姚小美 王棟 趙振向 王玲玲 劉藝鳴

帕金森病相關(guān)標(biāo)志物研究進(jìn)展

姚小美 王棟 趙振向 王玲玲 劉藝鳴

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是世界第二大神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，患病率隨著年齡的增長逐年升高。PD的臨床癥狀主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面，即運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，運(yùn)動(dòng)癥狀如震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直等；非運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括嗅覺減退、便秘、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能異常、抑郁以及認(rèn)知障礙等。目前PD的臨床診斷主要依賴病史及臨床表現(xiàn)，存在較高的漏診率和誤診率，特別是在病程的早期。一項(xiàng)最新臨床病理研究顯示PD早期診斷準(zhǔn)確率很低，即使隨著病程的延長，診斷準(zhǔn)確率依然不到90%[1]。究其原因在于原發(fā)PD早期癥狀往往和其他帕金森綜合癥的癥狀重疊如多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹和皮質(zhì)基底節(jié)變性等，而最終確診只能依靠尸檢后的病理診斷。因此，為了提高PD的診斷準(zhǔn)確率，很多學(xué)者致力于研究PD相關(guān)標(biāo)志物以輔助診斷、鑒別診斷及監(jiān)測疾病進(jìn)展。目前研究領(lǐng)域主要集中在以下幾個(gè)方面，即臨床癥狀、神經(jīng)影像學(xué)、生化及基因?qū)W標(biāo)志物等。

1 臨床標(biāo)志物

研究顯示超過90%的PD患者都會(huì)表現(xiàn)出非運(yùn)動(dòng)癥狀[2]，這些癥狀可以早于運(yùn)動(dòng)癥狀多年出現(xiàn)，對于診斷前驅(qū)期PD更有意義。近年來研究的熱點(diǎn)集中在嗅覺減退、快速動(dòng)眼睡眠期行為障礙(rapid eye movement behavior disorder,RBD)、便秘等領(lǐng)域。

嗅覺障礙最早于1975年在PD臨床癥狀中被描述[3]，自此嗅覺功能測試被當(dāng)作PD診斷標(biāo)志物而廣泛應(yīng)用于臨床。PD患者嗅覺障礙主要表現(xiàn)在氣味的識別、不同氣味的鑒別以及對氣味的識別敏感性等方面的缺陷。部分PD患者在運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生前的2～7年即可出現(xiàn)嗅覺障礙，可能與α-突觸核蛋白在嗅球的沉積有關(guān)[4]。放射標(biāo)記物追蹤研究發(fā)現(xiàn)，PD患者早期嗅覺減退與多巴胺能神經(jīng)元缺失程度相關(guān)，但是與病程或者疾病的嚴(yán)重性卻無相關(guān)性[5]。嗅覺測試在臨床應(yīng)用中有一定的局限性，因?yàn)樾嵊X減退不僅可以出現(xiàn)在原發(fā)PD，也可以出現(xiàn)在帕金森疊加綜合征如多系統(tǒng)萎縮[6]、阿爾茲海默病(Alzheimer's disease,AD)[7]等其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。嗅覺障礙作為診斷PD的一項(xiàng)獨(dú)立標(biāo)志物，與其他神經(jīng)系統(tǒng)變性病相比僅有77%的敏感性和85%的特異性，因此為了提高PD診斷的準(zhǔn)確率，嗅覺障礙需要與其他生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用。

RBD是由于患者快動(dòng)眼睡眠期張力的松弛而導(dǎo)致其在夢中出現(xiàn)各種肢體動(dòng)作。RBD可根據(jù)病史或者問卷調(diào)查來判斷，但容易受患者或家屬的主觀性影響，客觀的判斷RBD主要依據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測。RBD與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病有著較特異的聯(lián)系，2010年加拿大學(xué)者發(fā)現(xiàn)RBD可以預(yù)測患者未來是否患神經(jīng)系統(tǒng)變性病如PD，多系統(tǒng)萎縮或路易體癡呆[8]。因此，研究RBD可以有助于確定PD的危險(xiǎn)人群，從而盡早實(shí)行神經(jīng)保護(hù)措施。2015年一項(xiàng)多中心研究對279個(gè)特發(fā)性RBD患者進(jìn)行了隨訪研究，結(jié)果33.3%的患者出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)變性病，其中第3年的發(fā)病率為25%，而5年以后的發(fā)病率為40%[9]。雖然特發(fā)性RBD可以早于PD運(yùn)動(dòng)障礙多年出現(xiàn)，并且可以預(yù)測未來發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)，但是亦有個(gè)別特例如合并有LRRK2基因突變的PD患者，RBD通常發(fā)生在運(yùn)動(dòng)障礙之后[10]。

便秘是PD的一項(xiàng)非常重要的非運(yùn)動(dòng)癥狀，由于大多出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀之前，往往是PD的預(yù)警信號。一項(xiàng)24年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，每天排便少于1次的男性要比每天排便超過2次的男性未來患PD的風(fēng)險(xiǎn)高4.5倍[11]，提示便秘是PD的一項(xiàng)重要的危險(xiǎn)因素。另外一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，94例PD患者中有74例(78.7%)患有便秘，而其中有33例患者便秘出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)障礙之前，發(fā)生率約為44.6%，平均相隔時(shí)間為18年[12]。便秘的發(fā)生可能與α-突觸核蛋白在腸道神經(jīng)叢的聚集有關(guān)，但確切的機(jī)制目前尚不明確。亦有研究認(rèn)為路易小體在腸道的沉積以及腸道粘膜下神經(jīng)叢中免疫活性神經(jīng)元的明顯減少可能與PD的便秘有關(guān)[13]。另外，長期的慢性接觸殺蟲劑如魚藤酮也會(huì)導(dǎo)致α-突觸核蛋白在腸道的聚集，從而導(dǎo)致胃腸動(dòng)力的下降[14]。便秘本身并非是PD的特異性癥狀，因此在對PD的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評估時(shí)需結(jié)合其他生物標(biāo)志物。

2 神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物

多巴胺神經(jīng)元的缺失在PD運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生中起著非常重要的作用，并且這種缺失可以早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，為了提高PD診斷的準(zhǔn)確率，各種神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)被集中應(yīng)用在腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)元的顯像研究。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像術(shù)(positron emission tomography,PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像術(shù)(single photon emission computed tomography,SPECT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)以及經(jīng)顱超聲(transcranial sonography,TCS)近年來被證實(shí)在鑒別PD 患者與正常人群的應(yīng)用中有著較高的敏感性和特異性[15]。PD的發(fā)生機(jī)制與黑質(zhì)變性及紋狀體多巴胺能神經(jīng)元缺失相關(guān)，因此能夠反映多巴胺代謝的神經(jīng)顯像技術(shù)可以作為PD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。MRI和TCS能夠顯示大腦解剖結(jié)構(gòu)的改變，從而提示PD的患病風(fēng)險(xiǎn)，而SPECT和PET結(jié)合放射性代謝示蹤劑在提高PD 診斷準(zhǔn)確性的同時(shí)也能監(jiān)測疾病的嚴(yán)重程度及進(jìn)展情況。此外，SPECT和PET在診斷前驅(qū)期PD方面亦發(fā)揮重要價(jià)值，如臨床癥狀表現(xiàn)為單側(cè)的PD患者，SPECT和PET顯像在早期即可顯示其雙側(cè)多巴胺神經(jīng)元的缺失，從而提示了未來疾病進(jìn)展的過程[15]。目前常用的放射性示蹤劑主要分為3大類，即18F-fluorodopa(反應(yīng)多巴胺脫酸酶活性)、11C-dihydrotetrabenazine(DTBZ)(標(biāo)記囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2型)及最常用的123I-β-CIT及99mTcTRODAT-1(反映膜多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性)。心臟123I間碘芐胍單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像術(shù)(MIBG-SPECT)在日本研究較多，大量文獻(xiàn)報(bào)道PD患者M(jìn)IBG吸收的心臟-縱隔比要明顯低于正常人群及其他的帕金森綜合征患者[16]。2015年國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)公布了PD的最新臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中一項(xiàng)非常重要的支持性診斷標(biāo)準(zhǔn)即是心臟 MIBG 閃爍顯像法顯示存在心臟去交感神經(jīng)支配[17]，這足以體現(xiàn)心臟MIBG檢查的重要臨床意義。

與價(jià)格較為昂貴的PET和SPECT相比，MRI的應(yīng)用更為廣泛，尤其在鑒別原發(fā)性PD與繼發(fā)性帕金森綜合征方面。2013年Ulla等通過MRI檢查PD患者腦內(nèi)基底節(jié)鐵含量的變化，并進(jìn)行了3年的隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD患者的黑質(zhì)及尾殼核有明顯的鐵沉積，并且與運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示MRI可以作為監(jiān)測PD疾病進(jìn)展的標(biāo)志物[18]。另一項(xiàng)基于體素的形態(tài)學(xué)分析MRI技術(shù)可以顯示與疾病相關(guān)的灰質(zhì)密度的改變及體積變化[19]。

早在15年前Becker等人就通過經(jīng)顱超聲觀察到PD患者黑質(zhì)強(qiáng)回聲信號[20]。研究證實(shí)90%PD患者都會(huì)呈現(xiàn)黑質(zhì)強(qiáng)回聲，但是和疾病嚴(yán)重程度卻無相關(guān)性，提示黑質(zhì)超聲可能作為預(yù)測PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物[21]。2011年一項(xiàng)多中心研究對1847位無PD癥狀老年人進(jìn)行黑質(zhì)超聲檢查，并進(jìn)行了37個(gè)月的隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中0.7%的老年人發(fā)展成PD，而黑質(zhì)強(qiáng)回聲的老年人比正?；芈暤睦夏耆宋磥戆l(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)高17倍[22]。除了輔助PD的診斷以外，經(jīng)顱黑質(zhì)超聲同樣可以用來輔助鑒別診斷原發(fā)PD及帕金森疊加綜合征。如多系統(tǒng)萎縮P型的患者很少出現(xiàn)黑質(zhì)強(qiáng)回聲，進(jìn)行性核上性麻痹的患者中也僅有不到1/3的患者會(huì)表現(xiàn)出黑質(zhì)強(qiáng)回聲，但是這兩種疾病中豆?fàn)詈说膹?qiáng)回聲卻是非常常見，而在原發(fā)性PD中卻很罕見[23]。

3 生化標(biāo)志物

α-突觸核蛋白(α-synuclein)是路易小體的重要組成成分，體現(xiàn)了PD的病理過程。因此，從PD的發(fā)病機(jī)制來講，α-突觸核蛋白無疑是最具價(jià)值的生化標(biāo)志物，PD患者的腦脊液、唾液、血液、尿液甚至胃腸道中均可檢測到α-突觸核蛋白的存在[24]。同其他的α-突觸核蛋白病一樣，很多研究發(fā)現(xiàn)PD患者腦脊液中α-突觸核蛋白水平明顯降低[25]，并且多數(shù)研究認(rèn)為α-突觸核蛋白的表達(dá)水平與運(yùn)動(dòng)障礙的進(jìn)展沒有明顯的相關(guān)性[26-27]，但是和PD患者的認(rèn)知功能有關(guān)，即腦脊液α-突觸核蛋白的表達(dá)水平越高，PD患者的認(rèn)知障礙越嚴(yán)重[26]。然而亦有研究證實(shí)腦脊液α-突觸核蛋白的水平與PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)，2015年最新發(fā)表在Neurology上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腦脊液α-突觸核蛋白的基線水平越高，2年后的認(rèn)知功能越差，同時(shí)運(yùn)動(dòng)障礙的程度也越重[28]。另外，α-突觸核蛋白寡聚體在PD患者腦脊液中也明顯升高，并且其與總的α-突觸核蛋白水平的比值在鑒別PD患者與正常人群方面表現(xiàn)出較高的敏感性(90.60%)和特異性(89.30%)，提示α-突觸核蛋白寡聚體可以作為PD的一個(gè)非?？煽康纳飿?biāo)志物[29-30]。然而有趣的是，攜帶有LRRK2基因突變正常人群腦脊液中α-突觸核蛋白寡聚體也明顯升高[31]。因此，這些結(jié)論還需要更多的研究去進(jìn)一步驗(yàn)證。

DJ-1作為參與家族性PD發(fā)病的重要因素，也是一個(gè)重要的候選生物標(biāo)志物。PD患者腦脊液中DJ-1和 α-突觸核蛋白的水平相比于正常人群及AD患者均明顯降低，雖然兩種標(biāo)志物具備較高的敏感性，但是卻和PD的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性[32]。另外，也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)PD患者血漿中α-突觸核蛋白及DJ-1的表達(dá)水平與正常對照并沒有明顯的差異[33]。雖然總的DJ-1水平?jīng)]有差異，但是經(jīng)4-羥基壬烯醛誘導(dǎo)的 DJ-1 亞型 (4-hydroxy-2-nonenal DJ-1，HNE-DJ-1)被證實(shí)不僅在PD患者和正常人群中表達(dá)有差異(PD患者明顯高于正常人)，并且在PD病程的早期和晚期亦有差別[34]。另外一項(xiàng)研究通過測定LRRK2基因突變但無PD臨床癥狀人群的腦脊液中DJ-1和 α-突觸核蛋白的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者的表達(dá)水平與PET檢查顯示的紋狀體多巴胺能神經(jīng)元缺失程度并無顯著的相關(guān)性，提示這兩種蛋白可能不適合作為前驅(qū)期PD的診斷標(biāo)志物[35]。由于DJ-1同時(shí)也是反應(yīng)機(jī)體氧化應(yīng)激的指標(biāo)，因此在確定它是否能作為合適的PD生物標(biāo)志物時(shí)也需要綜合考慮其他疾病的混雜影響。

腦脊液Aβ42和tau蛋白是目前比較肯定的AD的診斷標(biāo)志物，PD患者腦脊液Aβ42水平通常是降低的，雖然降低的程度不如AD那么明顯，但是Aβ42的表達(dá)水平越低，往往預(yù)示PD患者的認(rèn)知障礙越嚴(yán)重[36-37]。與AD相反的是，PD患者腦脊液總Tau及磷酸化Tau水平均低于正常人群[36]。另外，與上述的DJ-1和 α-突觸核蛋白不同，同樣是LRRK2突變的無癥狀人群腦脊液Aβ42、總的tau及磷酸化Tau水平都是降低的，且與PET顯示的多巴胺神經(jīng)元的缺失程度呈明顯正相關(guān)[38]。然而也有研究得出相反的結(jié)論，2015年最新一項(xiàng)研究就發(fā)現(xiàn)磷酸化Tau蛋白的表達(dá)水平越高，PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙越嚴(yán)重[28]。

4 基因?qū)W標(biāo)志物

PD的病因較復(fù)雜，尚未研究透徹，目前比較公認(rèn)的是PD是由基因和環(huán)境因素共同作用而導(dǎo)致的一類復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)變性病。90%～95%的PD患者都是散發(fā)的，家族性PD僅占了5%～10%。目前為止，研究者已經(jīng)克隆了20個(gè)與PD發(fā)病相關(guān)的基因位點(diǎn)。其中編碼 α-突觸核蛋白的基因SNCA以及Parkin、PINK1、DJ-1、 LRRK2與家族性PD相關(guān)，這5種基因占據(jù)了2%～3% 經(jīng)典PD的致病因素[39]。LRRK2基因突變是PD單基因突變最常見的形式，其中G2019S突變大概占據(jù)了4%家族性PD及1%散發(fā)性PD的致病原因[40]。此外，LRRK2突變相關(guān)的疾病還表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的外顯率，即年齡越大外顯率越高。如59歲時(shí)PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)28%，而69歲的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為51%，79歲時(shí)則74%的患者均會(huì)發(fā)病[40]。2015年新加坡的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，攜帶有LRRK2基因突變(如G2385R，R1628P，S1647T)的PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙進(jìn)展速度要明顯快于非攜帶者[41]。

GBA基因的雜合突變是PD發(fā)病的另外一項(xiàng)非常重要的危險(xiǎn)因素，該基因突變在猶太人中發(fā)生機(jī)率較高，約15%的PD患者會(huì)合并GBA突變，而正常對照人群的突變發(fā)生率僅3%[42]。攜帶GBA基因突變的PD患者與不攜帶該基因突變的PD患者相比，雖然臨床表現(xiàn)差異不大，并且對左旋多巴都有較好的反應(yīng)，但是前者往往PD癥狀出現(xiàn)較早，并且發(fā)生RBD行為及認(rèn)知障礙的機(jī)率較高[43]。此外，攜帶GBA基因突變的非PD患者也較正常人群易出現(xiàn)一些PD早期的非運(yùn)動(dòng)癥狀如抑郁、RBD行為及嗅覺障礙等，進(jìn)一步證實(shí)基因突變是PD發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素[44]。雖然基因僅能解釋少數(shù)PD的發(fā)病原因，但是基因?qū)W研究對于更好地理解PD的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程以及篩選PD患病高風(fēng)險(xiǎn)人群有著重要的臨床意義。隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，更多PD致病基因?qū)?huì)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，為以后精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用于PD的診斷和治療提供重要的理論基礎(chǔ)。

5 展 望

PD相關(guān)標(biāo)志物的研究是為了給PD患者提供更好的預(yù)防和治療措施，特別是對于PD前驅(qū)期的診斷，盡早診斷可盡早啟動(dòng)神經(jīng)保護(hù)治療以延緩疾病進(jìn)展。另外，能夠監(jiān)測疾病進(jìn)展的標(biāo)志物也有利于判斷疾病的嚴(yán)重程度，同時(shí)在PD藥物實(shí)驗(yàn)研究中評估治療效果，對于PD治療新藥物的研發(fā)意義重大。顯然單一的標(biāo)志物作用有限，未來需要聯(lián)合應(yīng)用臨床、生化、影像和基因?qū)W等方面的證據(jù)，從而為PD患者的診斷和治療提供更有價(jià)值的依據(jù)。

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R742.5

A

1007-0478(2017)06-0574-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.029

山東省科技攻關(guān)項(xiàng)目(編號為2014GSF118024)

250012 濟(jì)南市，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[姚小美(現(xiàn)工作于山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科) 趙振向 劉藝鳴(通信作者)]；山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(王棟)；山東省煙臺市煙臺山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(王玲玲)

(2017-01-20收稿)