蔣熙 孫暉 錢陽(yáng)陽(yáng) 唐欣穎 廖專 李兆申

·指南解讀·

2017年版歐洲胃腸病學(xué)會(huì)《慢性胰腺炎診斷和治療循證醫(yī)學(xué)指南》解讀

蔣熙 孫暉 錢陽(yáng)陽(yáng) 唐欣穎 廖專 李兆申

2017年“歐洲慢性胰腺炎診斷與治療”協(xié)會(huì)(harmonizingl diagnosis and treatment of chronic pancreatitis across Europe，HaPanEU)和歐洲胃腸病學(xué)聯(lián)盟(United European Gastroenterology，UEG)合作發(fā)布了關(guān)于慢性胰腺炎(CP)的診斷和治療指南[1]。該指南對(duì)12個(gè)與CP診治相關(guān)的臨床專題領(lǐng)域，以循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)原則給出了相應(yīng)的推薦建議。12個(gè)專題包括病因、CP影像學(xué)診斷、胰腺外分泌功能不全(PEI)的診斷、CP手術(shù)治療、藥物治療、內(nèi)鏡治療、胰腺假性囊腫、CP疼痛、營(yíng)養(yǎng)不良診治、繼發(fā)性糖尿病診治、疾病的自然病程和生活質(zhì)量，為CP的診斷、藥物治療、內(nèi)鏡和外科手術(shù)治療提供循證醫(yī)學(xué)建議，強(qiáng)調(diào)PEI造成的營(yíng)養(yǎng)不良和對(duì)應(yīng)的胰酶替代療法是該指南的一個(gè)重點(diǎn)。

一、慢性胰腺炎的病因

CP是由復(fù)發(fā)性炎癥發(fā)作導(dǎo)致纖維結(jié)締組織替代胰腺實(shí)質(zhì)的胰腺疾病。目前各指南采用的CP病因分類標(biāo)準(zhǔn)主要是TIGAR-O分類系統(tǒng)，包括毒性/代謝、特發(fā)性、遺傳性、自身免疫性、復(fù)發(fā)性急性胰腺炎和阻塞性胰腺炎6類。

不同病因所致的CP患者，其病程和長(zhǎng)期并發(fā)癥有所不同。流行病學(xué)研究表明，酒精性CP患者較早發(fā)生鈣化及內(nèi)外分泌功能不全。早發(fā)性CP(<20歲)，特別是遺傳性CP患者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且外分泌和內(nèi)分泌功能不全更為普遍，因此所有患有家族史或早發(fā)性CP患者應(yīng)進(jìn)行相關(guān)基因變異的檢測(cè)。兒童患者在實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查的基礎(chǔ)上更應(yīng)重視遺傳因素方面的檢查，且必須排除胰腺囊性纖維化。因?yàn)?0%～15%胰腺分泌功能強(qiáng)的囊性纖維化患者在臨床上反復(fù)發(fā)生急性胰腺炎，鑒別診斷的檢查指標(biāo)包括胰蛋白酶原、胰腺囊性纖維化基因、胰羧肽酶A1、糜蛋白酶C、羧基酯酶(CEL)，并可包括囊性纖維跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控因子變異型的篩選。對(duì)于特發(fā)性CP(AIP)的診斷必須排除其他病因，Ⅰ型AIP通常IgG4升高，Ⅱ型AIP IgG4正常，但常伴隨潰瘍性結(jié)腸炎。

二、慢性胰腺炎的診斷

1．影像學(xué)診斷：影像學(xué)檢查在CP的診治過程中是不可或缺的，最常用的成像方式包括胰腺CT掃描、腹部超聲、磁共振成像(MRI)/磁共振胰膽管成像(MRCP)、內(nèi)鏡超聲(EUS)、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)，其中EUS、MRI和CT是CP診斷的最佳影像學(xué)方法。

腹部超聲使用方便，且無(wú)輻射和造影劑的風(fēng)險(xiǎn)，通常是疑似CP腹痛患者的第一道檢查程序，其缺點(diǎn)是對(duì)操作者依賴性較高，且由于肥胖或腸氣造成胰腺的視野模糊，導(dǎo)致特異性和敏感性較低。CP的典型超聲表現(xiàn)為胰腺鈣化(直徑>2 mm的鈣化可表現(xiàn)為帶有陰影的高回聲灶)、胰管擴(kuò)張或不規(guī)則改變，伴有局灶性改變的腺體萎縮。鑒于以上特點(diǎn)，腹部超聲只能診斷處于中晚期階段的CP，對(duì)早期CP，傳統(tǒng)超聲無(wú)法或很少檢測(cè)到形態(tài)學(xué)變化。此外，對(duì)已確診的CP患者，腹部超聲可以用來(lái)觀察CP并發(fā)癥如假性囊腫、CP急性發(fā)作和假性動(dòng)脈瘤等。

CT檢查是識(shí)別胰腺鈣化最合適的方法，對(duì)非常小的鈣化病灶優(yōu)先選擇非增強(qiáng)型CT，其缺點(diǎn)是難以發(fā)現(xiàn)胰腺實(shí)質(zhì)和小胰管的早期改變。

MRI/MRCP的典型成像足以診斷CP。MRI對(duì)胰腺實(shí)質(zhì)的特異性強(qiáng)、精度高。MRCP對(duì)CP的胰導(dǎo)管系統(tǒng)極其敏感，可高精度地顯示胰管狹窄、擴(kuò)張和充盈缺陷，但MRI/MRCP結(jié)果正常不能排除輕癥CP的存在。應(yīng)用促胰液素增強(qiáng)的MRCP診斷CP具有以下優(yōu)勢(shì)：(1)可以增強(qiáng)主胰管和異常側(cè)支的可視化程度；(2)可以提高顯示胰管狹窄或異常擴(kuò)張的整體敏感度；(3)可以定量分析胰腺外分泌功能，通過十二指腸充盈程度進(jìn)行半定量分級(jí)評(píng)估。

EUS診斷CP有著重要作用。首先EUS是診斷早期CP最敏感的技術(shù)，其次EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(EUS-FNA)是鑒別胰腺腫塊、囊性病變、胰腺惡性腫瘤的重要工具，且對(duì)CP的長(zhǎng)期慢性并發(fā)癥及胰腺惡性腫瘤有很強(qiáng)的偵檢能力。

ERCP因具有侵入性傷害，現(xiàn)很少應(yīng)用于CP的診斷性檢查，更多地應(yīng)用于CP治療。

2．PEI的診斷：PEI是指胰酶(腺泡功能)分泌不足和(或)碳酸氫鈉(導(dǎo)管功能)分泌不足。胰腺代償能力很強(qiáng)，只有當(dāng)胰腺分泌功能降到正常值的10% 以下才會(huì)出現(xiàn)消化功能明顯低下的癥狀，如脂肪瀉和氮溢。指南對(duì)PEI程度進(jìn)行了定義，輕度PEI為十二指腸液中碳酸氫鹽濃度和糞便脂肪排泄正常，伴隨一種或多種胰酶分泌減少；中度PEI為胰酶分泌減少、碳酸氫鹽濃度下降，但糞便脂肪排泄正常；重度PEI為胰酶分泌減少，碳酸氫鹽濃度下降，并發(fā)脂肪瀉。輕度PEI患者也存在營(yíng)養(yǎng)缺乏的風(fēng)險(xiǎn)，如脂溶性維生素的吸收減少，因此早期發(fā)現(xiàn)PEI極為重要。指南提出，可以通過胰泌素刺激胰膽管磁共振造影(s-MRCP)、糞彈力蛋白酶1(FE-1)檢測(cè)、13C混合三酰甘油呼氣試驗(yàn)(13C-MTG-BT)來(lái)精確診斷胰腺外分泌功能。其中FE-1檢測(cè)是可行并廣泛使用的，13C-MTG-BT可作為一種替代，s-MRCP也可以作為PEI的指標(biāo)，但只提供半定量數(shù)據(jù)。指南推薦在CP診斷、隨訪、胰酶療效評(píng)估過程中均應(yīng)進(jìn)行胰腺分泌功能的檢測(cè)以改善患者的生活質(zhì)量，尤其對(duì)并發(fā)糖尿病、胰腺癌、胰腺切除術(shù)或胃切除術(shù)患者需要特別關(guān)注PEI。

三、慢性胰腺炎的治療

1．藥物治療：指南中的藥物治療主要針對(duì)CP外分泌功能不全。有吸收不良的臨床癥狀或?qū)嶒?yàn)室征象的CP和PEI患者需進(jìn)行胰酶替代療法(pancreaticenzyme replacement therapy, PERT)，其中有腸溶包衣的胰酶制劑比普通制劑效果更好。進(jìn)食主餐時(shí)推薦的最低脂肪酶劑量為40 000～50 000 PhU(1 IU=3 PhU)，進(jìn)食零食時(shí)劑量減半。如果單純服用胰酶制劑效果不好，應(yīng)增加胰酶劑量(加倍或3倍)或加用質(zhì)子泵抑制劑改善療效。

2．內(nèi)鏡治療：?jiǎn)渭冃蕴弁碈P患者和主胰管擴(kuò)張患者若藥物治療失敗，指南推薦內(nèi)鏡治療應(yīng)作為接下來(lái)的一線治療方案。對(duì)內(nèi)鏡治療效果有利的因素包括胰頭部胰管結(jié)石阻塞、主胰管無(wú)狹窄、疾病病程短和疼痛發(fā)作頻率低等。

對(duì)胰管結(jié)石常采用ERCP聯(lián)合應(yīng)用體外沖擊波碎石術(shù)(ESWL)治療。對(duì)阻塞主胰管的結(jié)石直徑≥5 mm且不透射線或經(jīng)直接ERCP取石失敗患者應(yīng)首先行ESWL粉碎結(jié)石，繼而行ERCP清理碎石。有疼痛癥狀但不復(fù)雜的CP伴結(jié)石患者可以單獨(dú)進(jìn)行ESWL治療。

主胰管狹窄的定義為狹窄胰管上游主胰管直徑擴(kuò)張≥6 mm，狹窄部位阻斷造影劑流出。指南認(rèn)為胰管支架置入術(shù)對(duì)緩解主胰管狹窄的癥狀具有良好的療效，單獨(dú)應(yīng)用球囊擴(kuò)張狹窄不是主胰管狹窄的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。支架的選擇受狹窄的嚴(yán)重程度(限制能通過狹窄的最大支架直徑)、位置(影響支架長(zhǎng)度)和主胰管形狀的影響，應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行合適的選擇。對(duì)單純行臨時(shí)塑料支架植入術(shù)患者建議盡可能使用長(zhǎng)度最短的聚乙烯(8.5～10 Fr)胰管支架以降低后期支架堵塞率。臨時(shí)支架置換可以定期進(jìn)行(如3個(gè)月)，也可以“按需”進(jìn)行(疼痛復(fù)發(fā)和主胰管擴(kuò)張的患者)，指南推薦“按需”置換是首選策略。對(duì)單次支架放置1年后狹窄癥狀持續(xù)存在的難治性主胰管狹窄患者，建議放入多根塑料支架或放置3～6個(gè)月可完全覆膜型的自膨式金屬支架(FC-SEMS)或手術(shù)行胰空腸吻合術(shù)。

3．手術(shù)治療：內(nèi)鏡治療效果差的患者應(yīng)考慮選擇手術(shù)治療。指南對(duì)CP手術(shù)治療的細(xì)節(jié)問題進(jìn)行了描述。首先對(duì)CP的手術(shù)治療進(jìn)行了肯定，在長(zhǎng)期疼痛緩解方面手術(shù)治療效果優(yōu)于內(nèi)鏡治療。其次，早期手術(shù)(發(fā)病時(shí)間<3年)患者的整體生活質(zhì)量較晚期手術(shù)或者進(jìn)展期手術(shù)有更大的提升。

不同類型CP應(yīng)采取不同類型的手術(shù)方式。CP并發(fā)胰頭增大(胰頭直徑>4 cm)的患者，保留十二指腸的胰頭切除術(shù)(DPPHR)與常規(guī)胰十二指腸切除術(shù)(PD)在術(shù)后疼痛改善方面療效相當(dāng)，但DPPHR組患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量更好。改良的DPPHR術(shù)式(Beger術(shù)式和Berne術(shù)式)在疼痛緩解、術(shù)后發(fā)病率和死亡率方面療效相同，但Berne術(shù)式的患者住院時(shí)間明顯短于Beger術(shù)式。對(duì)有疼痛癥狀、主胰管擴(kuò)張而胰頭大小正常的CP患者，通過Roux-en-Y端側(cè)胰管空腸吻合術(shù)和Frey手術(shù)可以很好地控制疼痛。對(duì)溝槽胰腺炎患者，PD是最適合的手術(shù)方案。

4．CP相關(guān)并發(fā)癥的治療：指南對(duì)CP的一些常見并發(fā)癥診治給出了相應(yīng)的建議，主要包括胰腺假性囊腫(PPC)、疼痛、糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良等。

PPC的治療指征包括出現(xiàn)并發(fā)癥(感染、出血或破裂)或壓迫周圍器官(胃、十二指腸或膽道梗阻)、假性囊腫直徑>5 cm、3～6個(gè)月內(nèi)不能自行消失的無(wú)癥狀PPC，存在胰管異?；蛞裙芙Y(jié)石的CP也是治療胰腺囊腫的相對(duì)指征。PPC的內(nèi)鏡下引流方案包括經(jīng)十二指腸乳頭引流(TP)和經(jīng)腹壁引流(TM)2種。位于胰腺頭部或胰體部的與主胰管相通的小PPC(直徑<6 cm)，TP優(yōu)于TM。疑似惡性囊性病變的患者應(yīng)選擇外科手術(shù)治療。

疼痛治療主要分為藥物治療和手術(shù)治療。CP的藥物鎮(zhèn)痛治療標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)遵循WHO提供的“疼痛緩解階梯”原則。首選的Ⅰ級(jí)鎮(zhèn)痛藥是對(duì)乙酰氨基酚，盡量避免應(yīng)用胃腸道反應(yīng)大的非甾體類抗炎藥(NSAIDs)；首選的Ⅱ級(jí)鎮(zhèn)痛藥是曲馬多；Ⅲ級(jí)鎮(zhèn)痛藥物包括強(qiáng)阿片類藥物(如嗎啡)，應(yīng)盡量使用最低劑量口服，以免成癮。胰酶制劑和抗氧化劑并不能改善患者的疼痛癥狀。內(nèi)鏡治療對(duì)因胰管狹窄和胰管內(nèi)結(jié)石造成阻塞所致的疼痛患者有效，停止吸煙和飲酒可以改善疼痛的癥狀。外科手術(shù)對(duì)主胰管擴(kuò)張、胰腺阻塞的患者效果良好。其他方法，如EUS指導(dǎo)下的神經(jīng)叢阻滯、內(nèi)臟神經(jīng)阻滯、脊髓刺激、針灸治療等可能緩解CP的疼痛，但存在爭(zhēng)議。

CP患者繼發(fā)的糖尿病被歸類為胰腺性糖尿病或Ⅲc型糖尿病(T3cDM)，同時(shí)也可與2型糖尿病并存。CP患者發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素包括胰腺切除術(shù)、吸煙、胰腺鈣化、疾病持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、年齡大、有家族史等。T3cDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)是FPG≥126 mg/dl(7.0 mmol/L)或糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%(48 mmol/L)，疑似患者應(yīng)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，并應(yīng)做好與1、2型糖尿病的鑒別。T3cDM患者通常治療困難，常伴隨著潛在的危及生命的急性并發(fā)癥，如低血糖癥和酮癥酸中毒，且易發(fā)展為“脆性糖尿病”，因此對(duì)T3cDM的治療強(qiáng)調(diào)患者自身控制血糖，督促患者改變生活方式(戒煙限酒，健康飲食)；常用藥物劑型與2型糖尿病相同，二甲雙胍可作為選用藥物，但磺脲類藥物、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑等因不良反應(yīng)顯著，一般不作為處方藥；嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良的患者應(yīng)在合適的PERT治療下聯(lián)合胰島素進(jìn)行治療。

營(yíng)養(yǎng)不良的患者應(yīng)根據(jù)營(yíng)養(yǎng)評(píng)估及時(shí)糾正，通過經(jīng)驗(yàn)豐富的營(yíng)養(yǎng)師的個(gè)性化輔導(dǎo)飲食改善營(yíng)養(yǎng)狀況，建議少量、多次食用高能量食物。營(yíng)養(yǎng)治療應(yīng)與胰酶替代療法同時(shí)進(jìn)行，且應(yīng)避免限制脂肪飲食，以防脂溶性維生素缺乏。

綜上所述，HaPanEU發(fā)布的CP診斷指南針對(duì)CP的診斷和治療提出了更為詳細(xì)的解讀。在CP的病因分類上更重視遺傳性CP的診斷和鑒別診斷。CP診斷方面則強(qiáng)調(diào)了容易被忽視的PEI的早期診斷，并強(qiáng)調(diào)了胰腺外分泌功能的檢測(cè)應(yīng)貫穿疾病診療始終，以達(dá)到更好地改善患者生活質(zhì)量的目的。治療方面除了對(duì)常規(guī)療法的細(xì)節(jié)解讀，同時(shí)詳細(xì)描述了CP并發(fā)癥的治療，形成全方位的治療體系。因此該指南可以為臨床醫(yī)生提供一定的指導(dǎo)。

(該指南發(fā)表于United European Gastroenterology Journal, 2017 Mar;5(2):153-199.)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.06.016

200433 上海，海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

廖專，Emial：zhuanleo@126.com

2017-07-28)

屠振興)