王宏艷 鄭傳彬 劉冬厚 李健

·綜述與講座·

中藥甘遂治療重癥急性胰腺炎的作用與機制研究進(jìn)展

王宏艷 鄭傳彬 劉冬厚 李健

重癥急性胰腺炎(SAP)病理機制復(fù)雜，胰酶激活使機體釋放大量的炎癥因子，形成“瀑布”效應(yīng)；作為應(yīng)激反應(yīng)中心器官的腸道，早期即有腸黏膜破壞、細(xì)菌與內(nèi)毒素易位，后者刺激已活化的免疫細(xì)胞，釋放過量細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)，誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，導(dǎo)致并加重多系統(tǒng)臟器功能衰竭(multiple organ failure，MOF)[1]。實施外科手術(shù)并不能降低SAP的病死率[2]?；诂F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的非手術(shù)療法，輔以中藥“通腑泄熱逐水”，因能顯著改善SAP預(yù)后而被普遍重視[3-4]。甘遂，作為峻下逐水的代表藥之一，其治療SAP的臨床療效明確且優(yōu)于大黃。運用甘遂輔助治療SAP已成為近年來研究的熱點。

一、甘遂的藥理作用

甘遂，又名苦澤、干澤，出自《神農(nóng)本草經(jīng)》，為大戟科植物甘遂[Euphorbiae Kansui Liou]的干燥塊根[5]。其味苦、性寒、有毒，歸肺、腎、大腸經(jīng)，具有瀉水逐飲、破積通便的功效。歷代文獻(xiàn)對其功用有詳細(xì)記載，如《神農(nóng)本草經(jīng)》：“主治大腹疝瘕，腹?jié)M，面目浮腫，留飲宿食，破癥堅積聚，利水谷道。”臨床常用來治療胸腔積液、肝硬化腹水、乳腺癌等惡性腫瘤及慢性支氣管炎、哮喘等病。甘遂的化學(xué)成分復(fù)雜，主要為二萜類(巨大戟二萜醇型和假白欖酮型)和三萜類(主要大戟醇型和甘遂醇型)化合物，其他成分包括甾體化合物、異東莨菪亭素、棕櫚酸、草酸及鞣質(zhì)等[6]。

1．瀉下作用：甘遂的傳統(tǒng)功效在于峻下逐水，通過刺激腸管、促進(jìn)腸蠕動，產(chǎn)生瀉下作用而排水。其瀉下成分不溶于水，可溶于乙醇，故多入丸散制劑，不宜入湯劑煎服。現(xiàn)代藥理研究表明，甘遂的增加腸蠕動、促進(jìn)瀉下成分與石油醚和二萜類化合物萃取部位相關(guān)；而刺激性成分則主要集中在二萜類化合物和乙酸乙酯(亦毒力最強)萃取部位，炮制后作用均明顯下降[7]。Chai等[8]發(fā)現(xiàn)30%甘遂醇提取物可抑制小鼠小腸平滑肌收縮，上調(diào)腸黏膜表達(dá)IL-1β和TNF-α，引起腸黏膜急性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)小鼠腹瀉。而宗倩倩等[9]觀察到60%甘遂醇提取物能提高實驗家兔離體回腸平均舒張谷張力、平均收縮峰張力和平均張力的變化率，表現(xiàn)為腸道的蠕動大幅度增加，強度增強；該作用具有劑量依賴性，并能對抗阿托品的平滑肌解痙效應(yīng)。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)甘遂極可能通過增強大鼠空腸細(xì)胞之間的緊密連接，影響腸道內(nèi)藥物或毒素對腸壁的滲透[10]。

2．抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用：甘遂的非極性部位中含大量的脂肪酸及酯類衍生物，前者屬于多不飽和脂肪酸，是花生四烯酸的前體物質(zhì)，在體內(nèi)炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)方面起著重要的作用[11]。甘遂醇提取物能抑制LPS誘導(dǎo)RAW264.7細(xì)胞的一氧化氮產(chǎn)生，發(fā)揮抑炎效應(yīng)[12]；能抑制IgE引導(dǎo)的肥大細(xì)胞的活化，抑制小鼠脾細(xì)胞在體外誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化[13-14]；使小鼠胸腺減輕、脾臟加重，還能明顯抑制小鼠抗羊紅細(xì)胞抗體產(chǎn)生[13]。此外，甘遂熱水提取物還能上調(diào)巨噬細(xì)胞Fc受體的數(shù)量和親和力，提高免疫復(fù)合物葡萄糖氧化酶-抗葡萄糖氧化酶復(fù)合物與巨噬細(xì)胞的結(jié)合能力，呈量效關(guān)系[15]。

3．抗腫瘤作用：甘遂的抗腫瘤成分可能與醋酸乙酯和環(huán)己烷的萃取部位有關(guān)[16]。多項研究表明，甘遂提取物中的二/三萜類化合物可誘使細(xì)胞周期停滯在G1期或G2/M期，并破壞腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜和線粒體，從而抑制人HepG2、K562等腫瘤細(xì)胞系的生長，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[16-17]；而對LO2細(xì)胞和IEC-6大鼠小腸隱窩上皮細(xì)胞亦表現(xiàn)為肝、胃腸道的毒性，并呈量效關(guān)系[18-19]。隨之研究證實，甘遂的促細(xì)胞凋亡作用主要通過細(xì)胞色素C介導(dǎo)的凋亡酶依賴途徑和AIF介導(dǎo)的凋亡酶非依賴途徑，醋制后作用減弱[20]。也有研究發(fā)現(xiàn)，甘遂的抗腫瘤作用可能與其促進(jìn)NK細(xì)胞表達(dá)IFN-γ有關(guān)[21-22]。另外Chang等[23]報道，甘遂二萜提取物能活化人肝癌細(xì)胞ERK1/2，從而抑制IL-6誘導(dǎo)的STAT3活化信號途徑，促進(jìn)STAT3絲氨酸磷酸化及SOCS3表達(dá)，與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

4．抗病毒、抗氧化等作用：甘遂提取物中的二萜類化合物能刺激淋巴細(xì)胞的增殖、增強殺傷病毒感染細(xì)胞的能力，對雞新城疫病毒和流感病毒等均具有抑制作用[24]。此外，甘遂還具有抗生育、引產(chǎn)等作用[25]。

二、甘遂在重癥急性胰腺炎中的運用

1．SAP的中醫(yī)辨治經(jīng)驗：胰腺炎常表現(xiàn)為上腹部劇烈疼痛，中醫(yī)辯證論治屬“腹痛”、“胃心痛”、“脾心痛”等病范疇[26]。臨床認(rèn)為胰腺炎多因暴飲暴食、辛辣嗜酒過度或情志不舒、膽石蛔蟲內(nèi)阻、濕熱蘊結(jié)等導(dǎo)致氣血瘀滯、濕熱內(nèi)結(jié)于中焦、氣機壅滯不通而發(fā)病?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗贰盁嵴吆薄傲酝橛?，通則為順”。在急性胰腺炎(AP)的治療中，中醫(yī)多以清腑瀉熱、通里攻下為法，選用大柴胡湯、大承氣湯等[27]。當(dāng)邪蘊中焦，水熱互結(jié)，病情進(jìn)展為SAP出現(xiàn)腹痛、嘔吐、便結(jié)、黃疸、冷汗淋璃等癥，則屬中醫(yī)“結(jié)胸”、“厥脫”、“陽明腑實證”等范疇[26]?！督鹉湟浴贰爸T有水者可下之”，治宜瀉其熱、破結(jié)逐水，導(dǎo)水熱之邪從二便而去，選方大陷胸湯(由大黃、芒硝配伍甘遂組成)。

2．中藥甘遂輔助治療SAP的臨床療效：基于對SAP病因病機的中醫(yī)認(rèn)識，臨床上不少醫(yī)家運用復(fù)方中藥大陷胸湯辯證治療AP，取得良好效果，如許輔端和丁憲群[28]聯(lián)合大陷胸湯治療SAP，明顯縮短了SAP的治療周期，減輕不良反應(yīng)，降低病死率；于亮等[29]對60例SAP患者進(jìn)行對照觀察，發(fā)現(xiàn)大陷胸湯輔助治療組在改善胃腸功能、淀粉酶、APACHEⅡ評分、胰腺和胰周感染發(fā)生率及病死率等方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療對照組；筆者亦運用自擬柴陷復(fù)方湯(大陷胸湯基礎(chǔ)方加減)治療AP合并腸麻痹30例，治療組AP及腸麻痹的發(fā)展被更快地控制和逆轉(zhuǎn)，且淀粉酶、體溫恢復(fù)時間、腸鳴音恢復(fù)正常時間、肛門排氣時間、首次排便時間及臨床癥狀緩解等指標(biāo)療效均明顯優(yōu)于對照組[27]。

近年，亦不乏有中、西醫(yī)研究單用甘遂輔助治療SAP獲得良效。葛瑋等[30]檢索1960年至2007年之間有關(guān)甘遂治療SAP的隨機和半隨機對照試驗以評價甘遂輔助治療SAP的療效。通過對最終納入的4個半隨機對照試驗(共240例患者)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)論為甘遂可降低SAP患者病死率，并縮短血尿淀粉酶轉(zhuǎn)陰時間、腹痛癥狀改善時間、平均住院時間以及中轉(zhuǎn)手術(shù)率和并發(fā)癥的發(fā)生率等。繼之，蔣文杰等[31]進(jìn)一步檢索2015年前所有甘遂輔助治療SAP的隨機和半隨機對照試驗，最終納入7篇文獻(xiàn)(共507例患者)，薈萃分析結(jié)果與葛瑋等的研究一致，再次肯定了甘遂是一種安全、可靠的臨床輔助治療SAP的藥物。

三、甘遂治療重癥急性胰腺炎的機制

1．抑制腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素易位：腸道細(xì)菌是重要的胰腺感染源。SAP患者發(fā)生腸道細(xì)菌、內(nèi)毒素易位，與病程早期腸道功能失調(diào)、腸道滲透壓改變及宿主免疫功能損害等引起的腸道菌群超載相關(guān)[32]。在動物實驗中，運用腸道內(nèi)生態(tài)免疫營養(yǎng)制劑能保護(hù)腸道黏膜屏障，減少細(xì)菌易位[33]。同時，由于SAP早期即發(fā)生腸道滲透壓改變，SAP大鼠模型表現(xiàn)腸腔內(nèi)高滲，隨后發(fā)生腸腔內(nèi)內(nèi)毒素易位，故控制腸腔內(nèi)容物高滲，亦能有效控制并發(fā)感染[34]。甘遂的瀉下作用可促進(jìn)胃腸道宿垢、致病菌和毒素的排出，使腸內(nèi)致病原總量及高滲內(nèi)容物均有下降。研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠急性壞死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis, ANP)模型上，甘遂能顯著減少腸腔游離細(xì)菌總數(shù)、降低腸腔內(nèi)毒素池，并促進(jìn)腹腔及血液中的內(nèi)毒素自腸道排出，從而阻礙ANP時細(xì)菌、內(nèi)毒素的易位[35]，阻止全身炎癥反應(yīng)的再次級聯(lián)放大。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，甘遂能一定程度改善患者機體免疫功能，抑制SAP時細(xì)菌的增殖[11]。

2．穩(wěn)定腸道屏障功能：多項研究表明，SAP患者早期血清PCT升高，與血清內(nèi)毒素、二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)水平、腸黏膜損傷及SAP病情相關(guān)[36-37]。AP早期，炎癥反應(yīng)使腸黏膜缺血、水腫，腸上皮細(xì)胞凋亡、上皮間緊密連接被破壞，腸絨毛脫落、萎縮，腸黏膜屏障受損。腸黏膜屏障在保護(hù)機體免受腸道微生物入侵、減緩疾病進(jìn)展、敗血癥和MODS中扮演著重要的作用[38-39]。因此，早期診斷并治療腸功能失調(diào)、保護(hù)腸黏膜，對臨床改善SAP患者預(yù)后十分關(guān)鍵[40]。有研究發(fā)現(xiàn)，高遷移率族蛋白1(high-mobility group box chromosomal protein 1，HMGB1)與DAO活性[41]、尿乳果糖/甘露醇比值(L/M值)及內(nèi)毒素濃度相關(guān)[42]，在動物實驗中認(rèn)為和腸黏膜功能失調(diào)相關(guān)[43]，臨床亦作為反映胰腺損傷和感染早期病情加重的指標(biāo)；早期阻斷HMGB1可望成為針對炎癥及腸黏膜損傷的治療靶標(biāo)之一[44]。歐陽潭等[45]采用甘遂輔助治療SAP，發(fā)現(xiàn)其能降低患者的血漿DAO水平、尿L/M值、C反應(yīng)蛋白及相關(guān)的炎癥因子，明顯改善SAP腹內(nèi)高壓早期腸道通透性，穩(wěn)定腸道的屏障功能。

3．緩解胰膽管系統(tǒng)梗阻：研究發(fā)現(xiàn)，膽汁流出道梗阻可使腸蠕動減少，腸道細(xì)菌過度增殖，并發(fā)生滲透壓改變[46]、免疫失衡[47]，導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位。甘遂的接觸性刺激、致瀉及脫水作用，使胰膽管系統(tǒng)擴張，促進(jìn)胰液及膽汁的引流，減輕奧狄括約肌及胰腺的水腫。

4．改善胰腺微循環(huán)：SAP時，機體釋放大量促炎因子如TNF-α、IL-1、IL-6等[48]，作用多種組織細(xì)胞，誘導(dǎo)急性期蛋白產(chǎn)生，催化并放大炎癥反應(yīng)；同時高表達(dá)炎癥反應(yīng)過程中重要的誘導(dǎo)酶環(huán)氧合酶-2(COX-2)，導(dǎo)致血栓素A2(TXA2)/前列環(huán)素(PGI2)之間的失衡。張翼等[49]發(fā)現(xiàn)甘遂能下調(diào)COX-2的表達(dá)，糾正TXA2/PGI2之間的失衡，改善SAP的胰腺微循環(huán)；并能抑制炎癥因子TNF-α、IL-6及白細(xì)胞髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1的表達(dá)，以IL-6下降幅度最大[50-51]。趙祥[52]也發(fā)現(xiàn)甘遂能有效降低SAP炎癥“瀑布效應(yīng)”相關(guān)因子TNF-α、sTNFR和IL-8等的表達(dá)，阻礙炎癥因子的釋放。

SAP時，局部微循環(huán)障礙、缺血再灌注、氧自由基積聚等可促使NF-κB活化從而導(dǎo)致大量的細(xì)胞因子表達(dá)，反之，NF-κB活化后又加重胰腺的微循環(huán)障礙[53]。張翼等研究發(fā)現(xiàn)，甘遂治療SAP的機制也與其抑制SAP時胰腺組織NF-κB活性有關(guān)，治療組胰腺NF-κB表達(dá)較對照組明顯減少，并進(jìn)一步推斷可能與甘遂抑制NF-κB上游關(guān)鍵酶PKC活性及調(diào)節(jié)機體免疫有關(guān)[54]。此外，曹東升[51]和趙祥[52]在SAP患者血清標(biāo)本中運用ELISA方法檢測NF-κB的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SAP甘遂治療組血清中NF-κB表達(dá)較純西醫(yī)治療組明顯減少，提出甘遂可能通過抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性起作用。

隨著對SAP的發(fā)病機制的深入研究，運用甘遂輔助治療SAP使得非手術(shù)治療效果取得長足的進(jìn)展，但依然有諸多問題尚待進(jìn)一步研究。一般認(rèn)為，甘遂的有效成分能發(fā)揮積極的抗炎、抗腫瘤藥理作用，如甘遂在SAP模型具有抑制NF-κB表達(dá)及活性；而因不同細(xì)胞中基因和酶的差異，也可能加重炎癥反應(yīng)或者誘發(fā)炎癥、促進(jìn)腫瘤等毒性反應(yīng)的發(fā)生[55]。SAP時甘遂是否能特異性地抑制NF-κB信號通路；通過何種途徑調(diào)節(jié)NF-κB信號通路，是否有相關(guān)的酶和細(xì)胞因子共同參與；與甘遂萃取部位之間的關(guān)系等問題仍需進(jìn)一步研究。故繼續(xù)深入探討以甘遂為代表的中藥輔助治療SAP作用機制、作用靶點及進(jìn)一步純化有效藥物萃取部位，將為SAP的治療提供新的方向。

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廣東省中醫(yī)藥強省建設(shè)專項資金(2014-539)；深圳市科技研發(fā)資金知識創(chuàng)新計劃(JCYJ20140408153331817)

518033 深圳，廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳附屬醫(yī)院消化科

李健，Email:lijian0092@163.com

2016-11-17)

屠振興)