馬瑞 董桂君 劉芳 劉穎

吉蘭-巴雷綜合征的疼痛的研究進(jìn)展

馬瑞 董桂君 劉芳 劉穎

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是一類免疫介導(dǎo)的急性炎癥性周圍神經(jīng)病，臨床特征為急性起病、臨床癥狀多在2周左右達(dá)高峰，表現(xiàn)為多發(fā)神經(jīng)根及周圍神經(jīng)損害，常伴有蛋白-細(xì)胞分離，多呈單相病程。疼痛是GBS的常見臨床癥狀，發(fā)生率高達(dá)54%～89%[1]。GBS疼痛多為肌肉疼痛、神經(jīng)根痛、關(guān)節(jié)痛等。極少數(shù)GBS患者甚至?xí)霈F(xiàn)頭痛。雖然疼痛嚴(yán)重影響患者的身心，對(duì)病情進(jìn)展及預(yù)后產(chǎn)生不利影響，但臨床上常被忽略[2]。近年來，GBS的疼痛研究逐漸增多，本研究將對(duì)GBS的疼痛的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 GBS疼痛的概述

GBS的疼痛性質(zhì)多種多樣如酸脹痛、針刺樣痛、過電樣痛等疼痛部位常位于后背部、腰臀部、肢體，但肩胛部、頸部、關(guān)節(jié)、內(nèi)臟等部位也可出現(xiàn)疼痛[3]，并且GBS患者身上可同時(shí)出現(xiàn)不同部位和不同性質(zhì)的疼痛。頭痛作為GBS的少見癥狀之一，近幾年的病例報(bào)道逐漸增多，開始逐漸被關(guān)注[4-7]。

2 疼痛類型及相關(guān)機(jī)制

疼痛類型包括肌肉疼痛、神經(jīng)根痛、關(guān)節(jié)痛、感覺倒錯(cuò)、頭痛、內(nèi)臟痛等。肌肉疼痛最常見(>43%)，其次是神經(jīng)痛(30%～43%)[3]。疼痛的確切機(jī)制尚不完全清楚。根據(jù)在動(dòng)物模型中通過T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)使神經(jīng)纖維發(fā)生脫髓鞘，從而模擬出自身免疫性神經(jīng)炎，推測GBS的疼痛機(jī)制可能為(1)感覺神經(jīng)的脫髓鞘或軸索變性；(2)活化的T淋巴細(xì)胞、抗體、巨噬細(xì)胞所釋放的各種炎性因子(IL-18 和 TNF-α等)導(dǎo)致周圍神經(jīng)發(fā)生自身免疫反應(yīng)；(3)受累神經(jīng)根小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[8]。

2.1 肌肉疼痛

肌肉疼痛主要表現(xiàn)為雙側(cè)腓腸肌酸脹痛，也可為股四頭肌和臀肌等肌肉的疼痛[9]。多為持續(xù)性酸脹痛，猶如劇烈運(yùn)動(dòng)后肌肉的酸脹感，常為雙側(cè)對(duì)稱，夜間可加重。部分患者訴改變姿勢(shì)、按摩、理療可稍緩解。

關(guān)于肌肉疼痛的發(fā)生機(jī)制，目前認(rèn)為與病毒介導(dǎo)的肌肉炎癥反應(yīng)和神經(jīng)源性肌肉損傷有關(guān)。由于肌肉疼痛多見于有前驅(qū)病毒感染史的患者，推測一方面原因是病毒感染通過體液免疫作用引起肌肉炎癥反應(yīng)，直接引起疼痛；另一方面原因是病毒感染通過免疫反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)源性肌肉損傷[10]。肌肉疼痛患者常會(huì)出現(xiàn)肌酸激酶升高，且感染越重的患者，肌酸激酶升高越明顯，可高于肌酶上限50%～700%[9]。肌酸激酶升高除了可能是肌肉炎癥所致，Satoh等[11]認(rèn)為肌酸激酶升高也可能是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的軸索變性引起大量肌肉失神經(jīng)支配，導(dǎo)致肌肉興奮性升高，反復(fù)的肌肉痙攣肌酸激酶被大量釋放，從而導(dǎo)致肌肉疼痛。

2.2 神經(jīng)根痛

神經(jīng)根痛可出現(xiàn)在腰部和肩胛部。腰部疼痛表現(xiàn)為由腰部向臀部、大腿放射，劇烈的坐骨神經(jīng)根痛可被誤診為腰椎間盤脫出。肩胛部疼痛可表現(xiàn)為由肩胛部向上臂放射，疼痛可似刀割樣疼痛難忍[9]。神經(jīng)根痛大多為劇烈銳痛，多為陣發(fā)性。

神經(jīng)根痛可能與感覺神經(jīng)受累以及神經(jīng)根炎性水腫有關(guān)，炎性細(xì)胞的浸潤使得神經(jīng)根髓鞘受損。神經(jīng)根痛明顯的患者其感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度可不受影響，但F波、H反射可見到明顯改變，提示神經(jīng)根受損嚴(yán)重[10]。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為由于脊旁肌群無力使脊柱受異常機(jī)械性壓力影響導(dǎo)致神經(jīng)根受到持續(xù)損傷，從而引起神經(jīng)根痛[9]。

2.3 關(guān)節(jié)痛

關(guān)節(jié)痛可見于肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)等。疼痛性質(zhì)類似于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,可有關(guān)節(jié)附近的觸痛和壓痛，活動(dòng)可加重。其發(fā)生機(jī)制卻不同于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,多與關(guān)節(jié)附近肌肉痙攣、僵硬有關(guān)。關(guān)節(jié)痛常出現(xiàn)于GBS恢復(fù)期，多認(rèn)為與恢復(fù)期主動(dòng)或被動(dòng)活動(dòng)過度有關(guān)。GBS患兒關(guān)節(jié)疼痛易被誤診為骨髓炎，在臨床中需警惕[9]。

2.4 感覺倒錯(cuò)

表現(xiàn)為非疼痛刺激或輕微觸碰引起的肢體灼燒樣、針刺樣或電擊樣的劇烈疼痛。感覺倒錯(cuò)所致疼痛多見于下肢，尤以足部皮膚多見，也可以同時(shí)出現(xiàn)在上肢[9]。

目前感覺倒錯(cuò)的機(jī)制認(rèn)為與閘門控制系統(tǒng)有關(guān)[12]。該閘門控制系統(tǒng)位于脊髓后角，其對(duì)疼痛的操控取決于傳入纖維種類和閘門的開放狀態(tài)。當(dāng)粗纖維興奮時(shí)可同時(shí)激活T 細(xì)胞(脊髓后角上行中樞的傳遞細(xì)胞)和SG細(xì)胞(后角膠質(zhì)細(xì)胞)，使該閘門關(guān)閉，從而減弱或消除痛覺；反之，當(dāng)細(xì)纖維興奮時(shí)SG細(xì)胞興奮性被抑制，從而失去對(duì)T細(xì)胞突觸前抑制，使該閘門開放而產(chǎn)生痛覺。簡言之，粗纖維傳遞的沖動(dòng)使閘門關(guān)閉，抑制疼痛。細(xì)纖維傳遞的沖動(dòng)使閘門開放，引起疼痛[12-14]。GBS主要選擇性損傷粗纖維，細(xì)纖維數(shù)量相對(duì)增加，從而引起感覺倒錯(cuò)。

2.5 頭痛

頭痛是GBS的少見癥狀，也常被忽略。到目前為止，關(guān)于GBS疼痛的最大規(guī)模的前瞻性研究認(rèn)為GBS的頭痛發(fā)病率為2%[3]。關(guān)于GBS頭痛的文獻(xiàn)多來自病例報(bào)道。頭痛可以是單側(cè)或雙側(cè)，也可以是頭部某個(gè)局限部位的疼痛。其常見部位為前額部、眼眶部、顳部、頂部或全頭部，如GBS亞型Miller-Fisher綜合征的頭痛多見于眼眶周圍。頭痛可發(fā)生于病程的各個(gè)時(shí)期，程度從中度到重度，頭痛劇烈時(shí)甚至影響患者睡眠。不同于偏頭痛，GBS的頭痛可以無畏光、畏聲，無惡心、嘔吐，可在1 d內(nèi)出現(xiàn)波動(dòng)[7]。頭痛可為發(fā)作性，也可為持續(xù)性。頭痛多見于Miller-Fisher綜合征和AIDP亞型，其他亞型尚未見報(bào)道。

GBS的頭痛的確切機(jī)制尚不清楚。從已報(bào)道的病例報(bào)道來看，頭痛原因多與可逆性后部白質(zhì)腦病(PRES)有關(guān)，也可與顱內(nèi)壓增高、自身免疫性抗體、靜脈注射丙種免疫球蛋白(Intravenous immunous Globulin,IVIG)等有關(guān)，還有部分病例原因不明。①PRES相關(guān)的GBS頭痛：GBS頭痛往往與PRES同時(shí)發(fā)生。87%PERS相關(guān)的GBS頭痛見于年齡超過55歲的女性[15]。關(guān)于GBS患者發(fā)生PRES的機(jī)制可能是多種因素所致。一種重要假說認(rèn)為GBS的自主神經(jīng)障礙所致的高血壓超出腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍引起血管源性水腫，但并非全部出現(xiàn)PRES的GBS患者都有嚴(yán)重高血壓病，說明還存在其他發(fā)生機(jī)制。還有假說認(rèn)為免疫炎癥反應(yīng)引起血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血管通透性增加，引起血管源性水腫[3]；②顱內(nèi)壓升高：長期以來就發(fā)現(xiàn)少數(shù)GBS患者可出現(xiàn)頭痛、視乳頭水腫，腰穿發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)壓增高，部分患者還可伴有交通性腦積水[3]。GBS的顱內(nèi)壓升高的原因主要為腦脊液蛋白水平升高使蛛網(wǎng)膜顆粒對(duì)腦脊液的重吸收減少，導(dǎo)致腦脊液回流不暢；③自身免疫性抗體：有研究發(fā)現(xiàn)GBS頭痛可能與自身免疫性抗體激活三叉神經(jīng)血管疼痛通路有關(guān)[7]；④IVIG：頭痛本身可以是IVIG的一種藥物不良反應(yīng)[16]。可發(fā)生在IVIG輸注后72 h內(nèi)的任何時(shí)間，但大多數(shù)在輸注完后1 d內(nèi)出現(xiàn)[17]。推測可能與發(fā)生無菌性腦膜炎有關(guān)。

2.6 內(nèi)臟痛

其主要表現(xiàn)為內(nèi)臟牽涉痛，可出現(xiàn)在胸、腹部，多為鈍痛、隱痛。可為陣發(fā)性，也可以是持續(xù)性。診斷前需首先排除胸腔和腹腔臟器本身的病變。GBS患者出現(xiàn)內(nèi)臟疼痛不適,目前認(rèn)為主要原因是自主神經(jīng)功能障礙。

其機(jī)制目前認(rèn)為是自主神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)、下丘腦和腦干存在淋巴細(xì)胞的浸潤, 破壞了壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞, 引起自主神經(jīng)節(jié)的炎癥和水腫, 導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的溶解。此外，可能存在的神經(jīng)節(jié)苷酯的自身抗體(如抗GM1抗體等)也可能引起自主神經(jīng)損傷，并導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，出現(xiàn)各種不同的臨床癥狀[18-19]。腹痛除了與腹瀉、便秘、尿潴留等自主神經(jīng)損傷有關(guān)外，還與鼻飼飲食、長期臥床等有關(guān)[20]。

2.7 眼痛

有病例報(bào)道稱Miller-Fisher綜合征患者在眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)劇烈刺痛，眼球靜止時(shí)疼痛消失。根據(jù)使用IVIG后眼痛癥狀好轉(zhuǎn)，推測其機(jī)制為炎癥累及支配眼球運(yùn)動(dòng)的顱神經(jīng)所致[21]。

3 疼痛發(fā)生率與持續(xù)時(shí)間

疼痛可見于GBS的整個(gè)病程，從前驅(qū)癥狀期、急性期直至發(fā)病后2年內(nèi)[3]。Ruts等[2]對(duì)156例患者的調(diào)查顯示66%患者在急性期曾出現(xiàn)疼痛，36%患者在肢體無力前的2周內(nèi)出現(xiàn)疼痛。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在223例患者中123例(55%)出現(xiàn)疼痛，26%GBS患者在發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛；疼痛可出現(xiàn)在肢體無力之前或同時(shí)出現(xiàn)或肢體無力之后，其中70%疼痛先于肢體無力出現(xiàn)[22]。大約有1/3的病例疼痛出現(xiàn)在肢體無力之前[1]。但以疼痛為首發(fā)癥狀的患者，在臨床中極易被誤診。此外，GBS的疼痛不僅見于成人，兒童的發(fā)生率、誤診率比成人還要高，并且兒童疼痛的達(dá)峰時(shí)間要早于成人，伴有疼痛的GBS患兒更易出現(xiàn)球麻痹癥狀，在臨床中需要格外重視[23]。大部分疼痛癥狀于發(fā)病2周內(nèi)開始減輕，并在3周后伴隨肢體無力好轉(zhuǎn)而緩解。但是嚴(yán)重的肌痛可能持續(xù)數(shù)月[22]。有研究表明急性期80%患者訴疼痛，隨訪1年，仍有1/4的GBS患者訴疼痛，但疼痛程度明顯下降[24]。

4 疼痛的治療

以IVIG或血漿置換(PE)為主的GBS治療雖不能直接緩解疼痛，但隨著GBS患者病情好轉(zhuǎn)，肢體肌力的恢復(fù)，疼痛癥狀也會(huì)好轉(zhuǎn)或緩解。此外，病情的好轉(zhuǎn)可使患者恢復(fù)戰(zhàn)勝疾病的信心，消除焦慮抑郁恐懼等不良情緒的影響，也有益于疼痛的緩解。

常用的GBS疼痛的治療藥物有以下幾種：①抗驚厥類藥物。以卡馬西平/加巴噴丁為代表，是目前被臨床廣泛認(rèn)可的一線GBS疼痛治療藥物。其與安慰劑相比，可顯著降低疼痛程度[25]。加巴噴丁緩解疼痛效果優(yōu)于卡馬西平[3,8,26]。但有研究認(rèn)為卡馬西平對(duì)感覺倒錯(cuò)所致的疼痛效果明顯[9]；②糖皮質(zhì)激素類。以甲強(qiáng)龍為代表。糖皮質(zhì)激素對(duì)GBS疼痛的治療效果尚存在爭議。有研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素對(duì)各種疼痛均有療效，其中肌肉疼痛對(duì)激素治療更敏感，效果更好[10]。而國外的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究認(rèn)為甲強(qiáng)龍不能緩解疼痛[22，25]；③阿片類藥物。雖缺乏大樣本的前瞻性隊(duì)列研究，但在病例報(bào)道中肯定了其作用。對(duì)于不能經(jīng)口或靜脈給藥的患者，可硬膜外應(yīng)用嗎啡[8]。但阿片類藥物有其固有的副作用,例如耐受性、依賴性、呼吸抑制、鎮(zhèn)靜、便秘等。目前阿片類應(yīng)用還是僅針對(duì)嚴(yán)重、劇烈的疼痛及其它止痛方法無效的情況下；④鎮(zhèn)靜類藥物。其作為一種輔助治療方法，對(duì)嚴(yán)重失眠的患者效果更好[22]。但由于鎮(zhèn)靜類藥物對(duì)呼吸肌的抑制作用，可能誘發(fā)和加重呼吸肌麻痹，因此有呼吸困難的患者禁止應(yīng)用此類藥物止痛；⑤三環(huán)類抗抑郁藥。目前普遍認(rèn)為對(duì)伴有焦慮、抑郁的患者效果較好。同鎮(zhèn)靜類藥物一樣，其對(duì)夜晚疼痛加重、睡眠欠佳的患者也可嘗試應(yīng)用此類藥物[3]；⑥非甾體類抗炎藥。目前認(rèn)為非甾體類抗炎藥緩解GBS疼痛效果欠佳[8]。除藥物治療外，心理干預(yù)也必不可少。目前心理療法主要包括認(rèn)知與行為療法、操作性行為療法、自我催眠等。上述心理療法可通過改變心理狀況，增強(qiáng)對(duì)疼痛的耐受能力。此外，物理療法如按摩、熱敷、關(guān)節(jié)松弛訓(xùn)練等康復(fù)鍛煉對(duì)疼痛的緩解也有一定療效[13]。

關(guān)于GBS的頭痛治療：PRES相關(guān)的頭痛應(yīng)積極治療PRES，如密切監(jiān)測生命指標(biāo)、控制血壓、抗癲癇藥物治療癇性發(fā)作等。隨著PRES的好轉(zhuǎn)，頭痛可相應(yīng)得到緩解。對(duì)于顱內(nèi)壓升高的頭痛患者，主要降低顱內(nèi)壓。先保守治療，必要時(shí)可采取外科治療。有文獻(xiàn)認(rèn)為適當(dāng)通過腰穿放出腦脊液效果優(yōu)于高劑量應(yīng)用止痛藥物[27]。

5 疼痛對(duì)病情和預(yù)后的影響

疼痛是GBS預(yù)后不良的影響因素，疼痛程度越重、疼痛時(shí)間越長，預(yù)后越差[10]。Rudolph等[28]研究發(fā)現(xiàn)疼痛組的病情程度和功能缺損程度明顯重于非疼痛組，并且與不良預(yù)后相關(guān)。 Karkare等[26]認(rèn)為GBS患者的呼吸困難的出現(xiàn)與疼痛和感覺異常有關(guān)。Ruts等[29]發(fā)現(xiàn)GBS患者的表皮神經(jīng)纖維密度(intraepidermal nerve fiber density,IENFD)早期下降、持續(xù)低水平，這與急性期嚴(yán)重疼痛有關(guān)，并且可能預(yù)示長期肢體無力。正因如此，疼痛可能起到警示作用，伴有嚴(yán)重疼痛的患者可能出現(xiàn)病情惡化以及預(yù)后不良。

6 總結(jié)與展望

疼痛作為GBS的常見癥狀，對(duì)病情進(jìn)展、預(yù)后、生活質(zhì)量均有影響，臨床上應(yīng)受到重視。疼痛的臨床表現(xiàn)多樣，可貫穿于整個(gè)病程。GBS伴有頭痛是GBS的少見癥狀，易受忽略，臨床上遇到GBS患者出現(xiàn)頭痛應(yīng)進(jìn)一步考慮PRES和顱內(nèi)壓增高等原因。GBS的疼痛機(jī)制復(fù)雜，其確切機(jī)制尚無定論，還需要進(jìn)一步去探究。盡管加巴噴丁等藥物已用來治療GBS疼痛，但缺乏大樣本前瞻性研究證實(shí)其療效與安全性。希望臨床上進(jìn)一步重視GBS疼痛，對(duì)GBS疼痛進(jìn)行仔細(xì)、客觀評(píng)估，積極減輕患者疼痛，這對(duì)緩解GBS患者的病情和改善預(yù)后都有積極意義。

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(2016-10-23收稿)

110001 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[馬瑞 董桂君 劉芳(通信作者) 劉穎]

R745.4+3

A

1007-0478(2017)04-0378-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.04.029