李琦綜述, 李濤,2△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科，四川 瀘州 646000；2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放療科，成都 610041)

PD-1/PD-L1與食管鱗癌治療和預(yù)后的相關(guān)性研究進(jìn)展*

李琦1綜述, 李濤1,2△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科，四川 瀘州 646000；2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放療科，成都 610041)

PD-1(programmed cell death-1，程序性死亡受體1)與其配體PD-L1(programmed cell death-ligand 1，程序性死亡配體1) 是一對(duì)共刺激分子，對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可以增強(qiáng)T細(xì)胞免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤作用。目前有研究顯示PD-1/PD-L1自身的分子生物學(xué)特性及在食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma ,ESCC)組織中的表達(dá)水平可能與患者的預(yù)后有一定的相關(guān)性，本文就PD-1/PD-L1的生物結(jié)構(gòu)、分子作用機(jī)制以及與ESCC治療和預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行探討。

食管腫瘤；PD-1/PD-L1；預(yù)后；治療

食管癌是我國(guó)的高發(fā)病，全球每年食管癌新發(fā)病人數(shù)約32萬(wàn)[1]，大約70%發(fā)生在我國(guó)[2]。其中食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)占我國(guó)食管癌的90%[3]。約80%的食管癌患者在就診時(shí)分期晚，預(yù)后差，5年生存率僅20%～35%[2]。目前免疫治療已成為腫瘤治療的新方向，它能通過(guò)刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)提高抗腫瘤免疫效應(yīng)。PD-L1(programmed cell death-ligand 1，程序性死亡配體1) 對(duì)T細(xì)胞的活化起到重要作用，可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，有助于腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)免疫調(diào)控通路的研究也有新的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)分子PD-1(programmed cell death-1，程序性死亡受體1)及PD-L1與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其共同組成的PD1/PD-L1信號(hào)通路，能夠抑制生長(zhǎng)因子的生成和細(xì)胞增殖，并對(duì)T細(xì)胞的活化及調(diào)控免疫應(yīng)答起到重要作用[4]。

1 PD-1及其配體PD-L1的生物學(xué)結(jié)構(gòu)

PD-1是由Ishida等[5]在1992年發(fā)現(xiàn)，因其與細(xì)胞凋亡相關(guān)被命名為程序性死亡受體-1。PD-1是一種跨膜糖蛋白，其胞外區(qū)的IgV樣結(jié)構(gòu)域可負(fù)性調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。胞質(zhì)區(qū)的兩個(gè)酪氨酸：免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)及免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序(immunoreceptor tyrosine-based switch motif，ITSM)在與其配體結(jié)合后均可發(fā)生磷酸化。在B細(xì)胞中，磷酸化的ITSM會(huì)募集SHP-2磷酸酶(Src homology 2 domain-containing tyrosine phosphatase,SHP-2)，使下游的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，Syk)和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol-3-kinase，PI3K) 發(fā)生去磷酸化，從而傳遞抑制性信號(hào)。在T細(xì)胞中，磷酸化的ITSM可以募集SHP-2和SHP-1磷酸酶(Src homology 1 domain-containing tyrosine phosphatase,SHP-1)，抑制淋巴細(xì)胞增殖[6]。PD-1在機(jī)體感染時(shí)可限制炎癥反應(yīng)周圍的T細(xì)胞活性，從而限制自身免疫[7-8]，PD-1表達(dá)可見(jiàn)于激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等[9]。

PD-L1和程序性死亡受體2(programmed cell death-ligand 2，PD-L2)是PD-1的兩個(gè)配體，同屬于B7家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白[10]，雖然這兩種分子有34%的氨基酸相同，但是調(diào)控表達(dá)有差異[11-12]。PD-L1普遍表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞等。PD-L2表達(dá)則比較局限，主要在巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及肥大細(xì)胞中表達(dá)[13]。

2 PD-1/PD-L1信號(hào)通路作用機(jī)制

目前PD-1/PD-L1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用機(jī)制還未明確，可能包括以下幾個(gè)方面：①抑制T細(xì)胞增殖：PD-1在細(xì)胞G1期抑制轉(zhuǎn)錄S期激酶相關(guān)蛋白2(S phase Kinase associated Protein 2，Skp2)，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程，進(jìn)而抑制T淋巴細(xì)胞的增殖[14]。②誘導(dǎo)T細(xì)胞功能耗竭。研究[15]顯示，與感染相關(guān)的腫瘤占全球癌癥負(fù)擔(dān)的17.8%，慢性病毒感染時(shí)PD-1可使T細(xì)胞消耗增加。阻斷PD-1與其配體PD-L1的相互作用，即可增強(qiáng)T細(xì)胞的反應(yīng)[8]。另有研究[16]提示：PD-L1與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的耗竭有關(guān)，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可提高抗腫瘤免疫效應(yīng)。③誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡：PD-L1可刺激部分T細(xì)胞亞群，使T細(xì)胞發(fā)生凋亡[17]，促進(jìn)腫瘤逃避機(jī)體免疫應(yīng)答。這與小鼠模型[18]上得出的結(jié)論一致。④增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能。PD-1/PD-L1信號(hào)通路可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化，抑制機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸[19]。有研究[20]提示PD-1/PD-L1信號(hào)通路可影響CD4+CD25+叉狀頭螺旋轉(zhuǎn)錄因子(forkhead box P3+，F(xiàn)oxp3+)的分化，PD-L1通過(guò)上調(diào)第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因(phosphatase and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN)及下調(diào)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)、蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)、S6激酶(S6 kinase，S6)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶2(extracellular regulated protein kinases,ERK2)的磷酸化，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生[21]。⑤PD-L1的高表達(dá)可以促進(jìn)上皮細(xì)胞間質(zhì)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)。小鼠模型[22]得出PD-L1可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中鋅指轉(zhuǎn)錄因子Slug和Twist轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，抑制E-鈣黏蛋白(E-cadherin)的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)EMT的發(fā)生。在腫瘤發(fā)生過(guò)程中，當(dāng)間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化的調(diào)控超出控制范圍，即可使腫瘤細(xì)胞獲得遷移能力，導(dǎo)致腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。⑥可誘導(dǎo)性共刺激分子(inducible co-stimulatory molecule，ICOS)與PD-1的失衡。ICOS可傳遞正信號(hào)促進(jìn)T細(xì)胞激活，而PD-1傳遞負(fù)信號(hào)對(duì)T細(xì)胞起抑制作用。當(dāng)ICOS和PD-1兩者共表達(dá)時(shí)，T細(xì)胞的功能表達(dá)由其平衡狀態(tài)決定[23]。

3 PD-1/PD-L1信號(hào)通路與食管癌的關(guān)系

3.1 PD-1/PD-L1信號(hào)通路與腫瘤的治療及預(yù)后

PD-1/PD-L1信號(hào)通路的激活能抑制淋巴細(xì)胞增殖和活化、誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞凋亡、幫助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，導(dǎo)致預(yù)后不良。研究顯示，PD-L1在肺癌、胃癌、肝癌、腎細(xì)胞癌、卵巢癌等多種腫瘤中均有表達(dá)[24-26]。Mu等[27]通過(guò)對(duì)109例非小細(xì)胞肺癌患者樣本免疫組化結(jié)果的多變量分析結(jié)果顯示，PD-L1高表達(dá)組的總體生存率低于PD-L1低表達(dá)組。還有其他研究的結(jié)果存在異議，Velcheti等[28]的研究中，收集了分別來(lái)自希臘各醫(yī)院共340例及耶魯大學(xué)204例的非小細(xì)胞肺癌，通過(guò)免疫組化檢測(cè)來(lái)確定兩組獨(dú)立人群中非小細(xì)胞肺癌組織PD-L1表達(dá)的預(yù)后價(jià)值，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤PD-L1蛋白在兩組的表達(dá)率分別為36%和25%，且兩組PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的患者均有顯著更好的預(yù)后。希臘組PD-L1高表達(dá)組的中位生存時(shí)間未達(dá)到，而PD-L1低表達(dá)組中位生存時(shí)間為 31個(gè)月(P=0.028)，耶魯組同樣得出PD-L1高表達(dá)組的生存時(shí)間較低表達(dá)組長(zhǎng)(中位生存時(shí)間：60個(gè)月vs27.8個(gè)月，P=0.037)。Yang等[29]報(bào)道，在肺癌腫瘤細(xì)胞膜上PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的患者有更好的無(wú)復(fù)發(fā)生存率。Boland等[30]發(fā)現(xiàn)PD-L1在肺鱗狀細(xì)胞癌中不具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值?；谝陨涎芯浚覀兊贸鯬D-L1對(duì)肺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)功能仍有爭(zhēng)議。

3.2 PD-1/PD-L1信號(hào)通路與食管癌的治療及預(yù)后

對(duì)于食管癌，目前PD-L1的表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系也存在爭(zhēng)議。Ohigashi等[31]運(yùn)用免疫組化檢測(cè)41例ESCC標(biāo)本上PD-L1的表達(dá)水平，并對(duì)其與臨床特征及預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行分析。研究者定義PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的臨界值為10%，得出PD-L1的陽(yáng)性率為43.9%(18/41)。亞組分析得出PD-L1的表達(dá)陽(yáng)性與腫瘤分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，且PD-L1陽(yáng)性患者預(yù)后顯著差于陰性患者。Chen等[32]通過(guò)免疫組化對(duì)162例食管癌標(biāo)本進(jìn)行PD-L1表達(dá)水平檢測(cè)。結(jié)果表明，PD-L1在食管癌組織中的表達(dá)明顯高于周圍正常上皮組織。PD-L1表達(dá)陽(yáng)性與較高的局部失敗率相關(guān)(P=0.0001)。Chen等[33]對(duì)PD-L1在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)部位進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)食管癌組織的胞膜/胞漿/胞核均有PD-L1表達(dá)，且表達(dá)水平與腫瘤浸潤(rùn)深度顯著相關(guān)。生存分析顯示，胞膜/胞漿中PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的患者總體生存率顯著低于陰性表達(dá)者(P=0.0452)，而胞核中PD-L1表達(dá)陽(yáng)性與預(yù)后無(wú)明顯關(guān)系(P=0.6755)。Loos等[34]通過(guò)對(duì)101例食管癌標(biāo)本的免疫組化研究結(jié)果也證實(shí)PD-L1高表達(dá)的患者預(yù)后差。

與此同時(shí)也有不同結(jié)論的發(fā)現(xiàn)，Topalian等[35]提出PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)能反映免疫反應(yīng)狀態(tài)，可提示更好的總生存。Hatogai等[36]采用免疫組化檢測(cè)了196例食管癌組織標(biāo)本中的PD-L1的表達(dá)水平，得出食管癌腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率為18.4%，PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)與總體生存率呈正相關(guān)。該研究結(jié)果與以前研究報(bào)道不一致的原因可能為在腫瘤發(fā)生時(shí)，活化T細(xì)胞誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，腫瘤細(xì)胞周圍出現(xiàn)大量炎性浸潤(rùn)細(xì)胞如CD8+、PD-1+細(xì)胞，PD-1和PD-L1的表達(dá)可反映機(jī)體的免疫反應(yīng)水平，作為良好預(yù)后的指標(biāo)。Chen等[37]收集了536例ECSS標(biāo)本，免疫組化檢測(cè)得出PD-L1在食管癌腫瘤細(xì)胞的表達(dá)率為41.4%(222 / 536)，腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性表達(dá)與無(wú)病生存期(DFS)呈正相關(guān)，與總生存無(wú)明顯相關(guān)性。

對(duì)于上述研究，研究者均采用免疫組化法進(jìn)行PD-L1檢測(cè)，得出來(lái)的結(jié)論不盡相同。分析原因，可能與不同的研究中免疫組化檢測(cè)的準(zhǔn)確性有關(guān)。影響免疫組化準(zhǔn)確性的因素主要有以下幾點(diǎn)：首先,不同研究中使用的抗體敏感性不同;第二,不同的研究中,PD-L1染色陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)不同。第三,PD-L1在腫瘤中表達(dá)不均勻,取樣時(shí)間和部位都可能影響PD-L1染色的結(jié)果[24]。

放、化療是食管癌重要的治療手段。放療及化療對(duì)食管癌PD-L1的表達(dá)高低具有顯著影響。Chen等[32]利用人食管鱗癌細(xì)胞系CE81T和TE2進(jìn)行細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)，探討放療對(duì)PD-L1的表達(dá)及對(duì)T細(xì)胞功能的影響。研究發(fā)現(xiàn)，放療處理后的人食管癌細(xì)胞上PD-L1表達(dá)水平明顯高于未經(jīng)放療處理的對(duì)照組，且PD-L1增加水平與放療劑量呈正相關(guān)。得出結(jié)論，放療可誘發(fā)食管癌細(xì)胞PD-L1表達(dá)上調(diào)，其作用機(jī)理可能是放療增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞增殖的抑制作用。Lim等[38]對(duì)28例行術(shù)前新輔助治療的食管癌患者進(jìn)行新輔助治療前及術(shù)后兩組標(biāo)本的PD-L1表達(dá)水平的對(duì)比研究。其中術(shù)前新輔助同步放化療19例，術(shù)前新輔助化療9例。新輔助同步放化療組治療后相比于治療前PD-L1表達(dá)顯著增加(P=0.007)，而新輔助化療組治療后PD-L1明顯降低(P=0.048)。兩組患者治療后ESCC的PD-L1表達(dá)有顯著變化，提示放療可能增加腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)。另外，Zhang等[39]選取了表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)表達(dá)程度不同的多組ESCC細(xì)胞，提前使用酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)(AG1478)抑制各組EGFR表達(dá)，再采用不同放療劑量照射各組ESCC細(xì)胞，觀察放療前后PD-L1表達(dá)變化情況。結(jié)果顯示，放療可誘導(dǎo)EGFR磷酸化、激活EGFR通路，使PD-L1表達(dá)增加，且PD-L1的表達(dá)與放療劑量及EGFR的表達(dá)程度均呈正相關(guān)。再度使用EGFR-TKI(AG1478)后PD-L1的表達(dá)明顯被抑制。該研究提示對(duì)EGFR高表達(dá)的ESCC患者，放療聯(lián)合免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑可能是一種新的治療策略。

通過(guò)上述一系列研究，可以得出PD-L1在食管鱗癌上的表達(dá)率為18.4%～43.9%[31,36,37]，但受檢測(cè)方法、試劑及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)的影響，其表達(dá)水平與預(yù)后關(guān)系仍有分歧。放、化療等治療手段及體內(nèi)EGFR調(diào)控也可影響PD-L1在食管鱗癌表達(dá)水平的高低。因此，PD-1/PD-L1信號(hào)通路對(duì)食管癌治療及預(yù)后影響的調(diào)控機(jī)制仍需要多方面進(jìn)行驗(yàn)證。

4 PD-1/PD-L1抑制劑在食管癌中的應(yīng)用

4.1 PD-1/PD-L1抑制劑與腫瘤的治療及預(yù)后

機(jī)體的免疫系統(tǒng)可監(jiān)視和清除體內(nèi)的變異細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞通過(guò)改變其表型逃脫免疫監(jiān)控，又通過(guò)更多的機(jī)制來(lái)逃避免疫反應(yīng)。PD-1/PD-L1通路是一種T細(xì)胞抑制性通路。T細(xì)胞膜上的PD-1受體與腫瘤細(xì)胞上的PD-L1配體結(jié)合可激活PD-1 /PD-L1通路[40]。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)上調(diào) PD-L1的表達(dá)，從而阻止T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用，達(dá)到免疫逃逸。因此，使用PD-1 /PD-L1的抗體阻斷該信號(hào)通路可恢復(fù)抗瘤T細(xì)胞的功能，改善免疫抑制，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。目前抗PD-1和PD-L1抗體在PD-L1過(guò)表達(dá)的腫瘤患者治療中取得了很好的反應(yīng)率。有研究表明，PD-1抑制劑在晚期實(shí)體瘤的治療中具有持久的腫瘤緩解效果以及良好的安全性。PD-L1陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者使用抗PD-1抑制劑后客觀緩解率可達(dá)36%[41-42]。Brahmer等[43]對(duì)非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及乳腺癌共207名患者進(jìn)行抗PD-L1抗體治療，得出非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤及腎細(xì)胞癌患者的客觀緩解率可達(dá)到6%～17%。Jilaveanu等[44]發(fā)現(xiàn)抗PD-1治療應(yīng)用于腎細(xì)胞癌毒性較低，療效良好。PD-L1抑制劑在腎細(xì)胞癌中同樣有效，且PD-L1 抑制劑的療效較PD-1 抑制劑更加明顯[45]。

4.2 PD-1/PD-L1抑制劑與食管癌的治療及預(yù)后

PD-1/PD-L1抑制劑在食管癌中的應(yīng)用也有研究。早期臨床試驗(yàn)證明抗PD-1單克隆抗體對(duì)食管癌有良好反應(yīng)和療效。Nivolumab和Pembrolizumab是一種人源化拮抗PD-1的IgG4抗體，可以阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合。 2015年ASCO年會(huì)上公布了Nivolumab的有效性和安全性的最新數(shù)據(jù)，至2014年11月17日，研究共入組65例晚期多種治療失敗的食管癌患者，均予以Nivolumab 3mg/kg治療，每?jī)芍芤淮?，其?4例(67.7%)患者接受了放射治療?？稍u(píng)估治療效果的64例，其中完全緩解(CR)1例，部分緩解(PR)9例，客觀緩解率(CR+PR)達(dá)15.6%(10/64)。與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率為28%(18/64)，Ⅲ級(jí)肺炎1例。所有不良事件在接受對(duì)癥治療后均獲得好轉(zhuǎn)，沒(méi)有治療相關(guān)的死亡發(fā)生[46]。2016年ASCO年會(huì)上公布了KEYNOTE-028關(guān)于Pembrolizumab安全性及有效性的最新數(shù)據(jù)，90例食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)或胃食管交界處的腺癌患者入組，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)患者占41%(37/90)。截止2015年11月4日統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，有23例接受Pembrolizumab 10mg/kg治療，每?jī)芍芤淮?。中位隨訪時(shí)間7.1個(gè)月?？陀^緩解率為30%，病情穩(wěn)定率為9%。免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)2例，出現(xiàn)與治療相關(guān)不良反應(yīng)共9例，其中食欲減退最常見(jiàn)。出現(xiàn)Ⅲ級(jí)治療相關(guān)不良事件4例，無(wú)治療相關(guān)的死亡出現(xiàn)[47]。相關(guān)研究也在陸續(xù)開(kāi)展：KEYNOTE-180研究對(duì)單用Pembrolizumab治療晚期食管癌的研究正在招募，研究主要包括探索性分析免疫相關(guān)基因的表達(dá)譜和PD-L1表達(dá)狀態(tài)對(duì)Pembrolizumab的療效預(yù)測(cè)。

目前針對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑在各腫瘤中的應(yīng)用，均取得了較好的反應(yīng)。在食管癌中，對(duì)于PD-L1高表達(dá)的患者使用PD-1抑制劑后，部分可獲益，且不良反應(yīng)可耐受，這為食管癌患者的治療提供了新思路。如何選擇最佳用藥時(shí)間，劑量療程及篩選獲益人群均是今后的研究熱點(diǎn)。另一方面,可擴(kuò)大研究樣本數(shù)量，為PD-1/PD-L1抑制劑治療食管癌提供更好的理論依據(jù)。

5 結(jié) 語(yǔ)

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有很多對(duì)PD-1及其配體PD-L1與免疫治療關(guān)系進(jìn)行的研究，雖然其作用機(jī)制還未完全明確，但PD-1/PD-L1表達(dá)的檢測(cè)及其抑制劑對(duì)腫瘤作用的相關(guān)研究均取得令人驚喜的成果。有研究[31]得出PD-L1的表達(dá)可作為食管癌的獨(dú)立預(yù)后因素。PD-1/PD-L1抑制劑在治療食管癌的前期研究中表現(xiàn)出了良好的安全性及療效，相關(guān)的Ⅱ、Ⅲ期的臨床研究也在進(jìn)行中。未來(lái)有希望將抗PD-1/PD-L1抑制劑的免疫治療作為新的治療方式，為食管癌患者的治療提供新的思路。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫(xiě)的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

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2016- 09- 01

2017- 03- 02

*CSCO腫瘤研究基金(編號(hào)：Y-MT2015-014)

李琦(1990-)，女，四川內(nèi)江人，在讀碩士研究生，主要研究方向：腫瘤放射治療。

△李濤，主任醫(yī)師，E-mail：litaoxmf@126.com

R735.1;R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.013