杜聰梅 張睢揚(yáng) 王英

·綜述·

萬古霉素持續(xù)靜脈滴注臨床研究進(jìn)展

杜聰梅1，2張睢揚(yáng)1王英1

萬古霉素； 持續(xù)滴注； 間歇滴注； 谷濃度； 穩(wěn)態(tài)濃度； 負(fù)荷劑量

萬古霉素(vancomycin)為糖肽類抗菌藥物,對(duì)革蘭陽性菌有強(qiáng)大的殺菌作用，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA)的首選藥物。隨著萬古霉素的廣泛應(yīng)用，萬古霉素最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration, MIC)在臨床上出現(xiàn)上升現(xiàn)象，甚至出現(xiàn)萬古霉素耐藥菌株。如何更加有效的使用萬古霉素，既發(fā)揮最大臨床和微生物療效，又能減少藥物不良反應(yīng)和耐藥率的發(fā)生，關(guān)鍵在于制定合理的給藥方案。萬古霉素持續(xù)滴注作為一種靜脈給藥方案，近期被廣泛研究。萬古霉素持續(xù)靜脈滴注時(shí)血藥濃度比較穩(wěn)定，不僅使治療監(jiān)測(cè)及劑量調(diào)整變得簡(jiǎn)單而且可降低治療成本[1]。萬古霉素為時(shí)間依賴性抗生素，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，萬古霉素也有濃度依賴性，因此屬于時(shí)間依賴型濃度依賴性抗生素，其PK/PD參數(shù)為AUC/MIC。就療效而言，萬古霉素既可以間隔給藥也可以持續(xù)靜脈給藥[2-4]。本文對(duì)萬古霉素持續(xù)靜脈滴注的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、萬古霉素持續(xù)靜脈滴注的臨床應(yīng)用

隨著MRSA耐藥菌株的增加，萬古霉素常規(guī)給藥方案治療失敗率也逐漸增加，因此優(yōu)化萬古霉素給藥方案變得尤為重要。研究表明，在歐洲一些醫(yī)院持續(xù)靜脈滴注是萬古霉素主要的給藥方案[5-7]。在重癥監(jiān)護(hù)室里萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)的給藥方案為持續(xù)靜脈滴注[5]。危重患者一直通過持續(xù)靜脈滴注治療MRSA感染來提高萬古霉素臨床療效[6]。2013年有研究對(duì)比利時(shí)105家醫(yī)院發(fā)送調(diào)查問卷，調(diào)查萬古霉素在重癥監(jiān)護(hù)室的給藥方案，在回復(fù)的34家醫(yī)院中有71%的醫(yī)院使用持續(xù)靜脈滴注方案，有20%使用間歇滴注方案，另外還有9%采取兩種方案混合使用[7]。

萬古霉素持續(xù)靜脈滴注的廣泛應(yīng)用，說明它比間歇滴注有一定的臨床優(yōu)勢(shì)：①它能更快的達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。最近的一項(xiàng)對(duì)神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)室患者的研究表明，持續(xù)靜脈滴注比間歇滴注更快的達(dá)到各自的目標(biāo)血藥濃度，且與間歇滴注比快15 h左右[8]；②血藥濃度監(jiān)測(cè)變得簡(jiǎn)單。對(duì)于間歇滴注，谷濃度的監(jiān)測(cè)時(shí)間是非常重要的，需在已達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度并下次給藥前30 min監(jiān)測(cè)，不恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)時(shí)間是導(dǎo)致萬古霉素谷濃度不準(zhǔn)確的主要原因[9]。Davis 等[10]研究表明，只有45%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)在第4劑給藥前，監(jiān)測(cè)血清藥濃度。Morrison 等[11]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，41%的萬古霉素谷濃度監(jiān)測(cè)太早，平均在最后一次給藥后7.6 h，而準(zhǔn)確時(shí)間應(yīng)該為最后一次給藥后11～11.5 h。這些研究表明萬古霉素谷濃度監(jiān)測(cè)時(shí)間存在問題，很難準(zhǔn)確評(píng)價(jià)血清濃度和進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整治療。

而相對(duì)于間歇滴注，持續(xù)滴注時(shí)萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)變得簡(jiǎn)單，因?yàn)槌掷m(xù)滴注時(shí)需要監(jiān)測(cè)的為達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的濃度而非谷濃度。Payne等[12]通過對(duì)血管外科手術(shù)預(yù)防性使用萬古霉素，并監(jiān)測(cè)血藥濃度的研究表明持續(xù)靜脈滴注組有79%的患者在中位數(shù)為2h的監(jiān)測(cè)時(shí)間內(nèi)，血藥濃度保持相對(duì)穩(wěn)定。在持續(xù)滴注期間，一旦穩(wěn)定狀態(tài)達(dá)到，穩(wěn)態(tài)血藥濃度可隨時(shí)監(jiān)測(cè)，此外，通過測(cè)出的穩(wěn)態(tài)濃度乘以24 h，可準(zhǔn)確得出的AUC0-24，減少了間歇滴注估算AUC更費(fèi)力和不準(zhǔn)確的過程[9]。更容易提高臨床治療成功率，改善患者的預(yù)后。

二、萬古霉素持續(xù)靜脈滴注與間歇滴注的比較

1. 失敗率： Verrall 等[13]比較門診患者持續(xù)靜脈滴注與間歇滴注萬古霉素治療MRSA感染臨床治療失敗率。結(jié)果表明，持續(xù)靜脈滴注組與間歇滴注組治療失敗率分別為21%和30%，RR為0.701(95%CI，0.432～1.136；P= 0.159)。兩者的失敗率無差別。在Wysocki等[14]關(guān)于MRSA感染的危重癥患者的多中心前瞻性實(shí)驗(yàn)中，共有160例接受萬古霉素治療感染，在最后的分析中，顯示在臨床治療失敗率上兩者無明顯差異。最近的臨床研究結(jié)果表明：與間歇滴注相比，持續(xù)靜脈滴注并沒有提高臨床治愈率，許多研究認(rèn)為雖然部分研究可得出萬古霉素持續(xù)靜脈滴注比間歇滴注有好的臨床療效，但樣本量太少，不足以表現(xiàn)出明顯的差異[15]。

2. 腎毒性： 萬古霉素腎毒性的定義為：血肌酐增加>0.5 mg/L，或比基礎(chǔ)肌酐值增加50%，或者肌酐清除率比基礎(chǔ)下降50%[16]。萬古霉素耐藥性增加與病原體長(zhǎng)期暴露于低于最小抑菌濃度的血清藥物里有關(guān)，因此為使谷濃度達(dá)到15～20 mg/L，需要大的日劑量間隔給藥，但是高的給藥劑量會(huì)增加腎毒性。應(yīng)用目標(biāo)濃度為20～25 mg/L的持續(xù)滴注方法可發(fā)揮萬古霉素的最大療效，同時(shí)可避免腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。Ingram 等[18]的研究表明，腎毒性的發(fā)生與穩(wěn)態(tài)濃度>28 mg/L有關(guān)。Wysocki等[14]的研究表明，持續(xù)靜脈滴注萬古霉素，峰濃度達(dá)20～25 mg/L是安全的，同時(shí)又有好的臨床療效。

萬古霉素持續(xù)靜脈滴注與間歇滴注對(duì)腎毒性方面的差異沒有充分的證據(jù)及一致的報(bào)道。Cataldo 等[19]的meta分析表明，相比于間歇滴注，萬古霉素持續(xù)靜脈滴注有相對(duì)小的腎損害風(fēng)險(xiǎn)，即使達(dá)到相同的AUC24值，持續(xù)靜脈滴注會(huì)得到相對(duì)安全的血清藥物濃度。Saugel等[20]的研究也支持此觀點(diǎn)；該研究發(fā)現(xiàn)使用萬古霉素的146例患者中，有19例出現(xiàn)腎毒性，需要腎替代治療，其中94例持續(xù)靜脈滴注組有7例，占7%，52例間歇滴注組有12例，占23%(P=0.007)，因此得出持續(xù)滴注在腎毒性方面比間歇滴注更安全。

與間歇滴注相比，持續(xù)靜脈滴注可降低腎毒性的發(fā)生率，其原因可能是由于間斷滴注輸液速度相對(duì)較快，用時(shí)相對(duì)較短，藥物在體內(nèi)可能會(huì)達(dá)到較高的血藥濃度水平；而持續(xù)滴注則可使血藥濃度保持在一個(gè)相對(duì)合理且穩(wěn)定的水平，較間斷滴注來說更為緩和、持久，從而降低腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)[21]。持續(xù)靜脈滴注可降低峰濃度，增加谷濃度，減少了間歇滴注中出現(xiàn)的峰-谷濃度變化，一旦穩(wěn)態(tài)濃度達(dá)到可保持穩(wěn)定[19]。最近的一篇Meta分析匯總了2015年6月以前的有關(guān)萬古霉素持續(xù)靜脈滴注和間歇滴注對(duì)比表明，在10篇關(guān)于腎毒性的比較中，只有Saugel的研究證明持續(xù)滴注有少的腎毒性，其他的研究表明兩者沒有明顯的差異。因此，有關(guān)萬古霉素持續(xù)靜脈滴注和間歇滴注對(duì)腎臟的毒性，尚需進(jìn)一步研究[16]。

3. 病死率： Cataldo 等[19]通過對(duì)2011年5月前的6篇關(guān)于萬古霉素持續(xù)滴注與間歇滴注相關(guān)文章進(jìn)行meta分析，得出持續(xù)滴注與間歇滴注在病死率方面沒有顯著差異。而Rello等[22]的研究指出萬古霉素持續(xù)滴注可減少病死率。同樣持續(xù)滴注在病死率上與間歇滴注也沒有明確的結(jié)論。

三、持續(xù)靜脈滴注穩(wěn)態(tài)濃度

萬古霉素藥代/藥效(PK/PD)動(dòng)力學(xué)參數(shù)與藥時(shí)曲線下面積與最小抑菌濃度(即AUC/MIC)有關(guān)。研究表明，萬古霉素治療MRSA時(shí)AUC0-24 h/MIC≥400時(shí)有較好臨床療效和細(xì)菌清除率[23]。由于臨床監(jiān)測(cè)AUC0-24 h/MIC比較困難，計(jì)算AUC需要測(cè)定多個(gè)血藥濃度，因此監(jiān)測(cè)AUC0-24 h/MIC不易操作實(shí)踐。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)發(fā)表的《MRSA臨床實(shí)踐指南》中指出，MRSA感染治療的關(guān)鍵與萬古霉素谷濃度直接相關(guān)，因此萬古霉素穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥谷濃度可作為AUC0-24 h的替代指標(biāo)[24]。近年來，由于萬古霉素的廣泛應(yīng)用，其對(duì)MRSA的最低抑菌濃度(MIC)出現(xiàn)漂移，該學(xué)會(huì)提出萬古霉素谷濃度大于10 mg/L，嚴(yán)重感染時(shí)谷濃度可維持在15～20 mg/L，國(guó)內(nèi)的專家共識(shí)也支持此觀點(diǎn)。而持續(xù)滴注時(shí)的穩(wěn)態(tài)濃度范圍沒有明確規(guī)定，Neely等[25]的研究指出，萬古霉素持續(xù)滴注時(shí)的穩(wěn)態(tài)藥物濃度范圍17.5～27.5 mg/L與間歇滴注時(shí)谷濃度10～20 mg/L是近似的，對(duì)應(yīng)的AUC0-24 h范圍為420～660 mg·h/L。這與AUC0-24 h<700 mg·h/L 有相對(duì)小的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)一致。此外有研究也指出當(dāng)萬古霉素穩(wěn)態(tài)濃度≥28 mg/L，腎毒性的發(fā)生率明顯增加達(dá)71.4%，而當(dāng)濃度<28 mg/L，風(fēng)險(xiǎn)降為11.6%[17]。

四、萬古霉素負(fù)荷劑量

萬古霉素的療效依賴穩(wěn)態(tài)藥物濃度，而關(guān)注穩(wěn)態(tài)濃度會(huì)忽略在達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度前的一段時(shí)間病原體間歇暴露在亞治療濃度里。對(duì)于重癥患者，適當(dāng)?shù)腜K/PD目標(biāo)濃度在抗菌治療的第一個(gè)24 h內(nèi)迅速達(dá)到是必須的。因?yàn)楸┞对趤喼委煗舛绕陂g可能會(huì)導(dǎo)致菌株耐藥[26]。重癥患者，由于表觀分布容積增加，抗生素應(yīng)用一定的負(fù)荷劑量，可以縮短達(dá)到目標(biāo)濃度的時(shí)間，提高抗生素療效[27]。

對(duì)于敗血癥早期、燒傷、外傷等年輕健康患者，早期的高代謝狀態(tài)可使得腎血流量增加，從而使腎的肌酐清除率增加(CrCl >130 ml/min/1.73 m2)；由于萬古霉素80%～90%經(jīng)腎清除，此時(shí)萬古霉素的清除率也增加，這就要求高的給藥劑量[28]。因此持續(xù)滴注前的負(fù)荷劑量是必須的，尤其對(duì)于危重癥患者[29]。危重癥患者，因其血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加，其細(xì)胞外液增加，導(dǎo)致其表觀分布容積增加，萬古霉素是水溶性抗生素，表觀分布容積的改變，可引起其血藥濃度的改變，影響其療效[21]。Tafelski等[30]的一項(xiàng)研究表明，以10～20 mg/L 谷濃度為目標(biāo)，用負(fù)荷劑量加持續(xù)滴注，1 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)谷濃度；不用負(fù)荷劑量間歇滴注，3d達(dá)到較低的穩(wěn)態(tài)谷濃度。因此持續(xù)靜脈滴注比間歇滴注更可能達(dá)到目標(biāo)濃度，從而發(fā)揮抗菌作用。

對(duì)于嚴(yán)重及耐藥菌株的感染，要想獲得最大的治療成功率，及早的治療及開始治療時(shí)的血藥濃度，即足以殺死敏感的和耐藥的病原體是非常重要的[28]。這要求高的負(fù)荷劑量和維持劑量。研究表明，對(duì)于腎功能正常的敗血癥患者，萬古霉素穩(wěn)態(tài)濃度要想達(dá)到20～30 mg/L，需給予35 mg/kg的負(fù)荷劑量和25 mg/kg的日劑量。薛敬一等[21]對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室萬古霉素持續(xù)滴注的研究表明，在平均日劑量960 mg(526～1 723 mg)，血藥濃度在亞治療濃度(<15 mg/L)的比例分別為第1天(44%)，第2天(29%)，第3天(23%)，導(dǎo)致此現(xiàn)象的原因之一為低的起始劑量。因此高起始劑量的持續(xù)靜脈滴注方案可減少致病菌暴露于亞治療濃度的比率，提高治療成功率。這與近期的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果是相同的，該研究指出危重癥患者的表觀分布容積增加，為達(dá)到目標(biāo)濃度水平，3 000 mg的日劑量是必須的[31]。

隨著萬古霉素持續(xù)滴注臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的增加，持續(xù)滴注的劑量和監(jiān)控方法將變得更加明確及規(guī)范。萬古霉素持續(xù)滴注在成人患者尤其是危重癥患者的應(yīng)用已經(jīng)得到足夠的數(shù)據(jù)支持,但是這種給藥方案依然需要大量臨床研究進(jìn)一步論證。

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.06.029

100088 北京，中國(guó)人民解放軍火箭軍總醫(yī)院呼吸科1

215006 蘇州，蘇州大學(xué)研究生院2

王英， Email： lilywang0701@sina.cn

R563

A

2016-12-23)

黃紅稷)

杜聰梅，張睢揚(yáng)，王英. 萬古霉素持續(xù)靜脈滴注臨床研究進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(6)： 746-748.