1 blocking immunotherapy [J]. J Immunother Cancer, 2016, 16(4): 50.

[ 7 ] L?ubli H, Balmelli C, Bossard M, et al. Acute heart failure due to autoimmune myocarditis under pembrolizumab treatment for metastatic melanoma [J]. J Immunother Cancer, 2015, 21(3): 11.

[ 8 ] Zimmer L, Goldinger SM, Hofmann L, et al. Neurological,respiratory, musculoskeletal, cardiac and ocular side-effects of anti-PD-1 therapy [J]. Eur J Cancer, 2016, 60(6): 210-225.

[ 9 ] Moslehi JJ. Cardiovascular Toxic Effects of Targeted Cancer Therapies [J]. N Engl J Med, 2016, 375(15): 1457-1467.

[ 10 ] Grabie N, Gotsman I, DaCosta R, et al. Endothelial programmed death-1 ligand 1 (PD-L1) regulates CD8＋T-cell mediated injury in the heart [J]. Circulation, 2007, 116(18): 2062-2071.

[ 11 ] Tarrio ML, Grabie N, Bu DX, et al. PD-1 protects against infammation and myocyte damage in T cell-mediated myocarditis[J]. J Immunol, 2012, 188(10): 4876-4884.

[ 12 ] Nishimura H, Okazaki T, Tanaka Y, et al. Autoimmune dilated cardiomyopathy in PD-1 receptor-defcient mice [J]. Science, 2001,291(5502): 319-322.

[ 13 ] Okazaki T, Tanaka Y, Nishio R, et al. Autoantibodies against cardiac troponin I are responsible for dilated cardiomyopathy in PD-1-defcient mice [J]. Nat Med, 2003, 9(12): 1477-1483.

[ 14 ] Goser S, Andrassy M, Buss SJ, et al. Cardiac troponin I but not cardiac troponin T induces severe autoimmune in- fammation in the myocardium [J]. Circulation, 2006, 114(16): 1693.

[ 15 ] Okazaki T, Honjo T. PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application [J]. Int Immunol, 2007, 19(7): 813-824.

[ 16 ] Lucas JA, Menke J, Rabacal WA, et al. Programmed death ligand 1 regulates a critical checkpoint for autoimmune myocarditis and pneumonitis in MRL mice [J]. J Immunol, 2008, 181(4): 2513-2521.

[ 17 ] Wang J, Okazaki IM, Yoshida T, et al. PD-1 defciency results in the development of fatal myocarditis in MRL mice [J]. Int Immunol,2010, 22(6): 443-452.

[ 18 ] Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Mu?oz D, et al. ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines [J].European Heart Journal, 2016, 37(36): 2768-2801.

[ 19 ] Bielecka-Dabrowa A, Mikhailidis DP, Hannam S, et al. Takotsubo cardiomyopathy-the current state of knowledge [J]. Int J Cardiol,2010, 142(2): 120-125.

Cardiotoxicity associated with PD-1 blocking therapy

Qi Ling, Huang Jing.
Department of Medical Oncology, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

Huang Jing, Email: huangjingwg@163.com

PD-1 checkpoint blocking has been demonstrated objective effcacy in dMMR colorectal tumors, meanwhile more attention has been focused on immune-related adverse event. As hypothyroidism,hyperthyroidism and pruritus are most frequent compared to standard of care approaches have been reported,it should be emphasized that whether serious adverse reactions could affects the prognosis severely in immune treatment while we maximize the curative effect. This review summarizes the cardiotoxicity associated with PD-1 blocking therapy.

Colorectal neoplasms; Side effect; PD-1 blocking; Cardiac; Immunotherapy

2017-02-18）

（本文編輯：劉正）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.05.011

100021 北京，國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

黃鏡，Email：huangjingwg@163.com

祁玲, 黃鏡.PD-1 檢查點(diǎn)抑制劑治療中相關(guān)的心臟不良反應(yīng)[J/CD]. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2017, 6(5): 407-409.