魏旭綜述， 張國楠審校

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610071；2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610041)

早期上皮性卵巢癌術(shù)后輔助化療及療程對其預(yù)后的影響*

魏旭1綜述， 張國楠2△審校

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610071；
2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610041)

早期上皮性卵巢癌經(jīng)規(guī)范化治療后5年生存率能達(dá)90%左右。但當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)時預(yù)后很差。因此，早期上皮性卵巢癌患者初次是否行規(guī)范化治療與其預(yù)后密切相關(guān)。目前，對于早期上皮性卵巢癌術(shù)后是否化療以及化療多少周期等問題，尚存很大爭議，本文將對相關(guān)問題的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

早期上皮性卵巢癌; 輔助化療; 化療療程

卵巢癌是女性生殖道惡性腫瘤致死率最高的腫瘤，據(jù)統(tǒng)計，在2015年里我國約52 100人被新診斷為卵巢癌，約22 500人因卵巢癌死亡，死亡率約占43.1%[1-2]。卵巢癌中上皮性癌(epithelial ovarian cancer，EOC)約占90%[3-4]，其中又有30%屬于早期[1]。早期EOC包括FIGO分期的Ia、Ib及Ic期[5],這部分患者的5年總生存率相對可觀，其中無瘤生存率(disease free survival，DFS)達(dá)79%～91%，腫瘤特異生存(cancer specific survival)達(dá)85%～93%。然而高級別的早期卵巢癌患者復(fù)發(fā)率仍有20%～50%，且復(fù)發(fā)時的預(yù)后很差[6-8]。近年來，對早期卵巢癌進(jìn)行全面的分期探查術(shù)(comprehensive staging operation)已達(dá)到共識，全面手術(shù)分期可排除隱匿的病灶，從而避免將晚期卵巢癌誤診為早期，更能準(zhǔn)確判斷預(yù)后、指導(dǎo)術(shù)后[8-9]?？偟膩碚f，早期上皮性卵巢癌化療與否的前提是全面分期探查術(shù)，它是早期卵巢癌首選的基本治療，在此基礎(chǔ)上可進(jìn)一步制定合理的化療方案。規(guī)范的手術(shù)輔以鉑類為基礎(chǔ)的化療，可使早期EOC患者的5年生存率高達(dá)90%[3]?，F(xiàn)就早期上皮性卵巢癌術(shù)后輔助化療以及療程數(shù)的選擇對其預(yù)后的影響綜述如下。

1 早期上皮性卵巢癌的分類

早期上皮性卵巢癌推薦的術(shù)后輔助化療需要根據(jù)腫瘤的亞型及分級而定，行個體化、精準(zhǔn)化、最大化的治療。根據(jù)組織病理學(xué)、免疫組化等分型的不同，將EOC分為五種主要的組織學(xué)亞型，包括[10-13]：高級別漿液性癌(high grade serous carcinoma,HGSC),約占EOC的70%；低級別漿液性癌(low grade serous carcinoma,LGSC)，占EOC<5%；透明細(xì)胞癌(clear cell carcinoma,CCC)，約占EOC的10%；子宮內(nèi)膜樣癌(endometrioid carcinoma，EC),約占EOC的10%；粘液性癌(mucinous carcinoma,MC),約占EOC的3%。不同的組織學(xué)亞型對輔助化療的反應(yīng)也各不相同。一般認(rèn)為，與高級別漿液性癌相比，透明細(xì)胞癌及黏液性癌對以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物敏感性更低，而內(nèi)膜樣癌的敏感性較高[14-16]。近年來根據(jù)卵巢癌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和分子特征的不同，對卵巢癌的分類出現(xiàn)了一種新的模型，即“二元分類模型”，將卵巢癌分為I型和II型[17-18]。I型卵巢癌包括低級別漿液性癌、低級別內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、內(nèi)膜樣癌和粘液性癌。I型卵巢癌通常生長較慢，被診斷時期別較早，常伴有B型有絲分裂原激活的蛋白激酶依賴性激酶的激酶(BRAF)基因、鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)和PTEN基因(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN)的突變，但不伴人腫瘤蛋白P53(TP53)基因突變，且對以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案不敏感。II型卵巢癌包括高級別漿液性腺癌、未分化癌和混合性苗勒管惡性腫瘤，通常被診斷時期別較晚，常伴有TP53、乳腺癌1號基因(BRAC1)和乳腺癌2號基因(BRAC2)突變[19]，且對以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案敏感。EOC還可通過組織學(xué)分級被進(jìn)一步分類，分級包括[20]：GX:級別不能被評定；G1:分化良好；G2:中度分化；G3：分化不良。早期上皮性卵巢癌的預(yù)后由G1到G3依次變差。國外許多研究表明，更高的組織分級、高齡(≥65歲)、術(shù)前術(shù)中包膜破裂和腹水細(xì)胞學(xué)陽性分別是預(yù)測早期EOC復(fù)發(fā)和預(yù)后較差的獨立預(yù)后因素[3，21-26]。除外眾所周知的腫瘤分級和組織細(xì)胞分型是影響EOC患者總生存期(overall survival,OS )和無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)的風(fēng)險因素，不完全的手術(shù)分期也是影響預(yù)后的獨立因素[27]。Kleppe等[19]進(jìn)行的一項隊列研究納入3 337例I期卵巢上皮性癌患者，研究發(fā)現(xiàn)早期EOC患者行完全手術(shù)分期較不完全手術(shù)分期(未行淋巴結(jié)清掃)生存率高，5年生存率分別為89%和82%(95%CI：0.52 ～ 0.77)，研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療可以明顯改善不完全手術(shù)分期患者的生存率。早期上皮性卵巢癌的組織學(xué)亞型、組織分級都是影響預(yù)后的重要危險因素，故根據(jù)組織學(xué)亞型、組織分級以及以往學(xué)者對早期EOC的分類，目前更多地把早期EOC分為：高危組 (Ⅰa 期及Ⅰb 期,G3；Ⅰc 期；透明細(xì)胞癌、未分化癌、混合性癌)和低危組(Ⅰa期及Ⅰb期,G1/2)[28-29]。

2 早期上皮性卵巢癌術(shù)后是否化療的抉擇

目前，對于早期上皮性卵巢癌患者術(shù)后是否予以化療，尚存許多爭議。Collinson等[30]回顧性分析了ICON3實驗中120例I期卵巢癌患者單用卡鉑和卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療的預(yù)后。研究結(jié)果顯示聯(lián)合化療可以改善患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)(HR=0.71,95%CI0.39～1.32，P=0.28)，但對患者的OS卻沒有影響(HR=0.98,95%CI0.49～1.93,P=0.94)。作者支持對早期卵巢癌患者進(jìn)行化療，且主張單用鉑類藥物。和ICON3實驗結(jié)果相一致的是Adams等[31]進(jìn)行的一項小型回顧性研究，該研究結(jié)果表明沒有證據(jù)支持單用卡鉑和卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療對患者的OS有影響。

臨床研究資料表明，Ⅰa期高分化的卵巢癌患者，90%以上可以無瘤生存，不需要輔助化療[27,32-34]。ICON1的一項大型III期試驗在第10年的調(diào)查研究表明，低危的I期卵巢癌患者很少從化療獲益(RFS增加2%，OS增加2%)，但輔助化療對高危I期卵巢癌患者卻有很大的益處[7,35-37]。早在1990年，Yang等[29]就主張對進(jìn)行全面分期手術(shù)后的低危(Ⅰa/Ⅰb期，G1/2)上皮性卵巢癌患者不予任何的輔助治療。作者將81例Ⅰa/Ⅰb期的G1/2卵巢癌患者隨機(jī)分為兩組，一組不用輔助化療，另一組采用口服馬法蘭(左旋苯丙氨酸氮芥)治療12個療程，平均隨訪6年，治療組與觀察組的OS分別為94%vs.98%(P=0.43)，無瘤生存率分別為9l%vs.98%(P=0.41)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。研究結(jié)果表明：輔助化療對低?；颊?分期Ia/Ib，G1/2)的生存沒有益處。按照循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)級別，美國國立綜合癌癥網(wǎng)(The National Comprehensive Cancer Network, NCCN)2016年版通用指南推薦[38]：Ⅰa/Ⅰb期G1或低級別卵巢癌患者，術(shù)后可僅觀察隨訪；Ⅰa/Ⅰb期的G2患者既可以考慮3～6周期化療，也可考慮觀察隨訪(采用手術(shù)分期程序)；Ⅰa/Ⅰb期G3和所有Ic期的患者術(shù)后須化療。

中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)會的卵巢癌診治指南推薦[33]，F(xiàn)IGO Ia和Ib期腫瘤分化好的患者，全面的分期手術(shù)是最重要的，術(shù)后大部分患者不需要進(jìn)一步治療，90%以上患者可長期無瘤存活[34]。Ia和Ib期中低分化癌和Ic期癌以及所有透明細(xì)胞癌的化療，均應(yīng)以紫杉醇和鉑類藥物為主，優(yōu)先采用較為簡便的化療方案，療程以3～6個療程為宜。目前國內(nèi)的共識是I期卵巢癌只要具備以下1個以上高危因素，即應(yīng)予以化療：①無精確手術(shù)分期；②組織學(xué)上屬預(yù)后不良類型，如透明細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌等；③中、低分化腫瘤；④Ⅰc期(表面有乳頭、破裂或包膜不完整、腹水或腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性)；⑤腫瘤周圍有粘連；⑥腫瘤細(xì)胞DNA倍體分析為非二倍體。

3 高危早期上皮性卵巢癌化療療程數(shù)的探索

盡管對于高危早期卵巢癌應(yīng)用化療已經(jīng)得到普遍的認(rèn)可，但是對于最佳化療療程的選擇卻不明確。Dinkelspiel等[28]從SEER-Medicare (The Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER)數(shù)據(jù)庫選取自1992年到2009年診斷為I期卵巢癌的1 394例≥65歲的婦女作為研究對象，中位隨訪時間為73個月。SEER-Medicare 數(shù)據(jù)庫不包括患者化療的療程數(shù)，而根據(jù)醫(yī)療保險結(jié)算數(shù)據(jù)很難準(zhǔn)確了解具體療程數(shù)，所以作者用化療持續(xù)時間代替療程數(shù)作為研究[39]。研究分為低危組(Ia/Ib期，G1/2)和高危組(Ic期，G3或透明細(xì)胞癌)，低危組中有32.9%的患者接受了化療，高危組中有71.9%的患者接受了化療。通過線性回歸模型分析化療的應(yīng)用及持續(xù)時間對預(yù)后的影響以及COX比例風(fēng)險回歸模型評估化療應(yīng)用及持續(xù)時間對生存期的影響。研究表明，對于低?；颊?，化療的應(yīng)用與生存無關(guān)，化療的應(yīng)用并不改善總體生存(HR=0.93;95%CI:0.65～1.33)或疾病特異的生存(HR=1.62;95%CI:0.74～3.56)。對于高?；颊?，化療可以改善總體生存率(HR=0.70; 95%CI:0.53～0.91)，卻不能改善腫瘤特異生存率(HR=0.93;95%CI:0.61～1.42)，并且進(jìn)一步得出結(jié)果：化療持續(xù)時間并不影響高?；颊叩目傮w生存率(HR=0.93;95%CI:0.67～1.27)或腫瘤特異生存率(HR=0.93;95%CI:0.61～1.42)。由此作者得出結(jié)論：應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)的化療可以改善早期高危卵巢癌患者的生存期，但更長的時程對高?；颊叩纳嫫谒坪醪]有影響；對于低危的卵巢癌患者，化療的益處尚不明確。

與Dinkelspiele等報道一致的是美國婦科腫瘤學(xué)組(gynecologic oncology group，GOG)157 號隨機(jī)臨床試驗[35]。該試驗入組457例患者，其中427例患者符合納入條件，比較以鉑類聯(lián)合紫杉醇的3療程及6療程化療。I期EOC患者有293例(69%)，接受3療程和6療程化療的患者分別有141例和152例，中位年齡為55.5歲，平均隨訪時間6.8年。接受3程和6程化療的患者分別有2%和11%出現(xiàn)了3～4級的神經(jīng)毒性反應(yīng)(P<0.01)。3程與6程化療5年復(fù)發(fā)率分別為24%與20.1%(RR:0.761;95%CI:0.512～1.13,P=0.18)，但總死亡率相似(HR:1.02;95%CI:0.662～1.57)。此項研究得出結(jié)論：額外的3程以鉑類聯(lián)合紫杉醇的化療與標(biāo)準(zhǔn)的3程化療相比，不能明顯減少早期高危卵巢癌的復(fù)發(fā)率，反而會增加嚴(yán)重毒性反應(yīng)(包括神經(jīng)毒性、粒細(xì)胞減少、貧血)。所以，對早期卵巢上皮性癌患者全面手術(shù)分期后要嚴(yán)格掌握化療指征，減少對這部分患者的過度治療。

4 高危早期上皮性卵巢癌的化療策略

早期高危組EOC患者包括Ⅰa/Ⅰb期G3的漿液性癌、粘液性癌、內(nèi)膜樣癌患者和所有IC期以及所有透明細(xì)胞癌、未分化癌、混合性癌患者。越來越多的研究證據(jù)表明上皮性卵巢癌是由各種具有獨特的病理和分子特征以及不同的臨床行為的亞型組成的一個群體[16]。由于這種異質(zhì)性的存在，各種亞型的腫瘤對抗腫瘤藥物的反應(yīng)各異。因此，根據(jù)細(xì)胞分型不同選擇更合適的治療或能改善預(yù)后[40]。

4.1 高級別漿液性癌

高級別漿液性癌(HGSC)是上皮性卵巢癌中最多的一種亞型，約占70%，屬于II型卵巢癌，對以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物敏感。早期的HGSC標(biāo)準(zhǔn)的治療是手術(shù)后行以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。對于化療療程的探討，在GOG157號試驗研究基礎(chǔ)上，GOG又進(jìn)行了另一項臨床研究[41]，進(jìn)一步探討了早期高危EOC的哪種亞型可能獲益于更多的化療,資料均來源于GOG 157號試驗，該試驗將高危早期上皮性卵巢癌分為漿液性和非漿液性，研究結(jié)果顯示：6程化療后漿液性上皮性癌較非漿液性癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低(HR=0.33，CI=0.14～0.77;P=0.04)，漿液性上皮性卵巢癌行6程化療與3程化療后5年無復(fù)發(fā)生存率(RFS)分別為82.7%vs.60.4%(P=0.007)。由此該研究得出結(jié)論：較長療程的化療可能減少漿液性上皮性卵巢癌的復(fù)發(fā)。

4.2 低級別漿液性癌

低級別漿液性癌(LGSC)只占EOC的小部分，不足5%，具有惡性程度低、侵襲性弱和預(yù)后好等I型卵巢癌的特征[10]。以鉑類聯(lián)合紫杉醇的化療依然是標(biāo)準(zhǔn)治療，6程化療可能減少LGSC的復(fù)發(fā)[41]。但是由于LGSC對化療藥物的耐藥，再加上LGSC表達(dá)豐富的雌孕激素受體，激素治療或者更加有益[42-43]。

4.3 透明細(xì)胞癌

卵巢透明細(xì)胞癌(OCCC)約占上皮性卵巢癌的10%，常見于60歲以下的女性,被診斷時常處于早期(FIGO I)，與其他類型的卵巢上皮性癌一樣，OCCC采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療[44-45]。NCCN指南推薦對于已行全面手術(shù)分期的早期(FIGO I)OCCC患者給予3個周期的以鉑類聯(lián)合紫杉醇的化療，但對于手術(shù)分期不完全或中晚期的患者仍推薦6個周期的化療[38]。GOG157號實驗表明[35]：與6程化療相比，OCCC患者更多受益于以鉑類為基礎(chǔ)的3程化療。Chan等[34]進(jìn)行的研究也表明：3療程以鉑類聯(lián)合紫杉醇的化療或許更適合I期OCCC患者，對于手術(shù)分期不完全的患者6程化療更恰當(dāng)。

4.4 子宮內(nèi)膜樣癌

子宮內(nèi)膜樣癌(EC)約占上皮性卵巢癌的10%，EOC分化往往較好且被診斷時多為早期，常與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)[40]。NCCN指南推薦，所有的Ia期G3的EC患者或Ib/Ic期的G1～G2的EC患者均應(yīng)給予3～6周期順鉑聯(lián)合紫杉醇的靜脈化療。Chan等[41]研究表明對于非漿液性上皮性卵巢癌(包括EC患者)，3程與6程化療的病人5年無復(fù)發(fā)生存率相似，分別為78.7%vs.78.6%(P=0.806)。ACTION的研究[46]也表明對早期EC患者給予額外的3周期化療沒有意義。

4.5 粘液性癌

粘液性癌(MC)約占上皮性卵巢癌的3%左右，其中約80%的MC屬于良性腫瘤，其余約20%的MC中絕大部分屬于交界性腫瘤[10]。MC對鉑類極度耐藥，再者由于其他部位(胃、腸)的粘液性癌對奧沙利鉑和5-FU敏感[47]，Groen等[40]建議給予術(shù)后MC患者6程的奧沙利鉑聯(lián)合5-FU或卡培他濱的靜脈化療。

4.6 其它類型

上皮性卵巢癌的其它類型包括：未分化癌、神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌以及混合性癌等，在卵巢癌中十分罕見，所占比例不到3%[48]。一般認(rèn)為屬于卵巢癌的高危因素，術(shù)后應(yīng)該給予足夠療程的以鉑類為基礎(chǔ)的化療[49-50]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，早期上皮性卵巢癌的治療除了要依據(jù)指南，還要根據(jù)患者的具體情況(高危因素、組織學(xué)亞型、手術(shù)情況等)進(jìn)行輔助化療。重視個體化，實現(xiàn)個體化的精準(zhǔn)治療，利用最好的治療讓病人得到最大化的結(jié)果，同時可以減少化療藥物對患者的毒副作用，節(jié)約醫(yī)療資源。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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2016- 12- 29

2017- 03- 31

*國家自然科學(xué)基金(編號：81470117)

魏旭(1990-)，女，四川人，在讀碩士研究生，主要研究方向：婦科腫瘤中西醫(yī)結(jié)合治療的基礎(chǔ)與臨床研究。

△張國楠，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail：zhanggn@hotmail.com。

R737.31；R730.53

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.015