薛國娟綜述， 張智慧，2△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000； 2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610041)

吲哚胺 2，3-雙加氧酶與淋巴瘤關(guān)系的研究進展*

薛國娟1綜述， 張智慧1，2△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；
2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610041)

淋巴瘤是一組常見的淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，免疫耐受在其發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。 吲哚胺 2，3-雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)是細胞內(nèi)色氨酸分解的限速酶，腫瘤微環(huán)境中，IDO活性增高，導(dǎo)致區(qū)域色氨酸耗竭，代謝產(chǎn)物犬尿氨酸蓄積，抑制效應(yīng)T細胞和自然殺傷(natural killer，NK)細胞增殖和功能，激活調(diào)節(jié)性T(regulatory T，Treg)細胞，產(chǎn)生免疫逃逸，從而促進淋巴瘤的發(fā)生與發(fā)展。 本文闡述了IDO的生物學(xué)特性、與免疫逃逸關(guān)系，并對 IDO 在淋巴瘤的預(yù)后及治療中的作用進行了綜述。

IDO；色氨酸；犬尿氨酸；免疫逃逸；淋巴瘤

惡性淋巴瘤是一組起源于淋巴造血組織的高度異質(zhì)性惡性腫瘤，病因及發(fā)病機制至今仍未完全闡明[1]。腫瘤逃避宿主的免疫監(jiān)視并導(dǎo)致免疫耐受形成對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到關(guān)鍵作用。 近年來，吲哚胺 2，3-雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)是腫瘤免疫耐受的研究熱點。 IDO是必須氨基酸色氨酸沿犬尿氨酸路徑分解代謝的首個關(guān)鍵酶。在腫瘤微環(huán)境中，增加IDO活性，可抑制效應(yīng)T細胞和自然殺傷細胞的增殖和功能，機體抗腫瘤免疫受抑，另一方面，IDO表達水平升高可激活腫瘤微環(huán)境中Treg細胞， 導(dǎo)致腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視，促進淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展。 本文對IDO與淋巴瘤的預(yù)后和治療的關(guān)系以及IDO抑制劑進行了綜述。

1 IDO的生物學(xué)特性

色氨酸是人體內(nèi)含量最低的必須氨基酸，參與合成蛋白質(zhì)和生物活性分子，對細胞維持活化和增殖具有重要作用，色氨酸除合成蛋白質(zhì)外主要經(jīng)犬尿氨酸途徑進行代謝，IDO是該途徑的關(guān)鍵酶，當組織細胞中IDO表達水平提高時，大量色氨酸經(jīng)過犬尿氨酸途徑代謝[2]，色氨酸含量降低，直接抑制了效應(yīng) T 細胞的活化與增殖，而犬尿氨酸途徑的代謝產(chǎn)物，如喹啉酸，又加劇了這種免疫抑制效應(yīng)[3]。最初認為IDO是一個干擾素調(diào)節(jié)酶，在腫瘤細胞、腫瘤干細胞、免疫細胞中，IDO水平可被干擾素強有力地上調(diào)。隨著對IDO研究的深入，發(fā)現(xiàn)IDO參與多種機制負向調(diào)節(jié)腫瘤免疫系統(tǒng)，與腫瘤免疫逃逸密切相關(guān)。許多酶都參與到了犬尿氨酸途徑，但此途徑的第一個且唯一一個限速酶只有IDO。IDO通過結(jié)合氧分子解開色氨酸吲哚環(huán)，N-甲酰犬尿氨酸形成， 并迅速轉(zhuǎn)換為L-犬尿氨酸。吲哚胺2，3-雙加氧酶1(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO1)是最先發(fā)現(xiàn)的IDO亞型，為區(qū)別新發(fā)現(xiàn)的其他兩種亞型，分別命名其為色氨酸 2，3-雙加氧酶(tryptophan 2，3-dioxygnease，TDO) 、吲哚胺 2，3-雙加氧酶 2(indoleamine 2，3-dioxy-genase，IDO2)以及IDO1，他們都含有血紅素，都參與犬尿氨酸途徑，但他們的底物特異性和組織表達范圍不同。IDO1研究最多，一般情況下IDO即指IDO1，IDO1底物更廣泛，最初是從兔腸中分離出[4]，可降解人體內(nèi) 90%的色氨酸，并參與免疫抑制過程，IDO1在多種腫瘤細胞中高表達，與預(yù)后不良相關(guān)。2007年發(fā)現(xiàn)了IDO2[5]，IDO1和IDO2蛋白的氨基酸同源性為43%，但與TDO蛋白的同源性很少。IDO2作用于IDO1相似的酶底物，但其酶解效率明顯低于 IDO1，并且它們在體內(nèi)的分布也不同，目前IDO2具體功能尚未完全闡明。 TDO和IDO1參與大多數(shù)哺乳動物的色氨酸代謝，兩種酶以相同的速度解開色氨酸的吲哚環(huán)，在底物結(jié)合上也只有細微的差別，它們主要差別是在組織分布上。 TDO在肝臟的活性最高，可由色氨酸和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)，受其下游的犬尿氨酸調(diào)控。

2 IDO與腫瘤免疫逃逸

機體免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，但許多腫瘤能逃避免疫監(jiān)視，在機體內(nèi)進行性生長。IDO參與腫瘤免疫逃逸，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，在腫瘤浸潤組織和腫瘤引流淋巴結(jié)(tumor-draining lymphnode，TDLN) 中，IDO往往呈現(xiàn)高表達[6]。腫瘤細胞募集表達IDO的樹突狀細胞進入腫瘤微環(huán)境，促進腫瘤微環(huán)境的炎癥反應(yīng)， 抑制效應(yīng)T細胞和NK細胞的增殖和功能。IDO表達水平升高時可激活腫瘤微環(huán)境中的Treg細胞和髓源性抑制細胞，Treg 細胞是一種免疫抑制性的T 細胞，能夠抑制NK 細胞和效應(yīng)細胞的增殖并影響其對腫瘤的殺傷作用[7]，參與腫瘤的免疫逃逸。Treg細胞比例增高與腫瘤患者的預(yù)后呈負相關(guān)[8]。IDO表達水平升高還可抑制Treg細胞轉(zhuǎn)化為效應(yīng)T細胞，效應(yīng)T細胞可直接殺傷腫瘤細胞，或分泌細胞因子參與抗腫瘤免疫應(yīng)答過程，同時IDO也可促進腫瘤血管生成，導(dǎo)致腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視，不斷增殖[9]。

IDO作用T細胞的一個重要機制是區(qū)域色氨酸消耗抑制雷帕霉素靶蛋白(絲氨酸/蘇氨酸激酶)復(fù)合體1(mechanistic target of rapamycin complex 1， mTORC1)[10]以及T細胞受體調(diào)節(jié)激酶，蛋白激酶Cθ(protein kinase C theta，PKCθ )[10]，它們都可調(diào)節(jié)葡萄糖激酶(glucokinase，GLK1)[11]。 抑制mTORC1可以激活自噬，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中T細胞失能[12]。

IDO亦可通過一般性阻遏蛋白激酶-2(general control nondere-pressible 2 kinase， GCN2)進一步抑制免疫反應(yīng)[13]。IDO水平升高，腫瘤微環(huán)境中色氨酸代謝增多，引起局部色氨酸缺乏并導(dǎo)致中性色氨酸t(yī)RNA在細胞內(nèi)積累。 不帶電的tRNA升高可激活GCN2，GCN2活化能限制蛋白質(zhì)翻譯[14]，抑制T細胞激活[ 15-16]。與其他細胞相比，T 細胞更容易受到低濃度色氨酸影響[17]，GCN2激活后嚴重影響T細胞增殖，并導(dǎo)致效應(yīng)T細胞的失能或凋亡。此外，激活GCN2可促進Treg的分化和提高Treg細胞的活性，引起腫瘤微環(huán)境的免疫抑制[16，18]。 真核起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α)參與RNA翻譯的初始過程，位于 IDO 的下游，GCN2誘導(dǎo)eIF2α磷酸化，當其發(fā)生磷酸化時，大多數(shù)mRNA 的翻譯過程會被阻斷，進而影響蛋白質(zhì)的合成，最終導(dǎo)致T細胞周期停滯和反應(yīng)性減弱。

IDO改變腫瘤微環(huán)境和促進免疫耐受形成的另一個機制是通過犬尿氨酸結(jié)合芳基烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AHR)。AHR促進腫瘤發(fā)生、參與免疫逃逸的作用已經(jīng)得到證實[19]。Suwa等[20]報道了在小鼠淋巴瘤模型中，AHR抑制劑曲尼司特可影響淋巴瘤細胞增殖，抑制小鼠淋巴瘤進展。區(qū)域色氨酸消耗，犬尿氨酸蓄積并結(jié)合AHR，觸發(fā)AHR的核轉(zhuǎn)位，激活靶基因轉(zhuǎn)錄。通過AHR， 犬尿氨酸促進表達叉頭狀家族轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的Tregs分化[21]以及抑制腫瘤免疫應(yīng)答[22]。 激活A(yù)HR，犬尿氨酸不僅介導(dǎo)IDO1的效應(yīng)信號通路，同時也介導(dǎo)另一個色氨酸分解代謝酶TDO的效應(yīng)信號通路，促進腫瘤生長。 AHR的3條通路信號都可導(dǎo)致無能的效應(yīng)T細胞活化并激活調(diào)節(jié)性T細胞。大量文獻表明AHR和IDO一樣參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥、癌變[23-24]。AHR水平升高的癌癥患者預(yù)后較差。

3 IDO與淋巴瘤

淋巴瘤是一組異質(zhì)性很強的惡性腫瘤，主要分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩種類型，病因及發(fā)病機制至今仍不甚清楚，免疫逃逸可能在淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。多項研究表明IDO在淋巴瘤細胞中高表達，并與預(yù)后不良相關(guān)。有研究表明， IDO功能蛋白在人類多種惡性血液病中表達，如T細胞白血病/淋巴瘤[25]。Lindstr?m等[26]通過計算血清中犬尿氨酸/色氨酸比值來測定IDO活性，并用PCR方法測定IDO基因表達水平，其中49例為慢性淋巴細胞白血病患者，對照組為年齡性別相匹配的24例健康者，結(jié)果提示慢性淋巴細胞白血病患者血清中的犬尿氨酸/色氨酸比值更高，IDO基因表達水平更高， IDO活性可能影響了疾病發(fā)展。 Yoshikawa 等[27]收集了73例淋巴瘤患者血清，每個患者均接受了8周期的R-CHOP或R-THP方案化療，血清犬尿氨酸<1.5μm/L和犬尿氨酸≥1.5μm/L患者的3年總生存率分別為89%和58%，P<0.005，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；其中對接受R-CHOP方案患者，血清犬尿氨酸水平低和IDO陰性患者預(yù)后相對較好，而高犬尿氨酸水平和IDO陽性患者預(yù)后相對較差，結(jié)果提示血清中犬尿氨酸濃度增加與患者的生存時間較短相關(guān)。在另一項研究中，Hoshi等[28]研究發(fā)現(xiàn)成人T細胞白血病/淋巴瘤(adult T-cell leukemia/lymphoma ，ATLL)細胞中IDO呈現(xiàn)高表達，患者血清犬尿氨酸濃度、犬尿氨酸/色氨酸比值及IDO mRNA的表達水平較健康者比較明顯增加, L-色氨酸水平較健康者顯著下降。有趣的是，ATLL患者接受化療后，其血清犬尿氨酸濃度明顯降低，L-色氨酸的濃度明顯增加。這表明，在ATLL中，化療可影響IDO表達，IDO表達降低，分解代謝的色氨酸減少，血清中色氨酸水平增高，代謝產(chǎn)物犬尿氨酸減少，提示IDO可能預(yù)測ATLL患者預(yù)后。綜上所訴，組織IDO的表達和血清犬尿氨酸濃度等可作為預(yù)測免疫化療[27]及化療患者預(yù)后的一個有用的工具。

Ji-Young等[29]收集了121例霍奇金淋巴瘤患者腫瘤組織，采用免疫組化檢測IDO表達，結(jié)果顯示IDO在巨噬細胞、樹突狀細胞和血管內(nèi)皮細胞表達， IDO陽性細胞更多表達于混合細胞型霍奇金淋巴瘤，在伴有EBV陽性、分期晚、B癥狀、高IPS評分(P<0.05)等患者中高表達。 另外在結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤中，IDO的高表達和較低的生存率相關(guān)(P<0.001)，是其獨立預(yù)后因素。Ninomiya等[30]通過免疫組化分析119例初治彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)患者腫瘤組織，這些組織均在R-CHOP化療方案治療前取得， 結(jié)果顯示淋巴瘤細胞和樹突細胞(DC)均表達IDO，腫瘤細胞IDO陽性表達38例(32%)。 IDO表達陽性的和IDO表達陰性患者的完全緩解率分別為55.3%、79.0%(P=0.008)，3年總體生存率分別為49.8%、78.8%(P=0.0003)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 IDO活性表達對DLBCL有重要作用，并且IDO表達可能與R-CHOP方案治療后的療效相關(guān)，IDO活性表達在DLBCL患者的疾病活動中起著重要的作用。本團隊之前的研究也發(fā)現(xiàn)，IDO 高表達者往往很早就出現(xiàn)全身癥狀，遠期生存率也較低。采用免疫組化對41例治療前DLBCL患者腫瘤組織進行分析，結(jié)果顯示，IDO 表達水平是DLBCL 患者獨立預(yù)后因素，多因素生存分析提示 IDO 為死亡危險因素，IDO 表達陽性患者死亡風險更大[31]。綜上所訴，通過檢測治療前患者腫瘤組織中IDO表達情況，可能提示患者對治療的反應(yīng)性，可預(yù)測患者預(yù)后。

4 IDO抑制劑進展

IDO在腫瘤免疫中扮演重要角色，也是近年來的一大熱點，其特異性抑制劑對腫瘤疾病的治療具有重要作用。IDO抑制劑藥物不直接殺死腫瘤細胞，也不能直接地觸發(fā)免疫反應(yīng)。 因此，這些藥物在臨床上的作用可能是保證和提高化療或分子靶向治療所引發(fā)的免疫應(yīng)答。 大多數(shù)研究顯示即使持續(xù)使用IDO抑制劑藥物，其毒性仍較低。目前已經(jīng)有很多IDO抑制劑的相關(guān)報道，部分抑制劑對IDO具有很好的抑制效果，甚至一些抑制劑在臨床試驗中與化療藥物或免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療腫瘤疾病。目前進入臨床階段的有Indoximod，INCB024360，NLG9193種。

IDO的抑制劑中，1-MT(NLG-8189，Indoximod)研究最多，1-MT有L-1MT和D-1MT兩個異構(gòu)體。1-MT對 IDO的直接抑制作用并不是很明顯，在小鼠腫瘤模型中，隨機分為D-1MT與紫杉醇、環(huán)磷酰胺、吉西他濱等化療藥物聯(lián)合治療實驗組與單用化療對照組、單用D-1MT對照組，單用D-1MT對照組不能抑制腫瘤生長，單用化療對照組抑制腫瘤生長效果微弱，而聯(lián)合組明顯抑制了腫瘤生長并引起腫瘤逐漸消退，且并不增加毒副反應(yīng)[32-33]。 目前該抑制劑已進入到數(shù)項 Ⅱ 期臨床試驗。

Incyte公司發(fā)現(xiàn)羥基脒衍生物INCB024360具有高IDO1抑制活性，前期實驗發(fā)現(xiàn)它能夠促進 T 細胞、NK 細胞的生長， 減少 Treg 細胞，抑制腫瘤細胞。 從目前的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結(jié)果來看，INCB024360可明顯降低IDO1活性，抑制腫瘤生長，但其毒副反應(yīng)也同樣明顯[34-35]。

2014年，NewLink Genetics 公司啟動NLG919的I期臨床試驗。NLG919是第2個進入臨床開發(fā)階段的IDO1通路抑制劑。體外試驗中，NLG919 能夠有效抑制IDO1 誘導(dǎo)的 T 細胞抑制，在臨床前模型中，NLG919可以促進腫瘤組織大幅萎縮，特別在和 D-1MT 聯(lián)用時，NLG919 抗腫瘤效果更明顯[36]。

除了上訴三種抑制劑外，還有4-PI、醌衍生物等多種抑制劑報道，不少抑制劑在報道后沒有進行后續(xù)的相關(guān)研究，可能其選擇性等方面仍存在問題。 目前研究較多的是IDO1抑制劑，但其他兩個色氨酸分解代謝酶IDO2[37]或TDO[38-39]，也可能影響腫瘤免疫[40]， 可作為其潛在靶點。目前研究的IDO抑制劑仍存在諸多問題，如抑制劑達到有效劑量時出現(xiàn)的毒副反應(yīng)、IDO抑制劑的選擇性、IDO參與免疫調(diào)節(jié)的復(fù)雜機制等，IDO及其抑制劑離真正用于腫瘤治療還有較大的進步空間。

5 小 結(jié)

綜上所訴，IDO通過多種機制參與淋巴瘤細胞免疫逃逸，促進腫瘤發(fā)生和發(fā)展。 組織IDO的表達和血清犬尿氨酸濃度與淋巴瘤患者預(yù)后相關(guān)，可作為淋巴瘤治療的預(yù)后指標。 IDO的特異性抑制劑能阻斷IDO效應(yīng)通路，抑制腫瘤發(fā)展。雖然在動物實驗及數(shù)項Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中證明了IDO抑制劑的療效，但離臨床應(yīng)用還有很多問題需要解決。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應(yīng)責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

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2016- 08- 24

2017- 01- 22

*四川省衛(wèi)生廳科研課題(編號：090528)

薛國娟(1990-) ，女，四川達州人，碩士研究生在讀，主要從事惡性淋巴瘤臨床診療及基礎(chǔ)研究。

△張智慧，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail: 13881889739@139.com

R733;R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.012