陳璽宇 蔣學俊

綜述

兩型心力衰竭的藥物治療進展

陳璽宇 蔣學俊

心力衰竭； 射血分數(shù)降低型； 射血分數(shù)保留型； 藥物治療

隨著人們生活水平的提高，心血管疾病發(fā)病越來越多。心力衰竭是各種心血管疾病的終末期，因此我們應該重視心力衰竭的治療。心力衰竭在全球的發(fā)病率和死亡率均較高，是全世界一個重要的公共衛(wèi)生問題，影響全世界超過2300萬患者[1]。依據(jù)左心室射血分數(shù)（LVEF），心衰可分為LVEF降低的心衰（HFREF）和LVEF保留的心衰（HFPEF）[2]。一般來說，HFREF就是指傳統(tǒng)意義上的收縮性心衰，HFPEF是指舒張性心衰。雖然近年來對兩型心力衰竭藥物治療的研究逐漸增多，對延緩患者心功能惡化取得了一定療效，但是隨著病程的發(fā)展，患者的遠期生存質量差，預后不好。現(xiàn)就兩型心力衰竭藥物治療的最新進展作一綜述。

1 射血分數(shù)降低心衰的藥物治療

1.1 利尿劑 心衰患者經(jīng)常處于容量超負荷的狀態(tài)，導致下肢水腫、頸靜脈怒張、肝臟腫大、肺部充血。心衰患者的容量超負荷通常增加患者的體重2～5 kg[3]。對于這樣有充血性心衰的HFREF，應用利尿劑可以減輕患者的癥狀或體征，但使用傳統(tǒng)利尿劑可能導致各種電解質紊亂。血管加壓素受體拮抗劑——托伐普坦是一種新型的利尿劑。在使用傳統(tǒng)利尿劑的基礎上加用托伐普坦，液體潴留和充血癥狀明顯改善，沒有明顯副作用，證實托伐普坦治療容量超負荷HFREF的臨床有效性和安全性[4]。Gheorghiade等[5]進行了托伐普坦的短期臨床療效研究，結果顯示，托伐普坦能改善心衰患者的短期癥狀和體征。Xiong等[6]對托伐普坦治療心衰患者的長期和短期療效進行了薈萃分析，結果示，托伐普坦不能為心衰患者帶來長期效益，但它有效地改善了容量負荷過重和低鈉血癥心衰患者的癥狀而不明顯增加患者的血清鉀濃度和肌酐值。由此，托伐普坦作為單一療法或者和其他利尿劑同時使用可能是很有前途的。

1.2 神經(jīng)-激素拮抗劑 由于心衰患者的神經(jīng)內(nèi)分泌激素過度激活，目前神經(jīng)-激素拮抗劑［血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ ARB）、鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）、β受體阻滯劑］是治療HFREF的基本方案，俗稱“金三角”。金三角雖能改善患者癥狀、降低住院率，但是不能完全降低死亡率。以下是一些最新研究的新型神經(jīng)-激素拮抗劑。

1.2.1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑 LCZ696是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，是一類作用于RAAS和中性肽鏈內(nèi)切酶的藥物。LCZ696是由血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲1∶1比例合成[7]。2016年發(fā)布的ESC急慢性心力衰竭指南建議更換ACEI或ARB為LCZ696，與β受體阻滯劑和MRA合用，進一步減少HFREF的發(fā)病率和死亡率[8]。PARADIGM-HF研究支持這一結果。PARADIGM-HF臨床試驗顯示，LCZ696減少心衰患者的死亡和住院風險優(yōu)于依那普利。安全分析表明，LCZ696耐受性良好，除了癥狀性低血壓的發(fā)生率比依那普利高（但很少導致LCZ696停用）[9]。關于PARADIGM-HF的薈萃分析顯示，LCZ696的益處優(yōu)于依那普利，與LVEF水平、年齡大小、血糖濃度、基線風險程度相一致[10]。

1.2.2 鹽皮質激素受體拮抗劑 MRA是能顯著降低慢性心力衰竭伴左心室射血分數(shù)降低患者的心臟性猝死率，并能長期使用的藥物[11]。螺內(nèi)酯是傳統(tǒng)的MRA，能抑制心血管重構，改善心衰的遠期預后，但容易引起高血鉀。依普利酮是一種新型MRA。EPHESUS試驗[12]探討依普利酮（25～50 mg/d）對心肌梗死后早期（3～14 d）發(fā)生心力衰竭的患者的治療效果。試驗納入了來自37個國家674個中心的6642例患者，平均隨訪16個月，結果發(fā)現(xiàn)依普利酮組的治療效果明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，依普利酮能使主要終點事件心血管死亡減少17%，主要心血管死亡和住院聯(lián)合終點事件減少13%，次要終點中全因死亡率或住院風險減少8%，心臟猝死減少21%，并且依普利酮的使用能顯著降低心肌梗死后30 d內(nèi)（平均7 d）的總死亡率，這主要是因為依普利酮能顯著減少心源性猝死的發(fā)生。之后EMPHASESHF試驗證實NYHAⅡ級患者應用依普利酮可以從中獲益[13]。因此，依普利酮適用范圍更廣，可適用于NYHAⅡ～Ⅳ級的心衰患者。對于心衰患者，依普利酮是安全有效的，即使是有高風險發(fā)展為高血鉀的亞組患者[14]。

1.2.3 腎素抑制劑 阿利吉侖是一種新型非肽類直接腎素抑制劑。Seed等[15]的研究表明，在常規(guī)ACEI或ARB和β受體阻滯劑治療的基礎上加用阿利吉侖，能使心力衰竭患者的N末端前腦鈉肽（NT-proBNP）減少。Mcmurray等[16]的研究表明，在常規(guī)治療的基礎上加用阿利吉侖，NT-proBNP減少，同時B型尿鈉肽和尿醛固酮水平也顯著降低，說明在ACEI或ARB和β受體阻滯劑治療的基礎上加用阿利吉侖，能降低心力衰竭指標。然而HFREF患者在標準治療的基礎上加用阿利吉侖，并不能降低患者6個月或12個月的死亡率和再住院率[17]。

1.3 正性肌力藥 傳統(tǒng)的正性肌力藥治療心力衰竭的有效性和安全性有一定的局限，為了提高患者的生存質量、改善患者預后及降低患者死亡率，人們不斷探索新藥。左西孟旦是一種新型的正性肌力藥（新型的鈣增敏劑）。在心力衰竭患者早期的臨床試驗中，左西孟旦在心衰癥狀、住院治療、死亡風險等方面都有有利的影響[18-20]。為了更好地評估左西孟旦的安全性和有效性，Gong等[21]進行了Mata-Analysis研究，比較左西孟旦與多巴酚丁胺或安慰劑治療失代償性心力衰竭患者的益處。此研究共納入5349例患者，來自25個隨機對照研究。研究表明，左西孟旦可顯著降低總死亡率（17.1%比20.8%，RR=0.84，95%置信區(qū)間0.75～0.94），與多巴酚丁胺或安慰劑相比，左西孟旦療法與改善血流動力學、提高心衰參數(shù)密切相關。當與對照治療相比時，左西孟旦治療早搏（RR=1.88，95%置信區(qū)間1.88～1.26）、低血壓（RR=1.33，95%置信區(qū)間1.33～1.15）和頭痛或偏頭疼（RR=1.94，95%置信區(qū)間1.94～1.54）的風險增加。研究結果顯示，與安慰劑或多巴酚丁胺相比，左西孟旦治療心力衰竭患者似乎有改善血流動力學和提高心衰參數(shù)的益處，它能降低總死亡率，但心血管不良事件的風險增加。

1.4 血管活性藥物 傳統(tǒng)的血管活性藥物有多巴胺、多巴酚丁胺、去甲腎上腺素等，其中新近使用的是人類松弛素-2。人類松弛素-2是松弛素的主要形式，在婦女懷孕期間扮演至關重要的角色[22]。越來越多的研究表明松弛素-2與心力衰竭密切相關。重組人松弛素-2（Serelaxin）是松弛素-2的重組形式，目前正在研究其對急性心力衰竭（AHF）的治療作用[23,24]。重組人松弛素-2治療AHF的有效性和安全性通過pre-RELAX-AHF[25]和RELAX-AHF[26]研究已基本明確。Pre-RELAX-AHF和RELAXAHF研究結果顯示，重組人松弛素-2與安慰劑相比可顯著降低AHF患者的呼吸困難。研究數(shù)據(jù)表明，重組人松弛素-2通過多重途徑（通過抑制炎癥、氧化應激、細胞死亡、組織纖維化等）改善血流動力學，提高心臟和腎臟功能，有效緩解充血性心衰的癥狀[27]。因此，重組人松弛素-2可能提高AHF患者短期或者長期療效。

1.5 控制心率的藥物 目前常用的控制心率的藥物有β受體阻滯劑和鈣拮抗劑，然而這兩種藥物在臨床使用過程中受到了很大限制。新藥伊伐布雷定同β受體阻滯劑一樣可以減慢心率，但是其作用機制不同，它是通過特定地阻滯If起搏電流來降低竇房結節(jié)律，從而起到減慢心率的作用。根據(jù)2016年新發(fā)布的ESC急慢性心力衰竭指南[8]，不能耐受或有使用β受體阻滯劑禁忌證的HFREF患者使用伊伐布雷定，可減少其住院風險和死亡風險。SHIFT研究[28]是伊伐布雷定治療HFREF的一個里程碑性的研究，此研究共納入6558例患者，選入標準是穩(wěn)定（≥4周）有慢性心力衰竭癥狀的患者，經(jīng)過標準藥物治療，射血分數(shù)≤35%，之前12個月內(nèi)因心衰惡化住院治療，竇性心律，心率≥70次/min。在標準藥物治療基礎上加用安慰劑或伊伐布雷定，之后平均隨訪22.9個月。研究結果表明，伊伐布雷定減慢心率可改善心衰患者的臨床預后?；赟HIFT研究的真實數(shù)據(jù)，歐洲藥品局（EMA）批準伊伐布雷定治療竇性心律心率≥75次/min的慢性心力衰竭患者，心率≥75次/min是基于對SHIFT研究的一個回顧性分析研究[29]。INTENSIFY研究[30]證明了臨床應用的觀點，結果顯示超過4個月的治療，伊伐布雷定能有效減慢心率，并且對有癥狀的慢性心衰患者是有效的，能提高患者的生存質量。

1.6 改善心肌代謝的藥物 在心衰的發(fā)生、發(fā)展過程中都存在一定程度的能量代謝障礙。曲美他嗪因有代謝轉換[31]（脂肪氧化轉化為葡萄糖氧化）和抑制心肌纖維化的作用[32]，已經(jīng)成為一種熱門藥物?，F(xiàn)在大量的證據(jù)表明，曲美他嗪不僅可以改善慢性心力衰竭的癥狀，也可以提高心衰患者的射血分數(shù)。Fragasso等[33]的研究表明，在傳統(tǒng)藥物治療心衰患者的基礎上加用曲美他嗪，不僅能改善NYHA HF分級（P＜0.01）和左心室舒張末期容積［從（98±36）ml到（81±27）ml，P=0.04］，也可顯著提高LVEF［從（36±7）%到（43±10）%，P=0.002］，而相同劑量的安慰劑治療組患者的病情是惡化的。由Gao等[34]進行的一個薈萃分析，包含了從1966年至2010年5月的17個隨機研究，總共有955例慢性心力衰竭患者，與安慰劑相比，曲美他嗪治療可使運動耐量增加（加權均數(shù)差30.26 s，P＜0.01），NYHA分級降低（加權均數(shù)差0.41，P＜0.01），改善缺血性心力衰竭的左心室EF（加權均數(shù)差7.37%，P＜0.01）和非缺血性心力衰竭的左心室EF（加權均數(shù)差8.72%，P＜0.01）。此外，他們的研究表明，曲美他嗪能減少住院率（RR=0.42，P＜0.01）和總體死亡率（RR=0.29，P＜0.01）。

2 射血分數(shù)保留心衰的藥物治療

射血分數(shù)保留的心衰（HFPEF）是指射血分數(shù)＜50%的心衰。近年來雖然藥物治療效果提高，但心衰患者仍然有較高的患病率和死亡率[35]。大量的研究表明，最常見的射血分數(shù)保留心衰的危險因素有高齡、高血壓和缺血性心臟病等[36]。HFPEF約占心衰患者的50%，隨著年齡的增長HFPEF的發(fā)病率也相應增長。到目前為止，對HFPEF的高患病率和難治性認識不足，并且研究結果表明沒有任何一種藥物或一組藥物能提高HFPEF患者的生存率。

同HFREF患者的治療一樣，ACEI/ARB、β受體阻滯劑同樣應用于HFPEF患者的治療，但是并沒有研究證明其可以降低HFPEF患者的死亡率和提高患者的生存率。由于HFPEF患者的高危因素有其特點，控制這些高危因素（高血壓、房顫和缺血性心臟病等）是至關重要的。伴有高血壓的HFPEF患者，高血壓的治療對舒張功能不全的治療是重要的。相關研究顯示，1/3的老年高血壓患者心臟收縮功能正常，但伴有中到重度的舒張功能不全[37]。降低血壓能有效降低左心房和左室舒張末期壓力，提高左室的舒張力和充盈程度，同時血壓降低減少了左室肥大和心力衰竭惡化的風險[38]。多項研究包括CHARM-Preserved試驗[39]、PEP-CHF試驗[40]和I-Preserve試驗[41]等均顯示，ACEI或ARB類藥物并未降低HFPEF患者的死亡率，但因心衰再住院率有所下降。Chen等[42]進行的一項薈萃分析結果顯示，MRA治療可減少HFPEF患者的住院率，提高生存質量和舒張功能，逆轉心肌重構，但并沒有降低全因死亡率。多項研究顯示，β受體阻滯劑不能改善HFPEF患者的全因死亡率和因心衰再住院率。有研究表明，同β受體阻滯劑作用相同的藥物伊伐布雷定能夠改善HFPEF患者運動受限的癥狀[43]。多項研究表明，藥物聯(lián)合治療可以改善HFPEF患者的癥狀，但不是死亡率，所以探索新的治療方法是很有必要的。在未來，5型磷酸二酯酶抑制劑被認為可減少左室和動脈硬化，改善內(nèi)皮功能，降低肺血管阻力/RELAX-study。阿拉氯胺是一種新型藥物，在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，其能改善心室和血管的順應性、降低血壓和減少血管硬化[44]。

3 結語

目前，在臨床和科研中關注的重點是傳統(tǒng)的射血分數(shù)減少的心衰（HFREF），而對射血分數(shù)保留的心衰（HFPEF）的高患病率和難治性認識不足。在對HFREF的研究之余，我們應該加大對HFPEF的研究，進一步認識其病因、病理生理等，從而尋找有效的治療方法，使兩型心力衰竭的藥物治療取得更大進展。

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2017-03-12）

國家自然科學基金面上項目（項目編號：81170307）

430060 湖北省武漢市，武漢大學人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢大學心血管病研究所，心血管病湖北重點實驗室

蔣學俊，E-mail：xjjiang@whu.edu.cn