趙妍 孫耕耘

·綜述·

腦鈉肽和N-末端腦鈉肽前體在慢性肺源性心臟病中的應(yīng)用價(jià)值

趙妍1孫耕耘2

肺源性心臟??； 腦鈉肽

慢性肺源性心臟病(簡稱肺心病)是呼吸系統(tǒng)的一種常見病，主要由支氣管-肺組織、肺血管、胸廓病變引起，長期低氧血癥和高碳酸血癥導(dǎo)致肺小血管持續(xù)收縮、痙攣，肺血管阻力增高，引起肺動(dòng)脈高壓，右心負(fù)荷增加和右心室肥厚，右心功能失代償最終發(fā)展為右心衰竭乃至全心衰竭；其中，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是引起肺心病最常見的呼吸系統(tǒng)疾病。

隨著我國人口老齡化，同時(shí)環(huán)境污染、吸煙等綜合因素的影響，肺心病發(fā)病率逐年升高，在肺心病心、肺功能失代償期，常合并多臟器功能衰竭，患者生活質(zhì)量明顯下降，病死率較高，多預(yù)后不良，因此，對(duì)肺心病的早期診斷和治療至關(guān)重要。臨床研究發(fā)現(xiàn)腦鈉肽(B-type brain natriuretic peptide, BNP)和N-末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)在肺心病的代償期和失代償期均有不同程度的升高，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿BNP和NT-proBNP的水平有利于肺心病的診斷、判斷嚴(yán)重程度、指導(dǎo)治療和改善預(yù)后[1-3]。

一、BNP 和NT-proBNP的結(jié)構(gòu)和功能

BNP 和NT-proBNP屬于利鈉鈦家族，主要是由左、右心室受到壓力和容量負(fù)荷增加時(shí)分泌的肽類激素，源于心室肌細(xì)胞受刺激后合成的含134個(gè)氨基酸殘基的腦鈉肽原前體(prepro-BNP)，隨后形成含108個(gè)氨基酸殘基的腦鈉肽前體(proBNP)，進(jìn)入血液循環(huán)后被內(nèi)切酶裂解為含76個(gè)氨基酸的、無活性的NT-proBNP和含有32個(gè)氨基酸的、有活性的BNP，后者第7位和第23位氨基酸殘基通過二硫鍵相連形成一個(gè)由17個(gè)氨基酸殘基的組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，為BNP的功能域。人類BNP主要存在于右心房，而心臟釋放的BNP主要來自心室肌，正常情況下較少分泌，但在心室容量擴(kuò)張和壓力負(fù)荷增加導(dǎo)致室壁張力增高時(shí)，心室肌大量分泌產(chǎn)生BNP[4]。

BNP主要生理作用是利鈉、利尿，舒張血管，降低肺循環(huán)和外周循環(huán)的血管阻力，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)的體液潴留及縮血管效應(yīng)，拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活及其對(duì)心臟的毒性作用，參與調(diào)節(jié)血壓、血容量及水鹽代謝平衡等多種作用，從而維持循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。NT-proBNP雖無功能，與BNP相比，NT-proBNP具有分子量大，半衰期長，血漿濃度明顯高于BNP，且影響因素少，體外較穩(wěn)定，能更好的反映心功能受損的程度和判斷預(yù)后[4-5]。

二、BNP 和NT-proBNP在肺心病中的應(yīng)用

COPD是導(dǎo)致肺心病的最常見的呼吸系統(tǒng)疾病，長期慢性缺氧、二氧化碳(carbon dioxide, CO2)潴留引起肺循環(huán)阻力增加，肺動(dòng)脈壓力增高，最終引起右心肥厚和右心衰竭。由于COPD急性加重并發(fā)肺心病的患者病情變化快，具有較高的病死率。臨床上出現(xiàn)咳嗽、咳痰量增多、出現(xiàn)膿性痰等呼吸道癥狀提示肺部原有疾病加重，出現(xiàn)端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、肝大、水腫、液體潴留等癥狀和體征提示心功能不全。但是老年患者，由于臨床癥狀和體征不典型、特異性差，患者主觀判斷能力差，早期加強(qiáng)對(duì)患者病情的評(píng)估對(duì)肺心病的診斷和治療至關(guān)重要。

血漿BNP 和NT-proBNP是反映左心功能不全的敏感指標(biāo)[6]，研究發(fā)現(xiàn)，血漿BNP 和NT-proBNP在COPD、不明原因的呼吸困難、肺心病、肺動(dòng)脈高壓、肺栓塞的患者中均有不同程度的升高[1-4,7]；Chen等[8]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平在COPD急性加重期顯著高于穩(wěn)定期患者，COPD合并肺心病心衰患者中，NT-proBNP水平越高，心功能分級(jí)越高，當(dāng)NT-proBNP>1 000 ng/L或更高時(shí)，強(qiáng)烈提示COPD患者需住院治療，NT-proBNP水平可作為預(yù)測(cè)COPD合并肺心病心衰患者發(fā)生終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Nishimura等[9]發(fā)現(xiàn)血漿BNP水平在COPD穩(wěn)定期升高幅度低于急性加重期及合并心衰的患者。Pavasini等[10]應(yīng)用Meta分析觀察2 788例COPD患者利鈉鈦水平與病因死亡率之間的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示：升高的NT-proBNP水平與COPD患者的病死率顯著相關(guān)，無論患者是否處于穩(wěn)定期或是急性加重期，均可通過測(cè)量血漿NT-proBNP水平對(duì)病死率進(jìn)行預(yù)測(cè)，NT-proBNP可作為COPD患者判斷預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。

BNP水平的變化與心室容量、壓力負(fù)荷的增加、心功能等密切相關(guān)。肺心病可能引起血漿BNP和NT-proBNP升高的機(jī)制尚不明確，可能與以下因素[11-12]有關(guān)：①肺心病多由于慢性肺部疾病長期缺氧、高碳酸血癥(hypercapnia)、呼吸性酸中毒(respiratory acidosis)導(dǎo)致肺小血管異常持續(xù)收縮、痙攣，肺血管阻力增加，肺動(dòng)脈壓力升高，右心室容量和壓力負(fù)荷增加，室壁張力增高，導(dǎo)致BNP合成和分泌增多；②肺心病多有缺氧、CO2潴留，長期慢性缺氧引起促紅素增多，代償性紅細(xì)胞增生，血容量增多，血液粘滯性增加，右室容量負(fù)荷增加，刺激BNP的合成和分泌；③肺循環(huán)為BNP的主要代謝場(chǎng)所，肺心病患者肺毛細(xì)血管床多損害嚴(yán)重導(dǎo)致數(shù)量嚴(yán)重減少，使得肺臟對(duì)BNP的清除能力明顯下降。NT-proBNP主要經(jīng)腎臟清除，缺氧引起腎血管收縮，腎小球?yàn)V過率下降，NT-proBNP清除減少；④慢性炎癥反應(yīng)和炎癥介質(zhì)(如IL-1、IL-6、TNF-α等)釋放、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮促使BNP釋放增加；以上都可能是肺心病患者BNP和NT-proBNP升高的原因，參與肺心病的病理生理變化。

研究發(fā)現(xiàn)，在肺心病左心射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)正常的患者中，血漿BNP 和NT-proBNP水平也顯著升高；Adrish等[13]發(fā)現(xiàn)LVEF正常的COPD急性加重患者，NT-proBNP水平明顯升高，且濃度水平與COPD合并肺心病右心功能不全的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，入院時(shí)NT-proBNP水平升高的患者病情更為嚴(yán)重，需入住重癥監(jiān)護(hù)病房，住院時(shí)間也明顯延長； Vallabhajosyula等[14]回顧性分析了550例LVEF≥40%的COPD急性加重患者，將血漿BNP水平變化與住院期間發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行相關(guān)性研究，發(fā)生不良事件與未發(fā)生不良事件的患者相比，前者BNP水平明顯高于后者，其中不良事件包括需要無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣、需要入住重癥監(jiān)護(hù)病房甚至死亡等。以上提示，將左心功能不全的因素排除后，檢測(cè)BNP和NT-proBNP水平可用于COPD合并肺心病患者右心功能不全的診斷、判斷嚴(yán)重程度和評(píng)估預(yù)后。

血漿BNP 和NT-proBNP水平在肺心病患者治療過程中可存在一定的變化，其水平可隨著病情的好轉(zhuǎn)而呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，甚至恢復(fù)正常。付祥玲等[15]回顧性分析了120例肺心病合并II型呼吸衰竭患者的臨床資料，隨機(jī)分成常規(guī)治療組和無創(chuàng)通氣組，觀察兩組治療前后NT-proBNP水平與動(dòng)脈血氧分壓(partial pressure of oxygen, PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(partial pressure of CO2, PaCO2)之間的變化關(guān)系，結(jié)果顯示兩組治療前NT-proBNP水平[(823±148) ng/L]均明顯升高，伴有PaO2[(54±5) mmHg]下降，PaCO2[(77±5) mmHg]升高，經(jīng)有效抗感染、吸氧及無創(chuàng)通氣治療后，常規(guī)治療組和無創(chuàng)通氣組NT-proBNP水平分別為(342±107)、(275±81) ng/L，PaO2(68±5)、(86±7) mmHg，PaCO2(65±5)、(48±3) mmHg，無創(chuàng)通氣組患者NT-proBNP下降更顯著，可能是通過升高胸腔內(nèi)壓降低心室跨壁壓，心室壁張力減少，同時(shí)靜脈回心血量減少，從而減輕左、右心室負(fù)荷，故治療效果更明顯，NT-proBNP下降更顯著。應(yīng)用利尿劑和或血管擴(kuò)張劑等藥物可使COPD急性加重期患者血漿BNP水平顯著下降，二者聯(lián)合使用BNP水平降低更明顯[16]。以上提示動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿BNP 和NT-proBNP水平可用于肺心病治療效果的評(píng)估，對(duì)于及早發(fā)現(xiàn)病情嚴(yán)重程度、及時(shí)有效治療有重要的臨床意義。

三、BNP 和rhBNP可參與并指導(dǎo)肺心病的治療

肺心病病理生理變化過程中，不僅有肺動(dòng)脈高壓，右心負(fù)荷加重，同時(shí)伴有神經(jīng)-體液因子的的激活，主要為RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活加劇心衰惡化，在心功能不全的發(fā)生發(fā)展起重要作用；BNP是RAAS系統(tǒng)的天然拮抗劑，抑制腎素和醛固酮的分泌，增加鈉和水的排泄、舒張肺循環(huán)和體循環(huán)血管、降低肺動(dòng)脈壓力和心臟前后負(fù)荷、增加心輸出量等作用，參與血壓、血容量和水鹽平衡的調(diào)節(jié)[4-5]；肺心病心功能不全患者血漿BNP水平顯著升高，但因其在體內(nèi)半衰期短、生物活性降低而限制了臨床應(yīng)用。

重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide, rhBNP)是人工合成的生物制劑，和BNP具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)，慢性心衰急性加重期患者可能存在內(nèi)源性BNP水平的不足和BNP抵抗，靜脈輸入rhBNP可增加血循環(huán)中BNP的水平，因此，給予外源性BNP治療慢性心衰急性加重期可產(chǎn)生明顯的血管舒張效應(yīng)，改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解臨床癥狀[17-18]；rhBNP與特異性利鈉肽受體結(jié)合，不僅增加肺心病患者體內(nèi)的一氧化氮(nitric oxide, NO)和環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)水平，后者通過增加鉀離子通道，共同舒張肺血管，降低肺動(dòng)脈壓力，還可拮抗RAAS系統(tǒng)活性和明顯的利尿作用。此外，rhBNP不影響心肌收縮力，不增加心肌氧耗，擴(kuò)張動(dòng)靜脈，從而降低心臟前后負(fù)荷，改善肺心病患者右心功能不全的臨床表現(xiàn)[19-21]。孫娟等[21]將入選的60例肺心病心衰患者隨機(jī)分成兩組，觀察兩組患者應(yīng)用rhBNP治療前后在心功能、平均肺動(dòng)脈壓力(mPAP)和血漿NT-proBNP水平的變化，結(jié)果顯示rhBNP能有效改善肺心病患者的心功能，有效降低肺動(dòng)脈壓力及血漿NT-proBNP水平，對(duì)肺心病心力衰竭患者有較好的療效，可作為治療肺心病心衰的臨床用藥。Bocchi等[22]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用rhBNP可增加心衰患者肺通氣功能，降低肺血管阻力和肺動(dòng)脈高壓，增加心輸出量，顯著改善心功能不全的癥狀。此外，研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用rhBNP可通過上調(diào)抗氧化酶的活性拮抗氧化應(yīng)激及抑制NF-κB途徑介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)減輕嚴(yán)重創(chuàng)傷(severe trauma)、失血性休克(hemorrhagic shock)等導(dǎo)致的急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)[23]。而炎癥反應(yīng)是肺心病發(fā)生發(fā)展過程中的重要機(jī)制，rhBNP是否通過上述途徑抑制炎癥反應(yīng)參與肺心病的治療有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，血漿BNP和NT-proBNP水平對(duì)肺心病心功能不全的診斷有較高的敏感性和特異性，對(duì)診斷肺心病急性加重、評(píng)估病情嚴(yán)重程度、判斷預(yù)后等方面均具有重要參考價(jià)值，監(jiān)測(cè)BNP和NT-proBNP的動(dòng)態(tài)變化對(duì)診治肺心病急性加重有更好的療效，有利于臨床醫(yī)師準(zhǔn)確評(píng)估病情，指導(dǎo)治療，rhBNP能有效降低肺動(dòng)脈壓力，改善心功能，為治療肺心病心力衰竭提供了新的方向。

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.06.027

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81370170)

236800 亳州，安徽省亳州市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科1

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孫耕耘， Email： sungengy@126.com

R563

A

2017-05-24)

王亞南)

趙妍，孫耕耘. 腦鈉肽和N-末端腦鈉肽前體在慢性肺源性心臟病中的應(yīng)用價(jià)值[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(6)： 740-742.