高明， 魏松鋒

甲狀腺癌專題·述評(píng)

甲狀腺癌精準(zhǔn)治療概念下的加法與減法

高明， 魏松鋒

目的甲狀腺癌近年來發(fā)病激增，已成為最常見惡性腫瘤之一。目前國內(nèi)甲狀腺癌整體規(guī)范化診治水平已明顯提升，在新的專業(yè)歷史時(shí)期如何更好的把握診治標(biāo)準(zhǔn)以及新進(jìn)展，避免臨床上診斷治療不足及過度現(xiàn)象的發(fā)生仍需努力。作者通過對(duì)甲狀腺癌診斷及治療方面的內(nèi)容進(jìn)行加法與減法的精致評(píng)述，以期提高專業(yè)工作者對(duì)于甲狀腺癌精準(zhǔn)診療的全面認(rèn)識(shí)。

甲狀腺癌； 分化型甲狀腺癌； 精準(zhǔn)診療； 外科

當(dāng)今，甲狀腺癌尤其分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)發(fā)病呈快速增長趨勢(shì)，根據(jù)2014年SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，全世界新發(fā)的甲狀腺癌以平均每年5%的速度遞增，已經(jīng)躍居最常見惡性腫瘤行列。值得欣喜的是，伴隨著診治技術(shù)的不斷發(fā)展、科研資金的持續(xù)投入、學(xué)術(shù)團(tuán)體的發(fā)展壯大以及專業(yè)指南的逐漸完善，我國甲狀腺癌的整體診治水平近年來得以快速發(fā)展。

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)持續(xù)發(fā)展的時(shí)代，要實(shí)現(xiàn)甲狀腺癌精準(zhǔn)治療，就應(yīng)結(jié)合現(xiàn)有DTC診治原則，補(bǔ)其短板擯棄不足，即善做“加法”，又合理使用“減法”，達(dá)到繼承和揚(yáng)棄相統(tǒng)一，真正實(shí)施甲狀腺癌尤其DTC的精準(zhǔn)治療。

1 甲狀腺癌二級(jí)預(yù)防的加法與減法

近年來的流行病學(xué)資料顯示，甲狀腺癌是目前全身所有癌種中二級(jí)預(yù)防做的最好的惡性腫瘤之一。在許多國家及地區(qū)的癌癥排名譜上，甲狀腺癌的發(fā)病率位次在近十年不斷的上升，而我國甲狀腺癌已經(jīng)躍居女性惡性腫瘤發(fā)病率的第3位。目前甲狀腺癌患者呈“潮涌式增加”的全球態(tài)勢(shì)，尤其各分期的DTC發(fā)病率均增高并使得收治人數(shù)不斷上升。目前國內(nèi)大多數(shù)體檢中心增加了甲狀腺腫瘤的篩查，通過早期篩查找出高?；颊哌M(jìn)行積極處理，實(shí)現(xiàn)甲狀腺癌二級(jí)預(yù)防的真正價(jià)值，加法效益凸顯。然而，在患病率不斷增長的同時(shí)，甲狀腺癌是否存在過度診斷的聲音也不斷增加。有觀點(diǎn)認(rèn)為精準(zhǔn)的影像檢查技術(shù)的廣泛應(yīng)用、穿刺活檢技術(shù)的快速發(fā)展以及人群健康意識(shí)的不斷提高等因素促進(jìn)甲狀腺癌檢出率的上升，這種可能存在的過度檢查會(huì)導(dǎo)致一定程度檢出率的增高，并非真正意義的發(fā)病率增高?？梢钥隙ǖ氖请S著專業(yè)知識(shí)的更新和臨床研究的探索，有效體現(xiàn)甲狀腺癌二級(jí)預(yù)防精準(zhǔn)“減法”的時(shí)代必將到來。

2 甲狀腺癌診斷中的加法與減法

2.1 檢測(cè)方法和檢查手段的聯(lián)加

加法在甲狀腺癌診斷過程中的重要作用體現(xiàn)在檢測(cè)方法的更新和檢查手段的疊加使用。與很多惡性腫瘤相同，甲狀腺癌治療前的準(zhǔn)確診斷是能否實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的重要前提。以往甲狀腺癌的診斷主要依靠發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描儀(emission computed tomography，ECT)以及細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)(fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NA)進(jìn)行。近年來甲狀腺癌診斷技術(shù)快速發(fā)展，高分辨率超聲診斷技術(shù)在甲狀腺癌診斷方面敏感性高、特異性強(qiáng)的特點(diǎn)使其成為甲狀腺可疑結(jié)節(jié)定性、定量、定位診斷的首選檢查方法。TI-RADS分級(jí)以及改良TI-RADS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)在國內(nèi)已得到廣泛使用，實(shí)現(xiàn)“超聲介導(dǎo)的臨床分期”之臨床意義顯著。FNA是診斷甲狀腺癌尤其DTC的常用方法，基于國內(nèi)現(xiàn)行指南及美國甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)指南，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的處理意見應(yīng)以FNA檢查結(jié)果為依據(jù)，很大程度上避免了診斷性的過度治療或錯(cuò)治，而超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(ultrasound guided fine needle aspiration，US-FNA)具有安全、經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、快速和準(zhǔn)確的特點(diǎn)，目前在臨床上應(yīng)用更為廣泛。對(duì)于超聲診斷困難的甲狀腺結(jié)節(jié)，F(xiàn)NA檢查輔助分子標(biāo)志物檢測(cè)，可使甲狀腺癌診斷的準(zhǔn)確率得到進(jìn)一步的提高。在2015版ATA指南中，已將分子標(biāo)志物檢測(cè)列入常規(guī)推薦項(xiàng)目，BRAR、TP53和TERT也被列為甲狀腺乳頭狀癌危險(xiǎn)分級(jí)的評(píng)估指標(biāo)。這些技術(shù)的發(fā)展將彌補(bǔ)FNA診斷的不足，指導(dǎo)術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分層，優(yōu)化初始治療方案。細(xì)針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白的濃度測(cè)定(thyroglobulin assessment in needle washout after fine needle aspiration，F(xiàn)NA-Tg)是鑒別甲狀腺癌患者術(shù)前或術(shù)后頸部淋巴結(jié)性質(zhì)的一項(xiàng)新技術(shù)，通過對(duì)頸部可疑淋巴結(jié)穿刺進(jìn)而檢測(cè)洗脫液中甲狀腺球蛋白濃度來判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，文獻(xiàn)顯示FNA-Tg可以作為一個(gè)很好的診斷DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物，對(duì)臨床疑難病例的診斷意義較大。因此加法在DTC診斷過程的作用舉足輕重，是成為近年來甲狀腺癌患病率及診斷準(zhǔn)確率提升的重要手段和基礎(chǔ)。

2.2 出新必將推陳

DTC診斷手段的更新過程中亦存在減法原則，如甲狀腺結(jié)節(jié)的ECT檢查，由于其診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率均較低，對(duì)于鑒別良惡性結(jié)節(jié)的意義有限，目前已逐漸被超聲等檢診技術(shù)所代替。CT、MR和PET-CT由于其良惡性診斷的敏感性和特異性都不高，只作為輔助評(píng)估腫瘤與周圍組織關(guān)系或評(píng)估是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而不建議常規(guī)臨床篩查。2015版ATA指南對(duì)于FNA指征有所更新，對(duì)于不符合適應(yīng)證的患者不推薦常規(guī)行FNA，避免過度診斷。因此基于目前專業(yè)內(nèi)普遍存在爭(zhēng)議的過度診斷問題，對(duì)于患者不應(yīng)單就“腫瘤發(fā)病”單方面去考慮，應(yīng)綜合考慮社會(huì)經(jīng)濟(jì)與患者心理負(fù)擔(dān)因素，合理選擇檢診的適應(yīng)證及診斷技術(shù)，減少可能存在的過度診斷。

3 甲狀腺癌治療中的加法與減法

3.1 治療中的加法

3.1.1 多學(xué)科協(xié)作診療(MDT) DTC的綜合治療應(yīng)包括外科手術(shù)、內(nèi)分泌抑制以及核素治療“三駕馬車”的序貫且規(guī)范性治療，外科是主體，內(nèi)分泌抑制治療及核醫(yī)學(xué)治療均為重要的術(shù)后治療手段，而以往三個(gè)學(xué)科存在聯(lián)系較為松散的局面。隨著腫瘤學(xué)科的不斷發(fā)展，甲狀腺專業(yè)人士對(duì)MDT的認(rèn)識(shí)不斷的深入與加強(qiáng)，各學(xué)科之間相互融合，協(xié)同發(fā)展。目前甲狀腺癌的MDT是以外科為核心的綜合治療，強(qiáng)調(diào)外科與核醫(yī)學(xué)、內(nèi)分泌、靶向治療“四輪驅(qū)動(dòng)”的科學(xué)合理的統(tǒng)一。2012年，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)普通外科學(xué)分會(huì)、中國抗癌協(xié)會(huì)頭頸腫瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì)四個(gè)學(xué)會(huì)56位專家聯(lián)合編撰并共同頒布了我國首部《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》，該指南的問世也標(biāo)志著我國甲狀腺專業(yè)MDT模式達(dá)到一個(gè)新的高度。

3.1.2 新技術(shù)及新設(shè)備的應(yīng)用 甲狀腺外科已逐漸成為獨(dú)立的二級(jí)學(xué)科，愈來愈多的專科醫(yī)師正加入到甲狀腺外科的隊(duì)伍中。甲狀腺外科學(xué)術(shù)地位的提升，也吸引了更多的醫(yī)療投入及關(guān)注。近年來一些新技術(shù)、新器械的問世為甲狀腺外科的發(fā)展做出了突出的貢獻(xiàn)。外科能量平臺(tái)的開發(fā)和應(yīng)用，使得甲狀腺手術(shù)告別了“冷兵器”時(shí)代，進(jìn)入安全快捷、無血無縫線的新時(shí)代，術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)、納米碳負(fù)顯影示蹤技術(shù)更加有效的保護(hù)了喉上/喉返神經(jīng)和甲狀旁腺，大大提高了患者術(shù)后的生活質(zhì)量。內(nèi)鏡輔助技術(shù)、機(jī)器人手術(shù)等高科技技術(shù)手段的應(yīng)用也為我國甲狀腺外科的發(fā)展提供了支持。需要強(qiáng)調(diào)的是，新設(shè)備或新機(jī)械并不代表外科的整體，外科醫(yī)師還應(yīng)該強(qiáng)調(diào)外科技能的不斷完善和提高。新技術(shù)快速發(fā)展和應(yīng)用是加法的精髓所在，但開展新技術(shù)并不等同于摒棄傳統(tǒng)與基本外科技巧，不同的手術(shù)器械及治療方法都應(yīng)以嚴(yán)格的適應(yīng)證作為前提，“冷兵器”作為外科的基礎(chǔ)不能丟棄，應(yīng)酌情科學(xué)使用減法原則。

3.1.3 原發(fā)灶及繼發(fā)灶的處理 甲狀腺癌尤其是DTC的精準(zhǔn)治療主要體現(xiàn)在規(guī)范化的外科治療，包括精準(zhǔn)的原發(fā)灶處理及規(guī)范的淋巴結(jié)處理。目前甲狀腺外科處理中占較大比重的是甲狀腺微小癌，但雙側(cè)或多灶性甲狀腺癌比例亦有增加，原發(fā)灶的外科處理仍是甲狀腺整體外科治療的最重要部分。2010版《分化型甲狀腺癌診治指南》及2012版《中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌指南》對(duì)于DTC的外科術(shù)式均推薦甲狀腺腺葉+峽葉切除、近全/全甲狀腺切除術(shù)兩種標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的合理選擇，這與美國及歐洲現(xiàn)行指南標(biāo)準(zhǔn)一致。即DTC原發(fā)灶的最小外科處理范圍也是甲狀腺腺葉+峽葉切除，對(duì)于雙側(cè)癌灶及高?；颊叩葎t建議采用全甲狀腺切除的術(shù)式。目前這些術(shù)式尤其全甲狀腺切除比例在規(guī)范性相對(duì)薄弱的醫(yī)院有所提高，逐漸淘汰了占有較大比例的“一側(cè)腺葉切除+對(duì)側(cè)大部切除”的術(shù)式，體現(xiàn)了甲狀腺專業(yè)人員對(duì)甲狀腺癌的多灶性或雙側(cè)發(fā)病的整體認(rèn)識(shí)及把握。此外在手術(shù)過程中應(yīng)采用精細(xì)解剖技術(shù)對(duì)甲狀旁腺及喉返神經(jīng)行功能性精細(xì)化保留，降低或避免術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，此為加法價(jià)值得以體現(xiàn)的最好形式。微創(chuàng)或美容手術(shù)亦是目前甲狀腺外科不可或缺的部分，但應(yīng)嚴(yán)格按照相關(guān)適應(yīng)證開展。關(guān)于頸淋巴結(jié)清除術(shù)，筆者建議在超聲介導(dǎo)臨床N分期和危險(xiǎn)評(píng)估基礎(chǔ)上確立個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案，應(yīng)遵從個(gè)體化治療理念并在中央?yún)^(qū)(Ⅵ)、擴(kuò)大中央?yún)^(qū)(ⅡA、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ)以及全頸淋巴結(jié)清除術(shù)(Ⅱ-Ⅵ)中科學(xué)合理選定術(shù)式。有別于ATA診治指南，國內(nèi)指南建議對(duì)于cN0患者在原發(fā)灶切除的同時(shí)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，但需在熟練掌握喉返神經(jīng)以及甲狀旁腺的顯露及保留技巧下進(jìn)行。在此強(qiáng)調(diào)的是，由中國專家提前提出的同期行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清除術(shù)以及擴(kuò)大中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清除術(shù)式(Ⅱa、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ)的上述“加法”原則，可能會(huì)成為未來國際上DTC精準(zhǔn)治療的指南性建議。

3.1.4 分子靶向治療 通過規(guī)范化治療，大部分DTC患者預(yù)后良好，但晚期或放射碘抵抗的甲狀腺癌之前仍缺少有效治療方法。近年來隨著甲狀腺癌分子機(jī)制研究的深入，甲狀腺癌的分子靶向治療也逐步發(fā)展，多種分子靶向藥物能明顯延長晚期甲狀腺癌患者的中位無病生存期，從而為甲狀腺癌的治療開辟新的方向，雖然“四輪驅(qū)動(dòng)”難以實(shí)現(xiàn)“全時(shí)四驅(qū)”，但“適時(shí)四驅(qū)”亦功效顯著。目前甲狀腺癌的分子靶向治療藥物主要包括針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子靶點(diǎn)、原癌基因RET、BRAF基因、EGFR靶點(diǎn)的藥物，例如國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)首個(gè)用于治療難治性DTC的索拉非尼，國內(nèi)多個(gè)擁有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的安羅替尼、索凡替尼、阿帕替尼等等，顯示其特異性較好，且療效可靠、損傷較小。分子靶向藥物對(duì)于晚期及難治性甲狀腺癌的治療有著巨大的潛力和廣闊的前景，這個(gè)加法未來一定會(huì)前途光明。

3.2 甲狀腺癌治療中的減法

近年來甲狀腺癌尤其DTC治療中的減法亦趨明顯，即包括外科切除的范圍總體縮小，也包括以雙因素分析為基礎(chǔ)的內(nèi)分泌抑制治療、RAI治療手段的變化。甲狀腺癌的治療效果倚重于原發(fā)灶切除范圍和徹底性，但若將甲狀腺全切術(shù)用于低危DTC，認(rèn)為可以清除所有的復(fù)發(fā)病灶，這種選擇有過度治療之嫌。原發(fā)灶切除范圍原則上應(yīng)強(qiáng)調(diào)患側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)是治療DTC的最小切除范圍和基礎(chǔ)術(shù)式，小于此范圍的術(shù)式如腫瘤摘除術(shù)、患側(cè)腺葉部分切除術(shù)、患側(cè)或雙側(cè)次全切除術(shù)等，由于存在諸多不足均為不規(guī)范術(shù)式，應(yīng)予以擯棄。必須強(qiáng)調(diào)的是，國內(nèi)在非腫瘤外科專業(yè)中曾經(jīng)比較流行的“一側(cè)腺葉切除+對(duì)側(cè)大部切除術(shù)”不在標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的推薦范圍，屬“減法”范疇。另外在全甲狀腺切除適應(yīng)證方面，2009年的ATA指南對(duì)全甲狀腺切除適應(yīng)證放的比較寬，但隨著數(shù)據(jù)的不斷積累，2015年ATA指南對(duì)全甲狀腺切除更加謹(jǐn)慎，不再一味強(qiáng)調(diào)全甲狀腺切除，而國內(nèi)2010年及2012年的診治指南中均已經(jīng)提出了此種手術(shù)的適應(yīng)證，具有很好的前瞻性和科學(xué)性。頸清術(shù)是治療DTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最有效的手段，不規(guī)范的頸淋巴結(jié)清除術(shù)是影響手術(shù)效果的主要原因之一，應(yīng)予以擯棄。2009年及2015年ATA指南對(duì)于cN0的患者均不推薦同期行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清除術(shù)，屬于減法的應(yīng)用，但國內(nèi)指南推薦常規(guī)行預(yù)防性頸淋巴結(jié)清除術(shù)，孰優(yōu)孰劣，有待循證醫(yī)學(xué)判定。

對(duì)于DTC患者術(shù)后的內(nèi)分泌治療及RAI治療策略均有減法趨勢(shì)。根據(jù)近年的研究結(jié)果，TSH抑制治療的策略出現(xiàn)了下述變化趨勢(shì)：①根據(jù)患者的雙風(fēng)險(xiǎn)——腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和抑制治療副作用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，制訂TSH抑制治療目標(biāo)；②對(duì)低危PTMC患者而言，與TSH輕度抑制(0.1～0.5 mU/L)相比，激進(jìn)的TSH抑制治療目標(biāo)(<0.1 mU/L)無更多獲益；③部分低危PTMC患者經(jīng)過手術(shù)治療后，如甲狀腺球蛋白(Tg)水平低至檢測(cè)不到且TgAb陰性，則其TSH抑制的目標(biāo)值可設(shè)定為0.5～2.0 mU/L。在RAI治療方面，根據(jù)NCCN 2017版指南及2015年ATA指南建議，對(duì)于DTC患者行清甲治療時(shí)，初始計(jì)量由原來的100 mCi減少為30 mCi，減少因大劑量核素給患者帶來的副作用，另外通過雙因素分析評(píng)估治療獲益與治療副作用決定治療的價(jià)值，同時(shí)不建議對(duì)低?；颊咝蠷AI治療，體現(xiàn)精準(zhǔn)減法原則。

4 甲狀腺微小癌診治的加法與減法

最近十年中，甲狀腺乳頭狀癌的增長率是最快的，JAMA發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，1974—2013年間，各種大小甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病均在上升，但甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)的增加速度最快，在所有診斷的甲狀腺癌中所占的權(quán)重也最大。然而，需要明確的是微小癌≠低危癌或早期癌，PTMC一律采取觀察而非手術(shù)的態(tài)度不可取，應(yīng)對(duì)PTMC增加雙因素綜合分析并完善危險(xiǎn)分層，2016版《中國甲狀腺微小乳頭狀癌診療專家共識(shí)》對(duì)于PTMC的診療具有一定的指導(dǎo)價(jià)值，筆者認(rèn)為PTMC是否需要手術(shù)治療應(yīng)該綜合術(shù)前二維超聲診斷、危險(xiǎn)組的劃分、患者的思想壓力等方面，并結(jié)合腫瘤的組織學(xué)特性，如：浸潤性、多灶性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向性等綜合因素來決定。對(duì)于甲狀腺微小癌的診治，其主要目的是篩查高危組患者，做好加法，增加其關(guān)注程度并積極治療；但減法亦同等重要，篩查低危，避免不必要的外科手術(shù)。未來，伴隨著對(duì)PTMC臨床及分子生物學(xué)的不斷認(rèn)識(shí)，危險(xiǎn)分層會(huì)更加具體和精準(zhǔn)，合理而個(gè)體化的處理原則將使此類患者治療更加精準(zhǔn)。

5 結(jié)語

甲狀腺癌的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)依托現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)，通過明確診斷、全面評(píng)估病情以及選擇合適的治療方法，改善患者的預(yù)后。甲狀腺癌尤其DTC的治療應(yīng)依托外科、核醫(yī)學(xué)科、內(nèi)分泌科、內(nèi)科以及影像科等多學(xué)科的齊心協(xié)作，通過“加法”和“減法”手段的合理利用，在精準(zhǔn)治療原則方面“增肌”而又“瘦身”，最大程度地根治腫瘤、提高患者生存率及生活質(zhì)量，推進(jìn)我國甲狀腺癌個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。目前在大數(shù)據(jù)時(shí)代，我們有理由相信甲狀腺癌學(xué)科快速發(fā)展的時(shí)代已經(jīng)到來，通過創(chuàng)新加法與精準(zhǔn)減法聯(lián)動(dòng)機(jī)制將為甲狀腺癌尤其DTC的精準(zhǔn)治療開辟全新的道路。

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300060 天津， 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 甲狀腺頸部腫瘤科

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10.3969/j.issn.1674-4136.2017.04.001

1674-4136(2017)04-0207-04

2017-07-14][本文編輯：李筱蕾]