關(guān)春麗 陳東暉 陳冬冬 張愛東 郝曉寧 粟連輝

綜 述

抗血小板藥在心腦血管病中的臨床應(yīng)用

關(guān)春麗 陳東暉 陳冬冬 張愛東 郝曉寧 粟連輝

抗血小板藥物； 臨床應(yīng)用

據(jù)統(tǒng)計，全球每年因血栓引起的心腦血管疾病的死亡數(shù)高達(dá)2600萬人，嚴(yán)重危害人類的健康及生命。而血栓形成是心腦血管疾病發(fā)病的機(jī)制和并發(fā)癥，抗血小板治療是多種心腦血管疾病預(yù)防及治療的最重要的措施之一。本文對抗血小板藥物作用機(jī)制及其在臨床上的應(yīng)用、進(jìn)展等進(jìn)行綜述，希望為臨床醫(yī)生提供治療的新思路。

1 環(huán)氧化酶Ⅰ（COX-Ⅰ）抑制劑

阿司匹林是最為經(jīng)典的環(huán)氧化酶Ⅰ抑制劑，目前已成為抗血小板治療中研究和臨床應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥物。其主要的作用機(jī)制是通過抑制血小板花生四烯酸代謝途徑中環(huán)氧化酶Ⅰ的活性，使其位點Ser-529和Ser-516不可逆地乙?；?，從而阻斷血栓素A2的合成，防止血小板的聚集，發(fā)揮抗血小板的作用。很多臨床研究[1,2]已經(jīng)表明，阿司匹林能夠有效減少不同程度的冠狀動脈疾病患者不良心血管事件的發(fā)生，使用較低劑量的阿司匹林（75～100 mg/d）能夠獲得臨床最大收益，較高劑量阿司匹林不僅增加出血的風(fēng)險，且不能改善心肌缺血的癥狀。雖然阿司匹林抵抗性[3]及其出血等副作用不容忽視，但由于其確切的治療效果，仍廣泛用于心腦血管疾病的防治，包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、急性缺血性腦卒中及外周動脈疾病等血栓栓塞事件。阿司匹林的抵抗性受多種危險因素的影響，包括患者的依從性差、遺傳因素、高齡、吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病和風(fēng)濕性疾病等。有學(xué)者[4]認(rèn)為阿司匹林聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸能夠改善血小板低反應(yīng)性或無反應(yīng)性，但更多學(xué)者[5]表示，臨床上血栓栓塞事件的發(fā)生，是多種危險因素作用的結(jié)果，阿司匹林治療的失敗，不僅僅局限于阿司匹林低反應(yīng)性或無反應(yīng)性的結(jié)果，建議取消臨床阿司匹林抵抗的概念。臨床上若遇到有阿司匹林引起的嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，或是消化道出血等事件時，建議可以口服氯吡格雷75 mg/d或者西洛他唑100 mg bid代替治療[6]。

2 二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑

P2Y1及P2Y12是ADP受體的兩個主要的亞型，它們共同參與了人體ADP的信息傳導(dǎo)過程。P2Y1耦聯(lián)后存在于血小板及血管內(nèi)皮細(xì)胞中，被ADP激活后，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的快速內(nèi)流，從而使血小板的形態(tài)發(fā)生改變，造成血小板不可逆性聚集；P2Y12主要有誘導(dǎo)血小板的聚集、參與血小板及血栓素A2的釋放等作用，但由于其僅在血小板膜和腦細(xì)胞中表達(dá)，更具有組織選擇性，所以P2Y12是ADP誘導(dǎo)及激活血小板聚集反應(yīng)中的主要受體。按照藥物上市時間可分為3代：第一、二代分別是噻氯匹定、氯吡格雷，第三代為普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛及伊利格雷等。

2.1 噻氯匹定 噻氯匹定是最早的噻吩并砒啶類藥物，通過其活性代謝產(chǎn)物抑制ADP或其他血小板激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)，但因其副作用（如粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血及血小板減少性紫癜等）大、耐受性差，已被新生代取代，退出了醫(yī)藥市場。

2.2 氯吡格雷 氯吡格雷為前體藥，需在肝臟內(nèi)經(jīng)CYP450代謝后，其活性代謝產(chǎn)物不可逆地、選擇性結(jié)合血小板ADP P2Y12受體，阻止纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，達(dá)到抑制血小板聚集的目的。1997年11月獲得美國FDA認(rèn)證，1999年于歐洲上市。氯吡格雷是目前使用最為廣泛的P2Y12受體拮抗劑，2011年ACCF/AHA/SCAI經(jīng)皮冠脈介入指南和2014年ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南[7,8]推薦氯吡格雷是同類藥物中唯一一種可用于已行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）的穩(wěn)定型心絞痛患者。眾所周知，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板已成為急性冠脈綜合征（ACS）且行PCI術(shù)患者治療的基石。穩(wěn)定型心絞痛患者長期服用雙聯(lián)抗血小板藥物，即使使用最新、最安全及有極低缺血風(fēng)險的藥物洗脫支架（DES），仍有大量ACS患者遭受再發(fā)血栓事件，一部分原因歸根于氯吡格雷的多變性。實際上，僅30%～40%[9]使用氯吡格雷治療的患者表現(xiàn)出血小板的高反應(yīng)性。氯吡格雷低反應(yīng)性或無反應(yīng)性的發(fā)病機(jī)制可能與其基因多態(tài)性、藥物間相互作用及細(xì)胞內(nèi)加速血小板更新等有關(guān)。除此之外，氯吡格雷也有其他自身的局限性：起效慢，因其活性代謝產(chǎn)物不可逆地抑制P2Y12受體，故停藥后至少需要5～7 d消除其作用。尤其對于ACS患者，這些臨床上的不足急需由新一代抗血栓藥物來彌補(bǔ)。

2.3 普拉格雷 普拉格雷是一種新型口服的第三代噻吩砒啶類藥物，與氯吡格雷相似，都需要經(jīng)過肝臟CYP450代謝生成活性代謝產(chǎn)物。雖然兩者的活性代謝產(chǎn)物與P2Y12受體結(jié)合有相同的親和力，但普拉格雷在第一步中氧化過程比氯吡格雷更快速，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物是氯吡格雷的5倍，這些藥理特性具有起效較快、抑制血小板作用更強(qiáng)及個體間抑制血小板能力的差異性更小等優(yōu)勢。在一項大型Ⅲ期臨床試驗TRITON-TIMI38[10,11]中，入選對象為13 608例ACS并行PCI術(shù)患者，普拉格雷（初始60 mg負(fù)荷劑量，后10 mg/d維持劑量）比氯吡格雷（初始300 mg負(fù)荷劑量，后75 mg/d維持劑量）更顯著地降低不良心血管事件的發(fā)生，如死亡率、心肌梗死、缺血性腦卒中、支架內(nèi)血栓及靶血管重建等，但同時也增加了大出血的風(fēng)險，包括致死性出血。伴有糖尿病的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者受益最大：既可獲得預(yù)防缺血事件的受益，又沒有增加主要出血的風(fēng)險。但是對于年齡＞75歲的老年人和體重＜60 kg的患者來說，臨床上獲益并不明顯，因為其增加了出血的風(fēng)險。另外，普拉格雷禁忌用于既往有腦卒中或短暫性腦缺血等病史的患者，且在非心臟手術(shù)前，要求停用普拉格雷至少7 d。因此，2014年ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者指南[12]并沒有推薦在ACS患者不明確冠脈血管病變情況前使用負(fù)荷劑量的普拉格雷，提到對于接受PCI且非出血高危因素的NSTE-ACS患者，選用普拉格雷是優(yōu)于氯吡格雷的，建議所有無禁忌證的NSTE-ACS患者無論是接受早期PCI治療或是指導(dǎo)缺血的治療方案，都應(yīng)給予P2Y12受體抑制劑（氯吡格雷或替格瑞洛）聯(lián)合阿司匹林治療12個月。

2.4 替格瑞洛 替格瑞洛是一種新型的快速吸收，直接地、可逆性結(jié)合P2Y12受體的ADP受體拮抗劑。與氯吡格雷不同，其不是一種前體藥物，不需要通過活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗血小板療效，具有在30 min快速起效、2 h內(nèi)達(dá)到抑制血小板峰值、個體間抗血小板的差異小等優(yōu)點，由于較短的半衰期（約7 h），停藥后血小板功能能夠快速恢復(fù)。另外，替格瑞洛沒有基因多態(tài)性，彌補(bǔ)了氯吡格雷的不足，受到了全球臨床醫(yī)生的青睞，目前已被批準(zhǔn)并廣泛用于ACS的治療。2011年7月替格瑞洛批準(zhǔn)在美國上市，在2012年11月又獲得我國食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）頒發(fā)的進(jìn)口藥品許可證，在中國正式上市。2014年ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南[8]推薦替格瑞洛是ACS患者急診PCI的優(yōu)先選擇，尤其對STEMI患者，規(guī)定當(dāng)普拉格雷或替格瑞洛無法獲得或有禁忌證時，才可使用氯吡格雷。

一項能夠評估ACS患者替格瑞洛的安全性和有效性的臨床試驗PLATO[13]，入選對象包括已行或沒有血運(yùn)重建術(shù)患者、既往服用氯吡格雷患者、冠脈造影前或之后使用負(fù)荷劑量氯吡格雷的患者。除了服用阿司匹林外，18 624例患者隨機(jī)入替格瑞洛組（初始180 mg負(fù)荷劑量，常規(guī)劑量90 mg bid）或者氯吡格雷組（初始300～600 mg負(fù)荷劑量，常規(guī)劑量75 mg/d），12個月后，替格瑞洛組主要終點事件（心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓及卒中等）比氯吡格雷組顯著減少（9.8%比11.7%，P＜0.01），但兩組的主要出血事件發(fā)生率都較低。最近一項PEGASUS-TIMI 54臨床試驗[14]研究關(guān)于不同劑量的替格瑞洛（90 mg或者60 mg，bid）延長治療時間（12～24個月）能否降低主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生的風(fēng)險。入選21 162例既往有心肌梗死，但無卒中史的高風(fēng)險穩(wěn)定型心絞痛患者，研究表明，替格瑞洛能夠顯著降低3年內(nèi)主要終點事件（心源性死亡、心肌梗死或腦卒中）的發(fā)生率約15%，雖然兩者在致命性出血或顱內(nèi)出血方面沒有明顯的不同，但是延長抗血小板的治療時間能夠顯著增加TIMI大出血＞2倍的風(fēng)險。兩組不同劑量的替格瑞洛在改善心肌缺血的受益是相同的。90 mg替格瑞洛與對照組風(fēng)險比（0.85；95%CI 0.75～0.96），60 mg替格瑞洛與對照組風(fēng)險比（0.84；95%CI 0.74～0.95），但60 mg替格瑞洛組增加出血的風(fēng)險更小，90 mg替格瑞洛的副作用更易出現(xiàn)。呼吸困難是替格瑞洛最常見的副作用，且具有劑量依賴性（90 mg替格瑞洛組3年內(nèi)發(fā)生率為18.93%，60 mg替格瑞洛組3年內(nèi)發(fā)生率為15.84%，對照組為6.38%）。發(fā)生呼吸困難癥狀一般是輕到中度，卻導(dǎo)致約1/3患者停藥。除此之外，室性停搏是其另一個副作用，這對于臨床醫(yī)生來說，是一個不容忽視的問題。

2.5 坎格瑞洛 坎格瑞洛為三磷酸腺苷（ATP）的類似物，且是唯一一個經(jīng)靜脈注射的P2Y12受體拮抗劑。與替格瑞洛代謝途徑相似，坎格瑞洛不需經(jīng)肝臟代謝，直接地、可逆性競爭P2Y12受體拮抗劑，從而發(fā)揮抗血小板的作用?？哺袢鹇迥軌蛟跈C(jī)體內(nèi)3～5 min迅速達(dá)到血藥濃度，強(qiáng)烈地抑制血小板聚集，且停藥后血小板功能能夠在30～60 min內(nèi)恢復(fù)。另外，坎格瑞洛具有線性-劑量依賴性藥代動力學(xué)特點。

一項大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗CHAMPION PHOENIX[15]證實，對于行PCI術(shù)中的ACS患者，在雙聯(lián)抗血小板藥物（阿司匹林和氯吡格雷）基礎(chǔ)上加用坎格瑞洛（先以 30 μg/kg靜推，后以 4 μg/2～4 h靜滴）能夠明顯減少術(shù)后24 h內(nèi)主要終點事件的風(fēng)險（4.7%比5.9%，P=0.005），包括全因性死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管再次重建及支架內(nèi)血栓等，以減少再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓事件最為突出，48 h內(nèi)并沒有顯著增加大出血（根據(jù)GUSTO評分標(biāo)準(zhǔn)）的風(fēng)險。更重要的是，由于坎格瑞洛半衰期較短，起效快速，即使短期過量靜脈使用也不會增加出血的風(fēng)險。目前，坎格瑞洛被美國FDA推薦為臨床上術(shù)前沒有使用P2Y12血小板抑制劑和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑（GPI）的患者在PCI術(shù)中的輔助用藥，其主要的作用在于減少PCI術(shù)圍手術(shù)期再發(fā)心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建術(shù)及支架內(nèi)血栓形成。并且當(dāng)臨床上PCI術(shù)前沒有口服或不能得到P2Y12受體抑制劑，歐洲醫(yī)藥機(jī)構(gòu)（EMA）推薦使用坎格瑞洛用于預(yù)行PCI的ACS患者。2015年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）非ST段抬高型ACS管理指南[16]指出，對于預(yù)行PCI治療的NST-ACS患者，若之前沒有使用P2Y12抑制劑，建議靜脈使用坎格瑞洛（Ⅱb，A）。因此，坎格瑞洛是一種發(fā)展前景很好的新型藥物，尤其對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定、休克及不能用普拉格雷或替格瑞洛治療的患者，可以替代起效慢和不能預(yù)測抗血小板療效的一般口服藥物。目前，坎格瑞洛用于非心臟手術(shù)患者的大型臨床研究較少，尚需大量Ⅲ期臨床研究。但整體而言，坎格瑞洛是一種臨床應(yīng)用前景很好的藥物。

2.6 其他 伊利格雷是一種直接作用、起效較快及可逆性抑制P2Y12受體的新型藥物，比氯吡格雷抑制血小板的作用更強(qiáng)，可以通過口服及靜脈兩種方式給藥。經(jīng)Ⅱ期臨床試驗INNOVATIVE-PCI[17]表明，對于擇期行PCI術(shù)的ACS患者，伊利格雷（初始靜注80～120 mg負(fù)荷劑量，常規(guī)劑量50～150 mg bid）比氯吡格雷作用更快、抑制血小板聚集能力更強(qiáng)，并沒有明顯增加嚴(yán)重出血風(fēng)險，但是相比于氯吡格雷，伊利格雷組出血事件更為頻繁。除此之外，肝酶升高也是其主要的不良反應(yīng)之一，其有效性及安全性仍需進(jìn)一步臨床研究證實。新型P2Y1受體抑制劑MRS2500、MRS2179及NF449等藥物還在研發(fā)，現(xiàn)階段只在動物身上表現(xiàn)出抗血栓作用，是否可以用于臨床，還需要進(jìn)一步的研究。

3 蛋白酶激活受體-1（PAR-1）拮抗劑

凝血酶是通過G-蛋白耦聯(lián)的蛋白酶激活受體（PARs）結(jié)合發(fā)揮激活血小板的作用，是最強(qiáng)的血小板活化因子。G-蛋白耦聯(lián)受體包括PAR1、PAR2、PAR3及PAR4，其中PAR1及PAR4都表達(dá)在人類血小板表面，PAR1在極低濃度的凝血酶作用就能夠活化血小板，而PAR4需要在極高濃度的作用下才能夠活化。另外，PAR1介導(dǎo)的血小板激活主要用于病理性血栓的形成，對于正常止血功能幾乎沒有影響，因此PAR1更受到研究者的熱待。迄今為止，已經(jīng)研發(fā)了5種PAR-1受體抑制劑，已有2種口服藥物atopaxar和vorapaxar分別通過Ⅱ期和Ⅲ期臨床驗證。

3.1 Atopaxar 早在動物實驗中atopaxar已被證實具有強(qiáng)效的血小板抑制功能，且沒有增加出血的風(fēng)險。近幾年 J-LANCELOT[18]、LANCELOT-ACS[19]和LANCELOT-CAD[20]等多項Ⅱ期臨床試驗表明，針對ACS患者或高風(fēng)險的CAD患者，在出血方面atopaxar安全性較好，并沒有增加缺血事件的發(fā)生。但是，由于atopaxar能夠延長QT間期和引起肝功能損害等，增加患者死亡率，故目前尚沒有關(guān)于atopaxar正在進(jìn)行或有相關(guān)計劃的Ⅲ期臨床試驗。

3.2 Vorapaxar Vorapaxar是一類口服的、強(qiáng)效的、具有特異性的PAR-1抑制劑，主要阻斷通過凝血酶介導(dǎo)或凝血酶受體介導(dǎo)的血小板聚集作用，對其他激活劑引起的血小板聚集作用并沒有影響。Vorapaxar在機(jī)體內(nèi)能夠快速吸收，生物利用度也較高，但在肝臟內(nèi)需經(jīng)酶CYP3A4代謝活化，半衰期較長，抑制血小板聚集作用長達(dá)311 h。

2012年，TRACER試驗[21]表明，與對照組相比，vorapaxar治療組在2年內(nèi)并沒有明顯減少主要終點事件發(fā)生（18.5%比19.9%，HR=0.92，95%CI 0.85～1.01），包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、卒中、再發(fā)心絞痛或者靶血管再次重建等，但中或重度出血的發(fā)生率增加了35%（7.2%比5.2%，P＜0.01），顱內(nèi)出血的風(fēng)險增加了3倍。同年，一項大型、隨機(jī)Ⅲ期TRA 2P-TIMI 50[22]持不同的看法，認(rèn)為上述研究存在自身的局限性，雖然vorapaxar引起出血的風(fēng)險增加，但并沒有明顯增加顱內(nèi)或致死性出血的風(fēng)險，且對于既往有心肌梗死的患者，vorapaxar顯著降低了主要終點事件（8.1%比9.7%，P＜0.01）。2014年5月，美國FDA也推薦vorapaxar能用于既往有心肌梗死或外周動脈疾病的患者，但務(wù)必在抗血小板治療的基礎(chǔ)上加用vorapaxar（2.5 mg/d）才能減少心血管血栓事件的發(fā)生。另外，由于vorapaxar禁用于有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、顱內(nèi)出血或活動性出血等病史的患者，故臨床應(yīng)用前景相對局限。

4 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）抑制劑

磷酸二酯酶抑制劑具有抑制磷酸二酯酶活性的功效，降低第二信使（cAMP）的水解，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，而cAMP負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞以抑制血小板的活化和凝集反應(yīng)。臨床上最常見的磷酸二酯酶抑制劑是西洛他唑及雙嘧達(dá)莫。

西洛他唑抗血小板作用溫和，半衰期較短，對阿司匹林、氯吡格雷過敏或不耐受的患者，通?？勺鳛槠涮娲委?。一項薈萃分析[23]表明，與阿司匹林相比，西洛他唑更能減少出血性腦卒中事件，對外周血管疾病、PCI術(shù)后，特別是腦血管疾病的患者，能夠顯著減少血管事件的發(fā)生，且不增加出血的風(fēng)險。但由于其本身的副作用（如頭痛、頭暈、心悸等）及臨床應(yīng)用相對局限，故2014年在STROKE雜志上，美國心臟病協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）指出西洛他唑僅用于外周動脈疾病患者，首次卒中的預(yù)防可能是合理的（Ⅱb，B類）。但是臨床上即使PCI術(shù)后患者規(guī)律服用阿司匹林與氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板藥物，仍然有3%～8%的血栓事件發(fā)生，有人提出在此基礎(chǔ)上加用西洛他唑可能改善心腦血管不良事件。一項大型、隨機(jī)、雙盲臨床試驗[24]對此作出回答，認(rèn)為與基礎(chǔ)雙聯(lián)抗血小板藥物相比，雖然三聯(lián)抗血小板藥物能夠改善冠脈血管病變，減少靶血管再次重建事件，承擔(dān)相同的出血風(fēng)險，但是除了三聯(lián)抗血小板藥物更易發(fā)生頭痛、心悸、皮疹及消化道副作用等外，其并不能降低主要不良心血管事件的發(fā)生，甚至有相悖的可能。雙嘧達(dá)莫進(jìn)行腦卒中的預(yù)防，可降低腦卒中的發(fā)作及死亡率，但用于缺血性腦卒中的防治仍存有異議。另外，雙嘧達(dá)莫單獨(dú)應(yīng)用于臨床上的抗血小板療效仍待進(jìn)一步研究。

5 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑（GPIs）

目前有三大類GPIs被美國FDA推薦用于臨床，即阿昔單抗、埃替巴肽和替羅非班，是目前為止作用最強(qiáng)的一類抗血小板藥，主要通過與黏附蛋白競爭性結(jié)合受體，從而抑制血小板的聚集，預(yù)防血小板介導(dǎo)的血栓形成。GPIs一般不推薦用于低到中危險因素的患者或藥物保守治療的患者，僅對于正進(jìn)行PCI術(shù)的高危ACS患者，GPIs才能獲得最大的受益。目前，由于GPIs出血的風(fēng)險較高和新型抗血小板藥物（如普拉格雷、替格瑞洛等）的出現(xiàn)，GPIs在臨床上的使用也大幅下降。一項薈萃分析[25]表明，在服用氯吡格雷600 mg負(fù)荷劑量后，阿昔單抗僅在具有高危的STEMI和NSTEMI人群中，其降低缺血事件的臨床收益才較明顯。雖然幾項小型研究表明，與靜注給藥方式相比，冠狀動脈內(nèi)注射更能獲益，但仍需大規(guī)模臨床試驗進(jìn)一步研究。

總之，抗血小板治療是動脈血栓栓塞性疾病，尤其是心腦血管疾病最主要的治療方案之一，抗血小板藥物如阿司匹林、氯吡格雷等，雖然已廣泛應(yīng)用于臨床一線，顯著減少了心腦血管疾病的發(fā)生及其并發(fā)癥，但不能忽略其自身存在的缺陷或并發(fā)癥，如消化道出血、藥物的低反應(yīng)性或無反應(yīng)性、嚴(yán)重出血風(fēng)險等。因此，我們在臨床工作中應(yīng)該根據(jù)患者的病情需要，合理地執(zhí)行個體化的治療方案，監(jiān)測藥物劑量，觀察其療效及不良反應(yīng)，必要時調(diào)整藥物的治療方案。隨著抗血小板治療在心腦血管疾病中廣泛使用，我們期待更有效、更小副作用的新型抗血小板藥物的出世，以期更有效地控制心腦血管疾病的危險因素，降低發(fā)病率、減少死亡率，更好地造福于人類。

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Application of Antiplatelet drugs in cardiovascular and cerebrovascular diseases

Antiplatelet drugs； Clinical application

廣東省科技計劃項目（項目編號：2011B031800336）

518110 廣東省深圳市，深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院全科病房（關(guān)春麗、陳東暉），呼吸內(nèi)科（粟連輝）；暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科（陳冬冬、張愛東）；寶安區(qū)人民醫(yī)院眼科（郝曉寧）

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.04.001

R54

A

1672-5301（2017）04-0289-06

2016-11-04）