劉丹丹 孫美珍

病毒性腦炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病中的常見病，臨床特點復雜多變，缺乏特異性，其中癲癇發(fā)作可以作為病毒性腦炎的首發(fā)癥狀或唯一癥狀，既可出現(xiàn)于病毒性腦炎急性期，亦可出現(xiàn)于后遺癥期，且多為難治性癲癇，預后不良，嚴重影響患者的生活質量。近年來，大量的動物實驗及臨床研究表明細胞因子既參與病毒性腦炎的發(fā)病過程，同時也參與癲癇發(fā)作的發(fā)病過程，其中白介素和腫瘤壞死因子與病毒性腦炎及癲癇發(fā)作之間的聯(lián)系備受關注。

細胞因子不但參與免疫調節(jié)，并能調節(jié)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞的功能，以致影響神經(jīng)突觸的分泌功能、信號傳導功能及電傳導功能。細胞因子可涉及多種炎性信號轉導通路，從而形成一個炎癥反應網(wǎng)絡系統(tǒng)，促進癲癇發(fā)作，主要集中于顳葉、海馬、大腦皮層等部位。以下就從白細胞介素(interleukin, IL，如IL-1β、IL-6)及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)與病毒性腦炎后癲癇發(fā)作的發(fā)病機制進行闡述。

一、白細胞介素與病毒性腦炎后癲癇發(fā)作的關系

IL可由腦內的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質細胞、血管內皮細胞和巨噬細胞等合成和分泌，其中IL-1、IL-2、IL-6、IL-10等與癲癇發(fā)作密切相關。有國外學者通過對病毒感染的大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，除外病毒感染的作用外，免疫調節(jié)反應在病毒性腦炎伴癲癇發(fā)作中起重要作用[1]。以下分別介紹各類白細胞介素對病毒性腦炎后癲癇發(fā)作的影響。

1.IL-1β:國外有研究表明[2]，在病毒感染后，腦內的星形膠質細胞通過自分泌及旁分泌分泌IL-1β，與對照組相比，IL-1β濃度水平顯著升高。IL-1β在病毒性腦炎后癲癇發(fā)作中的可能機制有：第一，IL-1β介導細胞內信息的傳導，提高神經(jīng)元的興奮性，主要通過兩條途徑即IL-1-G蛋白-Camp-PKA-NF-B,在癲癇發(fā)作早期，IL-1β與IL-1受體拮抗劑α(IL-1Rα)表達上調，通過上述細胞內信息傳遞，調節(jié)海馬及整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，誘發(fā)癲癇的發(fā)作[3,4]。第二，IL-1β可能通過炎癥級聯(lián)反應促進癲癇的發(fā)作[3]。第三，IL-1β可以通過減少減少γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)釋放，參與癲癇發(fā)作[5]。 第四，IL-1β可以通過促進IL-1Rα的釋放，減少癲癇發(fā)作。在癲癇發(fā)作后早期大腦內及外周IL-1β明顯增高，但腦內可促進IL-1Rα的釋放，進而阻斷IL-1β持續(xù)升高，使癲癇發(fā)作次數(shù)減少[4,6,7]。

2.IL-2：目前國內外對于IL-2在病毒性腦炎及癲癇發(fā)作中的作用研究甚少，部分研究主要與IL-1、IL-6及TNF同時測定。Tun等[8]研究中發(fā)現(xiàn)在病毒性腦炎急性期患者中，IL-2濃度水平升高，可能與病毒性腦炎的發(fā)病機制有關。但是，有研究發(fā)現(xiàn)IL-2在癲癇發(fā)作中濃度水平高于對照組，并不能確定在癲癇患者中IL-2濃度水平升高與癲癇發(fā)作有關[9]。

3.IL-6：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內，主要由小膠質細胞、星形膠質細胞和神經(jīng)元產生。在臨床研究中，發(fā)現(xiàn)80例病毒性腦炎患兒急性期腦脊液中IL-6水平明顯高于健康患兒，提示IL-6可能與病毒性腦炎的發(fā)病機制有關[10]。在癲癇患者發(fā)作后血清及腦脊液中IL-6水平顯著高于對照組。在動物研究中發(fā)現(xiàn)小鼠海馬部位的IL-6 過度表達可促進該區(qū)星狀膠質細胞增生，促進癲癇發(fā)作[11]。同時，癲癇發(fā)作可促進大腦膠質細胞產生IL-6，過量的IL-6 又可導致癲癇持續(xù)發(fā)作并反復出現(xiàn)[12]。進一步研究發(fā)現(xiàn)IL-6過度表達與癲癇發(fā)作的嚴重程度有關，且在不同部位及癲癇發(fā)作類型中，IL-6的釋放形式也有差別，始于顳葉的癲癇患者IL-6分泌量明顯高于始于海馬硬化的患者，同時認為IL-6 過度表達，可以提高大腦皮層神經(jīng)元的興奮性，參與癲癇發(fā)作[13]。

4.IL-10:在病毒性腦炎患兒腦脊液中IL-10水平明顯高于健康患兒，同時與病毒性腦炎疾病的嚴重程度有關[14]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內 IL-10可有多種功能：第一， IL-10可以參與癲癇發(fā)作，在難治性癲癇患者中長期的迷走神經(jīng)刺激，IL-10可誘導外周血單核細胞產生，從而促進癲癇的發(fā)作[15]。第二，IL-10可以調節(jié)免疫狀態(tài)， 通過拮抗IL-1、IL-6和TNF-α等細胞因子的大量產生，起到免疫抑制的作用[16]。同時在顳葉癲癇模型中miR-187對IL-10的免疫抑制起關鍵性作用[17]。第三，IL-10具有神經(jīng)保護作用，能減輕大腦損傷后傷害及抗熱性驚厥作用，并通過抑制興奮性神經(jīng)遞質誘發(fā)的神經(jīng)細胞死亡，減輕神經(jīng)元過度興奮損傷，從而起到神經(jīng)保護作用[18]。同時在大鼠海馬CA1區(qū)域短暫間歇低氧誘導的癲癇發(fā)作時IL-10具有神經(jīng)保護作用。

二、腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內，主要由膠質細胞產生，腫瘤壞死因子有多種亞型，其中腫瘤壞死因子中的α亞型(tumor necrosis factors-α,TNF-α)與癲癇發(fā)作的關系密切。在病毒性腦炎患兒中，腦脊液TNF-α水平顯著升高[20]。TNF-α在病毒性腦炎后癲癇發(fā)作的機制可能有：第一，TNF-α可以作為一種調節(jié)神經(jīng)元的興奮性神經(jīng)遞質和抑制性神經(jīng)遞質平衡的神經(jīng)調質，增加興奮性神經(jīng)遞質的含量，同時促進N-甲基-D-天門冬氨酸受體的激活，使神經(jīng)元內 Ca2+升高，誘導神經(jīng)元興奮性增高[21,22]，亦可以促進其他神經(jīng)調質分泌的功能，如與IL-1、IL-6協(xié)同作用[23]。第二，TNF-α可以調節(jié)突觸的結構，同時促進異常放電部位神經(jīng)膠質細胞增生，亦可以增加起源于丘腦或皮層的放電，影響神經(jīng)突觸和離子通道的活性，誘發(fā)癲癇的發(fā)作及癲癇持續(xù)放電[24,25]。

此外，TNF-α既可以促進癲癇發(fā)作，也可抑制癲癇發(fā)作。Balosso及Yang 等[26,27]的研究發(fā)現(xiàn)TNF-α過度表達或者缺氧誘導因子-1α-2-甲氧雌二醇(hypoxia inducible factor subtype 1α-2-methoxyestradiol,HIF-1α2-MET)誘導TNF-α過度表達，可以促進癲癇發(fā)作，但是在癲癇大鼠腦中注入HIF-1α2-MET及TNF-α拮抗劑可以誘導如頂葉皮層、杏仁核與海馬等特定區(qū)域高表達Caspase-3,而促進細胞凋亡，起到抑制癲癇發(fā)作的作用。由此可知 TNF-α對癲癇發(fā)作存在雙向的調節(jié)作用。

歸納以上可知，細胞因子在病毒性腦炎后癲癇發(fā)作中的作用有：①促進大腦皮層、海馬等神經(jīng)元的興奮性，主要依靠增加興奮性神經(jīng)遞質，并同時減少抑制性神經(jīng)遞質，而誘發(fā)癲癇的發(fā)作。②通過炎癥級聯(lián)反應，使白細胞介素過度表達，誘發(fā)癲癇發(fā)作。③通過調節(jié)NMDA受體的活性，誘發(fā)癲癇發(fā)作。④可以作為神經(jīng)調質，調節(jié)神經(jīng)元的興奮性，促進癲癇發(fā)作。⑤可以通過影響神經(jīng)突觸結構及離子通道活性，促進癲癇發(fā)作。由上可知，細胞因子在病毒性腦炎后癲癇發(fā)作中起關鍵性作用，但機制未完全闡明，還需進一步的相關基礎及臨床研究。