李春光 李煥敏

肯尼迪病(Kennedy disease，KD)，又稱脊髓延髓肌肉萎縮癥(spinobulbar muscular atrophy,SBMA)，是以緩慢進(jìn)展的肌無(wú)力和肌萎縮為特點(diǎn)的一種少見(jiàn)的X連鎖隱性遺傳的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性疾病，是第一個(gè)外顯子雄激素受體基因，CAG重復(fù)序列擴(kuò)增所致。目前臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不夠，易將其誤診為肌萎縮側(cè)索硬化癥、遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)病、肌肉疾病等。本病的確診需要基因檢測(cè)，雖然該技術(shù)已很成熟，但并未得到普及; 即使臨床考慮此病，確診仍有一定的困難?，F(xiàn)將我院收治的1例經(jīng)基因確診的肯尼迪病報(bào)道如下。

一、臨床資料

1.一般資料 患者，男，54 歲，因進(jìn)行性雙下肢無(wú)力6年,加重伴飲水嗆咳、言語(yǔ)笨拙3年入院?；颊哂谌朐呵?6年無(wú)明顯誘因逐漸出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，行走時(shí)明顯，約行走1000米即感疲勞、酸脹、發(fā)緊，雙腿無(wú)力不能繼續(xù)行走，休息后可好轉(zhuǎn)，伴小腿疼痛、麻木，無(wú)晨輕暮重，上述癥狀進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)面部、頸部、四肢及腹部肌肉跳動(dòng)感，緊張或用力時(shí)明顯，3年前出現(xiàn)蹲下后站起時(shí)費(fèi)力，上樓梯困難，足背屈困難，飲水嗆咳，講話含糊，動(dòng)作笨拙，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療半月后上述癥狀稍好轉(zhuǎn)，病程中無(wú)意識(shí)不清及抽搐發(fā)作; 無(wú)頭暈、頭痛; 無(wú)復(fù)視及視物旋轉(zhuǎn); 無(wú)惡心、嘔吐，患者近3年 來(lái)性功能下降，既往高血壓病史 20年，否認(rèn)糖尿病、冠心病病史; 否認(rèn)肝炎病史; 否認(rèn)藥物過(guò)敏史; 否認(rèn)吸煙、酗酒史，已婚，育有1女，否認(rèn)類(lèi)似疾病家族史。查體:發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，行走步態(tài)呈“鴨步”，雙側(cè)乳腺增生，乳暈擴(kuò)大呈女性化，言語(yǔ)含糊不清，雙側(cè)咽反射減弱，飲水有嗆咳，雙眼球向各方向活動(dòng)自如，伸舌居中，舌肌萎縮及肌束顫動(dòng)，雙下肢肌力4級(jí)，見(jiàn)肌束震顫，雙上肢肌力5級(jí)，四肢肌張力低，四肢腱反射弱，雙側(cè)深淺感覺(jué)對(duì)稱正常，雙側(cè)巴氏征陰性。余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常。

2. EMG和神經(jīng)傳導(dǎo)檢查肌電圖:下肢肌運(yùn)動(dòng)單位電位(motor unit potential,MUP) 時(shí)限增寬，波幅升高，呈神經(jīng)源性損害表現(xiàn);神經(jīng)電圖: 上、下肢運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)檢測(cè)(motor conduction testing, MNCS):所測(cè)下肢神經(jīng) MCV、CMMP波幅降低，上肢神經(jīng) MCV、CMMP波幅正常;上、下肢感覺(jué)傳導(dǎo)檢測(cè)(sensory conduction teting, SNCS):感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位(sensory nerve action potential, SNAP)波幅降低，上下肢感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity, SCV)正常。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查 性激素6項(xiàng): 孕酮2.8 nmol/L，垂體5 項(xiàng):泌乳素18.39 μg/L(2.64～13.13 μg/L)，促黃體生成素11.6 IU/L(1.24～8.62 IU/L).腹部彩超: 脂肪肝，空腹血糖:6.7 mmol/L，早餐后2 h血糖11.2 mmol/L，糖化血紅蛋白7.0%，總膽固醇6.63 mmol/L(3.40～6.00 mmol/L)，甘油三酯5.38 mmol/L(0.40～1.80 mmol/L)，肌酸激酶727 IU/L(38～174 IU/L)，肌酸激酶同工酶 25.1 IU/L(0～24 IU/L),乳酸脫氫酶285 IU/L(114～240 IU/L)，血常規(guī)，甲功，甲狀旁腺激素均正常。頭部 MRI: 未見(jiàn)異常。基因檢測(cè): 雄激素受體(androgen receptor, AR) 基因檢測(cè)示AR基因第 1外顯子的三核苷酸CAG 重復(fù)數(shù)為55次，屬于全突變范圍。

二、討論

肯尼迪病最早于 1968年由肯尼迪[1]首次報(bào)道，是一種成人遲發(fā)型 X 隱性遺傳性疾病，是位于Xq11-12的AR基因第一外顯子一段CAG重復(fù)序列增多使受體蛋白多聚谷氨酰胺鏈延長(zhǎng)從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性所致[2]。以慢性前角細(xì)胞變性和背根神經(jīng)節(jié)的感覺(jué)神經(jīng)元丟失為特點(diǎn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要影響腦干和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。 KD可有內(nèi)分泌的改變，如糖代謝異常、脂代謝異常、雄激素功能異常等[3]。本例患者有血脂、血糖均升高、性功能下降等內(nèi)分泌改變。國(guó)外報(bào)道[4]KD患者的糖尿病發(fā)病率比普通人群高，本例患者的空腹血糖:6.7 mmol/L，早餐后2 h血糖11.2 mmol/L，糖化血紅蛋白7.0%，達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。確診為糖尿病。KD患者肌酶升高，本例患者的血清肌酸激酶亦升高，與既往報(bào)道[6]相符; 表明KD病患者有不同程度的肌纖維破壞。

肯尼迪病的首發(fā)癥狀多以雙下肢近端無(wú)力起病,肌酸激酶普遍增高,早期易誤診為肌肉病。臨床上需要與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎等鑒別，因此，神經(jīng)電生理檢查對(duì)于該病的診斷至關(guān)重要。魯明等[7]曾對(duì)12例肯尼迪病患者進(jìn)行EMG 檢查顯示，盡管所有患者體格檢查均無(wú)感覺(jué)異常,但其感覺(jué)神經(jīng)SNAP波幅降低,SCV減慢,提示感覺(jué)神經(jīng)存在髓鞘和軸索損害。KD患者EMG呈神經(jīng)源性改變,感覺(jué)神經(jīng)SNAP波幅降低,SCV減慢是KD的普遍表現(xiàn)。感覺(jué)系統(tǒng)受累可能是KD的原發(fā)表現(xiàn),也是與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病鑒別的重要方面。認(rèn)識(shí)KD的電生理學(xué)特點(diǎn)可有助于診斷此病。

肯尼迪病是一種遺傳病，臨床、生化及電生理特點(diǎn)只能給臨床診斷提供線索，確診仍需基因檢測(cè)證實(shí)。新的歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)合會(huì)指南將患者CAG重復(fù)序列數(shù)目≥35 次定為診斷肯尼迪病的依據(jù)[8]。有研究表明，肯尼迪病患者的病情與CAG 重復(fù)序列數(shù)目以及病程均相關(guān): CAG重復(fù)序列數(shù)目越多，病程越長(zhǎng)，則病情越重[9]。

本例患者為男性，其父母及2個(gè)姐妹身體均健康，符合肯尼迪病的遺傳學(xué)特點(diǎn)；成年發(fā)病，病程遷延，緩慢進(jìn)展；出現(xiàn)脊髓和延髓下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累癥狀，并伴有肌肉痛性痙攣和束顫，以及性功能減退及雙側(cè)乳房發(fā)育等內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變；血清肌酸激酶和乳酸脫氫酶可升高；肌電圖改變提示感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位波幅降低，傳導(dǎo)速度正常，下肢肌肉神經(jīng)源性損害表現(xiàn)，符合肯尼迪病電生理改變；基因測(cè)定CAG重復(fù)序列數(shù)目均為 55，即可確診為肯尼迪病。

肯尼迪病目前缺乏有效的治療手段，亮丙瑞林已被證明能夠改善KD患者功能評(píng)分及吞咽參數(shù)[10]，但其副作用較大，費(fèi)用昂貴，需要長(zhǎng)期應(yīng)用。其他治療藥物包括熱休克蛋白活性調(diào)節(jié)劑、二甲基姜黃素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、曲坦類(lèi)等藥物已在動(dòng)物模型中取得顯著療效，有望成為治療KD的新型藥物[11]。

目前，國(guó)際上對(duì)肯尼迪病的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制和治療的研究有了很大進(jìn)步，但國(guó)內(nèi)仍缺乏相關(guān)方面的研究，臨床上也容易被誤診和漏診。因此，臨床醫(yī)師需要加大對(duì)肯尼迪病的認(rèn)識(shí)，詳細(xì)詢問(wèn)病史，神經(jīng)電生理檢查對(duì)該病有獨(dú)特的特征性改變，而基因檢測(cè)是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。由于尚無(wú)有效的治療方法，故對(duì)KD患者來(lái)說(shuō)及早確診，明確攜帶者，對(duì)于阻斷KD在家系中的遺傳和優(yōu)生優(yōu)育具有重要現(xiàn)實(shí)意義。