劉穎 劉芳 馬瑞 董桂君 何志義

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吉蘭-巴雷綜合征的自身免疫性抗體的研究進(jìn)展

劉穎 劉芳 馬瑞 董桂君 何志義

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)又稱急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，是一類與感染有關(guān)的自身免疫性周圍神經(jīng)病。最常見的前驅(qū)感染源為空腸彎曲菌(Campylobacter jejuni,CJ)，其次還有巨細(xì)胞病毒、EB病毒、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌等。目前普遍認(rèn)為GBS的發(fā)病是由于病原體某些成分與周圍神經(jīng)的組分相似，機(jī)體感染病原體后產(chǎn)生的自身免疫性抗體與周圍神經(jīng)的組分發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，導(dǎo)致周圍神經(jīng)軸索損傷和髓鞘脫失。常見的GBS自身免疫性抗體包括抗神經(jīng)節(jié)苷脂(ganglioside，GS)抗體，抗半乳糖腦苷脂(galactocerebr oside，Gal-C)抗體、抗細(xì)胞粘附分子(cell adhesion molecules，CAMs)抗體、抗周圍神經(jīng)髓鞘蛋白抗體、抗電壓門控鉀通道復(fù)合物抗體等。隨著研究深入，除了發(fā)現(xiàn)新抗體及新的發(fā)病機(jī)制以外，還發(fā)現(xiàn)這些抗體與疾病亞型、臨床表現(xiàn)、病情程度、療效等有關(guān)。

1 抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體

GS廣泛存在于全身各組織細(xì)胞的外表面，以周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)的髓鞘含量最豐富，其分子結(jié)構(gòu)由位于脂質(zhì)內(nèi)疏水性的神經(jīng)酰胺和暴露于膜表面的親水性低聚糖基兩部分組成。GS是根據(jù)所含唾液酸、糖鏈的數(shù)量及唾液酸在糖鏈的位置來命名的，即含1、2、3、4 個(gè)唾液酸的GS分別表示為GM 、GD、GT 及GQ；GM根據(jù)含有糖鏈的數(shù)目和種類又分為GM1、GM2、GM3、GM4；小寫字母a、b表示唾液酸在糖鏈上不同的連接位置。某些CJ的脂多糖和GS之間有分子模擬現(xiàn)象，導(dǎo)致機(jī)體感染CJ后對(duì)自身組織出現(xiàn)交叉免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗GS抗體。目前發(fā)現(xiàn)與GBS有關(guān)的抗GS抗體包括抗GM1、GM1b、GM2、GM3、GD1a、GalNAc-GD1a、GD1b、GD3、GT1a、GT1b、GQ1b、asidlo-GM1(GA1)抗體及抗神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物抗體等。

1.1 抗GS抗體與GBS的亞型

GBS的主要亞型包括急性炎性反應(yīng)性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(AIDP)、急性運(yùn)動(dòng)性軸索性神經(jīng)病(AMAN)、急性感覺性運(yùn)動(dòng)性軸索性神經(jīng)病(AMASN)、Miller-Fisher綜合征(MFS)及未分類的GBS。已發(fā)現(xiàn)不同的抗GS抗體與GBS不同亞型的發(fā)病有關(guān)，如抗GM1抗體、抗GD1a抗體、抗GalNAc-GD1a抗體參與AMAN發(fā)病，抗GQ1b抗體與MFS有關(guān)，抗LM1抗體可能與AIDP有關(guān)等。故自身免疫性抗體有助于GBS及其亞型的診斷與鑒別診斷。

與AMAN發(fā)病密切相關(guān)的抗體主要有抗GM1抗體、抗GD1a抗體、抗GalNAc-GD1a抗體。其機(jī)制可能是①GM1主要位于外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸突膜，尤其是郎飛結(jié)?？笹M1抗體是最常見的抗GS抗體，通過與GM1結(jié)合，同時(shí)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，共同攻擊軸索膜，引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索變性，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)沖動(dòng)在朗飛結(jié)間的跳躍性傳導(dǎo)發(fā)生阻滯。除了與GM1結(jié)合，抗GM1抗體還可以與GA1、GM1b、GD1b 、GalNAc-GD1a發(fā)生免疫反應(yīng)，這可能是GBS臨床癥狀較多的原因之一[1]。近期研究發(fā)現(xiàn)IgG型抗GM1抗體還能與神經(jīng)肌肉接頭的P/Q型及N型鈣通道結(jié)合，推測(cè)這是GBS患者肌力下降的原因之一[2]；②GD1a在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺神經(jīng)中同時(shí)存在，但表型不同，所以抗GD1a抗體能特異性識(shí)別運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的GD1a，這可能是AMAN選擇性累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的原因之一；③GalNAc-GD1a僅見于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，感覺神經(jīng)不表達(dá)。軸索型GBS患者的血清抗GalNAc-GD1a抗體可以特異性識(shí)別運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維的GalNAc-GD1a及其異構(gòu)體，這可能是抗GalNAc-GD1a抗體參與AMAN發(fā)病的原因[3]。

MFS患者常伴有血清中抗GQ1b抗體陽性。GQ1b和類似GQ1b的GS在第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對(duì)顱神經(jīng)的郎飛結(jié)和神經(jīng)肌肉接頭處分布比較密集，并且缺乏血腦屏障的保護(hù)，同時(shí)在肌梭內(nèi)Ia類傳人纖維、背根神經(jīng)節(jié)中一些大的神經(jīng)元也有GQlb的高表達(dá)，所以MFS患者血清中的抗GQ1b抗體與第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對(duì)顱神經(jīng)及四肢肌梭上的GQ1b結(jié)合導(dǎo)致患者出現(xiàn)眼外肌麻痹及共濟(jì)失調(diào)[4]。除MFS以外，Bickerstaff腦干腦炎、咽頸臂型GBS也常有眼肌受累和抗GQ1b抗體陽性，所以將其統(tǒng)稱為抗GQ1b抗體綜合征。但也有研究發(fā)現(xiàn)MFS患者的抗GQ1b抗體陰性、抗GA1抗體及抗GD1a抗體陽性，具體機(jī)制不明[5]。

與AIDP相關(guān)的自身免疫性抗體的研究主要集中于抗LM1抗體。LM1是周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的GS的重要組成部分，抗LM1抗體可能通過分子模擬機(jī)制參與AIDP的發(fā)病，但是不同學(xué)者的研究結(jié)果不盡相同。如在Harukawa等[6]的研究中有22%的GBS患者血清中抗LM1抗體陽性，其中脫髓鞘型與軸索型之比為3∶1，而Susuki等[7]在對(duì)47例抗LM1抗體陽性的GBS患者的研究中發(fā)現(xiàn)，其中19例為AIDP，27例為AMAN，1例為AMSAN；近期的一項(xiàng)研究中又認(rèn)為抗LM1及其神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物抗體與AIDP有關(guān)[8]。所以，抗LM1抗體與AIDP的相關(guān)性及其參與AIDP的發(fā)病機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

1.2 抗GS抗體與GBS的臨床表現(xiàn)及治療

GBS不同的臨床癥狀與特異性抗GS抗體相關(guān)，即(1)眼肌麻痹：除了與上述的抗GQ1b抗體有關(guān)，還與抗GT1a抗體有關(guān)[9]；(2)面神經(jīng)麻痹：可能與抗GD1a抗體、抗GalNAc-GD1a抗體、抗GM2抗體有關(guān)[9-11]；(3)延髓麻痹：多被認(rèn)為與抗GT1a抗體有關(guān)[12]；(4)共濟(jì)失調(diào)：除了與GQ1b抗體有關(guān)外，還與抗GD1b抗體有關(guān)[9]；(5)呼吸困難：抗GQ1b抗體與GBS患者是否需要機(jī)械通氣有關(guān)[13]；(6)抗GM1b抗體陽性的GBS患者常病情更嚴(yán)重、進(jìn)展更迅速[14]。

GBS的治療方法主要是血漿置換(Plasma exchange，PE)、靜脈輸注免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG)等。Yuki等[14]和Kuwabara等[15]發(fā)現(xiàn)，抗GM1抗體陽性或抗GM1b抗體陽性的GBS患者使用IVIG比PE療效更佳，故抗體檢測(cè)可能有助于治療方案的選擇。

1.3 抗神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物抗體

GS具有在細(xì)胞膜外形成團(tuán)簇的特性,2個(gè)獨(dú)立的GS的糖類結(jié)構(gòu)可在團(tuán)簇中相互作用形成新的抗原表位，這2個(gè)獨(dú)立的GS組成的復(fù)合物稱為神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物(ganglioside complexes，GSCs)。可以識(shí)別2個(gè)獨(dú)立的GS所組成的新抗原表位抗體稱為抗GSCs抗體?？笹SCs抗體與相應(yīng)的GSCs結(jié)合對(duì)施萬細(xì)胞或軸索的功能產(chǎn)生影響,導(dǎo)致脫髓鞘或軸索損傷。

抗GSCs抗體與GBS的病情嚴(yán)重程度及是否需要機(jī)械通氣有關(guān)。2004年Kaida等[16]在GBS患者血清中發(fā)現(xiàn)抗GD1a/GD1b復(fù)合物抗體，這是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的抗GSCs抗體。之后Kusunoki等[17]對(duì)234例GBS患者進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，39例患者的血清中存在抗GSCs抗體，包括抗GM1/GD1a抗體、抗GM1/GT1b抗體、抗GD1a/GD1b 抗體、抗GD1b/GT1b抗體，其中后2個(gè)抗體與患者是否需要機(jī)械通氣相關(guān)；12例MFS患者中7例血清檢測(cè)出抗GSCs抗體，且這7例患者所檢測(cè)出的抗GSCs抗體中均包含抗GQ1b抗體或GT1a抗體。此外，抗LM1/GA1復(fù)合物抗體與AMAN、傳導(dǎo)阻滯、感覺受損有關(guān)[9]。

2 抗Gal-C抗體

Gal-C是一種糖脂，也是髓鞘的正常組成成分之一?？笹al-C抗體陽性的GBS患者多有肺炎支原體的前驅(qū)感染史，且疾病分型多為脫髓鞘型，更易出現(xiàn)感覺受損和自主神經(jīng)功能障礙?？笹al-C抗體陽性GBS患者的肌電圖示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)的遠(yuǎn)端潛伏期較對(duì)照組延長(zhǎng)，而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)、復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(CMAP)無顯著差異，感覺神經(jīng)(正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng))傳導(dǎo)速度(SCV)較對(duì)照組下降，感覺神經(jīng)動(dòng)作電位(SNAP)波幅減低[18]。

3 抗CAMs抗體

CAMs位于周圍神經(jīng)的郎飛結(jié)及其附近，包括神經(jīng)膠質(zhì)蛋白(gliomedin)、神經(jīng)束蛋白(neurofascin)、接觸蛋白(contactin)。其中神經(jīng)膠質(zhì)蛋白及神經(jīng)束蛋白在郎飛結(jié)的形成中起重要作用，IgG型抗神經(jīng)膠質(zhì)抗體和抗神經(jīng)束蛋白抗體通過與其發(fā)生免疫應(yīng)答,參與GBS發(fā)病。抗神經(jīng)膠質(zhì)蛋白抗體結(jié)合神經(jīng)膠質(zhì)蛋白導(dǎo)致周圍神經(jīng)脫髓鞘和神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，影響周圍神經(jīng)動(dòng)作電位的跳躍式傳播[19]?？股窠?jīng)束蛋白抗體僅見于少數(shù)AIDP患者，可能與其發(fā)病有關(guān)[20]。Yan等[21]發(fā)現(xiàn)GBS患者血液中抗神經(jīng)束蛋白抗體水平較對(duì)照組升高；抗神經(jīng)束蛋白抗體加重并延長(zhǎng)了EAN的病程。

4 抗周圍神經(jīng)髓鞘蛋白P0、P2、PMP22抗體

周圍神經(jīng)髓鞘蛋白主要包括P0、P2、PMP22。P0是周圍神經(jīng)髓鞘上的一種主要結(jié)構(gòu)蛋白，對(duì)維持周圍神經(jīng)髓鞘結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性有重要作用。P2由施萬細(xì)胞合成，具有膜蛋白的理化特性。PMP22是成熟的周圍神經(jīng)髓鞘結(jié)構(gòu)域致密部的微量跨膜結(jié)構(gòu)蛋白，是成熟的成髓施萬細(xì)胞標(biāo)志蛋白之一。研究發(fā)現(xiàn)抗P0、抗P2、抗PMP22抗體也參與GBS的發(fā)病過程。在疾病高峰期部分脫髓鞘型GBS患者血液中抗P2抗體水平升高，推測(cè)抗P2抗體可能與GBS的疾病進(jìn)展有關(guān)[22]。在一些GBS患者血清中也檢測(cè)到抗P0和抗PMP22抗體，認(rèn)為其可能參與GBS發(fā)病[23-24]。抗周圍神經(jīng)髓鞘蛋白抗體與周圍神經(jīng)髓鞘蛋白結(jié)合能破壞髓鞘結(jié)構(gòu)，引起周圍神經(jīng)髓鞘脫失，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯。

5 抗電壓門控鉀通道復(fù)合物抗體

2014年Richard等[25]報(bào)道2例血清抗GS抗體陰性、抗CASPR2(contactin-associated protein-like 2)抗體陽性的兒童GBS患者。CASPR2主要表達(dá)在郎飛結(jié)附近，對(duì)有髓神經(jīng)纖維電壓門控鉀通道的聚集有重要意義?？笴ASPR2抗體是一種抗電壓門控鉀通道復(fù)合物抗體，與CASPR2結(jié)合后可影響郎飛結(jié)附近功能蛋白的聚集，引起電壓門控鉀通道的數(shù)量減少，還可作為細(xì)胞免疫的靶點(diǎn)，抑制髓鞘有效再生。

6 其 他

神經(jīng)節(jié)煙堿型乙酰膽堿受體(the ganglionic nicotinic acetylcholine receptor，gAChR)主要位于自主神經(jīng)的突觸后膜，當(dāng)乙酰膽堿與該受體結(jié)合后產(chǎn)生興奮性突觸后電位及終板電位，導(dǎo)致節(jié)后神經(jīng)元興奮。近期研究發(fā)現(xiàn)抗AChR抗體與自主神經(jīng)的AChR結(jié)合后影響自主神經(jīng)的信息傳遞，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂[26]。

綜上所述，自身免疫性抗體與GBS的發(fā)病機(jī)制、臨床分型及表現(xiàn)、病情嚴(yán)重程度和治療密切相關(guān)。在臨床工作中應(yīng)重視自身免疫性抗體在GBS早期診斷、鑒別診斷以及治療方案選擇上的作用。今后還需進(jìn)一步深入研究自身免疫性抗體在GBS發(fā)生發(fā)展中的相關(guān)機(jī)制，開發(fā)出便于臨床應(yīng)用的簡(jiǎn)易準(zhǔn)確的抗體檢測(cè)試劑盒以協(xié)助疾病的診治。

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(2016-09-17收稿)

《卒中與神經(jīng)疾病》參考文獻(xiàn)書寫格式

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專著中析出文獻(xiàn)時(shí)

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電子文獻(xiàn)中析出文獻(xiàn)時(shí)

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110001 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[劉穎 劉芳(通信作者) 馬瑞 董桂君 何志義]

R745.4+3

A

1007-0478(2017)03-0271-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.03.029