鄭大為　鄭文嶺

癌癥基因研究的現(xiàn)狀

癌癥的基因檢測從上世紀(jì)癌病毒及癌基因的發(fā)現(xiàn)就已經(jīng)開始了。當(dāng)時(shí)的研究已認(rèn)識(shí)到，細(xì)胞癌變的根本原因可能是病毒，也可能是其他致癌因素，后者可導(dǎo)致細(xì)胞自身的癌基因突變或表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

癌基因理論的確立是癌生物學(xué)研究中一次革命性發(fā)現(xiàn)。從勞斯肉瘤病毒到癌病毒基因的發(fā)現(xiàn)，以及最終細(xì)胞癌基因檢測的過程，充滿了戲劇性，并有多位科學(xué)家獲得了科學(xué)界的最高獎(jiǎng)諾貝爾獎(jiǎng)。其中包括洛克菲勒研究院的研究員勞斯，他發(fā)現(xiàn)了雞肉瘤中存在的勞斯肉瘤病毒（RSV基因）；加州理工學(xué)院Dulbecco實(shí)驗(yàn)室的蒂明和麻省理工學(xué)院的巴爾的摩發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄酶；美國加州大學(xué)舊金山分校的畢曉普和瓦穆斯最終發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞癌基因（原癌基因）發(fā)生的癌基因理論。

根據(jù)癌基因理論，正常細(xì)胞中都存在控制細(xì)胞生長的基因（原癌基因），在正常情況下，這些基因在控制細(xì)胞的增殖、分化中起重要作用，一旦由于各種原因（如病毒感染、化學(xué)致癌物的作用等）導(dǎo)致這些基因發(fā)生突變，它們就可以引發(fā)細(xì)胞癌變。也就是說，基因組醫(yī)學(xué)理論目前認(rèn)為，是由于這些原癌基因的突變或變異，最終導(dǎo)致細(xì)胞生長不受控制地生長或癌變。這些理論可以假說癌癥發(fā)生的機(jī)理，但由于無法從原理上完全解釋癌癥的病理、細(xì)胞和分子生物學(xué)特征，因而無法提出治愈癌癥的診療方案。

1990年開始的人類基因組計(jì)劃（HGP）事實(shí)上也是針對癌癥診療問題的進(jìn)一步探索。HGP是一項(xiàng)規(guī)模宏大、跨學(xué)科的科學(xué)探索工程。其目的在于測定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的六十億對組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識(shí)其載有的基因及其序列，達(dá)到破譯人類遺傳信息的最終目的。HGP的完成，使得基因檢測特別是測序技術(shù)得到進(jìn)一步發(fā)展，基因序列測定的成本大幅度降低，從而使得癌癥基因檢測成為可能。

隨著人類基因組計(jì)劃的完成，相繼開展并完成了癌癥基因組項(xiàng)目或癌癥基因組圖集（TCGA）。該計(jì)劃運(yùn)用人類基因組計(jì)劃的成果，通過國際腫瘤基因組協(xié)作組（ICGC），由來自16個(gè)國家的科學(xué)家共同努力，已發(fā)現(xiàn)了近千萬個(gè)癌癥相關(guān)的基因突變。

國際上在癌癥的分子基因診療及研究方面投入巨大，獲得大量的數(shù)據(jù)需要統(tǒng)一地協(xié)調(diào)組織，以通過醫(yī)學(xué)、基因組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)和大數(shù)據(jù)挖掘等多方面加速癌癥難題的破解。其中由美國發(fā)起、多個(gè)政府牽頭的計(jì)劃，擬舉國家之力，從基因水平揭示癌癥發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)理，以最終攻克癌癥難題。美國總統(tǒng)奧巴馬多次在國情咨文等重要演講中，提到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，倡導(dǎo)從基因組水平，用個(gè)體醫(yī)療的方式來解決癌癥難題。最近更由美國副總統(tǒng)拜登親自掛帥組織了“癌癥登月計(jì)劃”，大有全力以赴、徹底終止癌癥肆虐現(xiàn)狀的架勢。所謂精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和“癌癥登月計(jì)劃”，都強(qiáng)調(diào)通過基因測序技術(shù)的提高和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的結(jié)合，從眾多的腫瘤研究大數(shù)據(jù)中，分析出腫瘤發(fā)生和發(fā)展的基因組學(xué)機(jī)理，進(jìn)而更有針對性地開展腫瘤的早期診斷與靶向治療。基因測序和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的提高和推廣，使得癌基因檢測服務(wù)業(yè)應(yīng)運(yùn)而生。

基因檢測在癌癥診療中的應(yīng)用

癌癥的發(fā)生和發(fā)展，與癌細(xì)胞的基因變化密切相關(guān)。由于疾病發(fā)展過程多是從基因水平開始，逐步經(jīng)歷蛋白質(zhì)水平、細(xì)胞水平、組織水平、臟器水平和系統(tǒng)水平，最終發(fā)展為全身性疾病，因此從理論上講，越早期地從基因水平發(fā)現(xiàn)癌癥基因的變化，就越能更有效地針對癌癥進(jìn)行早期診療和預(yù)防。這也是癌癥基因檢測得到青睞的重要原因。

目前癌癥基因檢測在癌癥診療中的應(yīng)用，主要是為一些腫瘤治療新藥選擇適應(yīng)癥。眾所周知，癌癥治療最基本的治療是化療、放療和手術(shù)治療，其中抗癌化療中使用的化學(xué)藥物，大都具有一定的程度的毒性，對于不敏感患者不僅沒有必要，而且可能產(chǎn)生毒副作用，甚至導(dǎo)致死亡率的增高?；驒z測通過對病人癌細(xì)胞基因突變及基因表達(dá)的特點(diǎn)進(jìn)行檢測，選擇敏感的化療藥物，開展更有針對性地化療，提高療效和治愈率。也就是說，基因檢測結(jié)果可確定哪些癌癥的輔助化療是必要的，哪些是可以避免的。

目前開展的癌基因早期檢測主要針對各類白血病和一些實(shí)體瘤，如乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌、胰腺癌、鼻咽癌、黑色素瘤、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、膀胱癌和腎癌等。一般情況下，化療的有效率在40%以下；通過癌基因檢測排除一些不敏感的患者，則總的化療有效率可以提高到80%以上。癌癥的基因檢測為腫瘤治療模式提供了新技術(shù)，癌癥化療開始邁入個(gè)體化治療的新時(shí)代。

目前，美國FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）已經(jīng)批準(zhǔn)部分癌基因檢測技術(shù)，并應(yīng)用于藥物使用前的篩查，包括EGFR、KRAS、BRCAl等癌基因標(biāo)志物。EGFR是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一，在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR的高表達(dá)或異常表達(dá)，較多腫瘤中都有突變型EGFR存在。EGFR的過度表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵潤、預(yù)后差有關(guān)。KRAS則是K-ras基因編碼的蛋白質(zhì)，其中正常狀態(tài)稱為野生型，異常狀態(tài)稱為突變型。K-ras突變型編碼異常的蛋白，具有促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散的作用。通過EGFR及KRAS基因檢測，可篩選出對EGFR靶向治療藥物敏感的大腸癌患者，幫助臨床確定患者最有效的治療方法，實(shí)現(xiàn)結(jié)腸癌患者的個(gè)體化治療。

1990年發(fā)現(xiàn)的一種直接與遺傳性乳腺癌有關(guān)的基因，被命名為乳腺癌1號(hào)基因（BRCAl）；1994年，又發(fā)現(xiàn)另外一種與乳腺癌有關(guān)的基因，稱為BRCA2。實(shí)際上，BRCAl和BRCA2是兩種具有抑制惡性腫瘤發(fā)生的基因，但癌癥發(fā)生時(shí)伴隨著BRCAI～RCA2的基因突變，使得具有該基因高表達(dá)的家族傾向于具有高乳腺癌發(fā)生率，且可能患有卵巢癌。通常都發(fā)生在患者較為年輕時(shí)，且傾向于兩側(cè)乳房同時(shí)發(fā)病。因主演《古墓麗影》而知名的好萊塢女演員安吉麗娜·朱莉，通過基因檢測發(fā)現(xiàn)了乳腺癌相關(guān)基因BRCAl、BRCA2突變的存在，從而果斷地預(yù)防性切除乳房乳腺組織，以降低罹乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。雖然學(xué)術(shù)界對這種極端的方式仍持有爭議，但側(cè)面也表明了癌基因檢測的重要價(jià)值。

ERCCl是核苷酸切除修復(fù)家族中的一個(gè)重要成員，其表達(dá)水平對某些化療藥物的效果產(chǎn)生重要的影響。ERCCl的高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體化療耐藥性增強(qiáng)，使五年生存率及總生存率減低。RRMl即核糖核苷還原酶調(diào)節(jié)因子1，與ERCCl檢測的意義類似，主要作為化療藥物使用的判定參考。

HER2也被稱為原癌基因人類表皮生長因子受體2，具有酪氨酸激酶活性。該基因過度表達(dá)時(shí)，使用化療藥物赫賽汀有更好的療效，特別適用于治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

由于癌癥機(jī)理至今還未被最終闡明，上述基因檢測和化療藥物的選擇都不是十全十美的，存在一定的假陽性、假陰性以及研判的不確定性。因此，建議醫(yī)師和患者根據(jù)患者的情況，做出最適當(dāng)?shù)倪x擇。

癌癥基因診斷的未來趨勢

在可以預(yù)見的未來，可以十分肯定地認(rèn)為癌癥基因診斷將引領(lǐng)癌癥研究和診療領(lǐng)域的快速發(fā)展。在美國“癌癥登月計(jì)劃”的啟動(dòng)儀式上，來自各界的看法一致認(rèn)為，癌癥是一個(gè)基因水平的異常，且已成為危害人類健康的重大疾病。但人類連登月這么困難的任務(wù)都已完成了，攻克癌癥或者改善癌癥目前現(xiàn)狀應(yīng)該是可能的。通過“癌癥登月計(jì)劃”，將從分子水平加速癌癥的預(yù)防、治療和治愈技術(shù)研發(fā)。

然而從ROUS肉瘤病毒發(fā)現(xiàn)至今，已接近一個(gè)世紀(jì)了。雖然經(jīng)歷了醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域不懈的努力，但科學(xué)家們?nèi)圆荒茏詈笞C明癌基因存在和表達(dá)的因果關(guān)系，以及癌基因或其他癌相關(guān)基因的改變導(dǎo)致癌癥發(fā)生的具體確切過程。雖然癌基因的表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生，但同時(shí)也存在另外的可能性，即癌癥發(fā)生時(shí)伴隨著癌基因的突變或表達(dá)。也就是說，如果癌基因改變是癌癥發(fā)生的原因，則全力以赴地針對癌基因的診斷將可能從其分子機(jī)理上發(fā)現(xiàn)癌癥發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)理；而如果癌基因改變是伴隨癌癥出現(xiàn)或細(xì)胞癌變的結(jié)果，則單純從基因檢測獲得的結(jié)果可能是片面的，甚至是不正確的，將無法帶來癌癥難題根本性的突破。

鄭文嶺、馬文麗在二十年前，曾根據(jù)癌癥的病毒和原癌基因的理論，提出癌癥病毒是一類與計(jì)算機(jī)病毒十分類似的生物細(xì)胞內(nèi)的程序，即癌癥病毒是可以循環(huán)復(fù)制和反復(fù)執(zhí)行的細(xì)胞程序。這種細(xì)胞程序的重復(fù)執(zhí)行，將快速占滿生物細(xì)胞的物理和生物化學(xué)內(nèi)存，從而導(dǎo)致癌變細(xì)胞無法行使正常功能，具體表現(xiàn)為細(xì)胞的功能降低、逆向分化或未分化。由于細(xì)胞內(nèi)存的充滿，導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)性地分裂復(fù)制，形成腫瘤的不受控制和不斷生長的生物學(xué)特征。這一理論假說不僅可以全面解釋癌癥的病理、生理、細(xì)胞與分子生物學(xué)特征，而且在勞斯、蒂明、巴爾的摩、畢曉普和瓦穆斯發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上更前進(jìn)了一步?？赏趶氐坠タ税┌Y方面取得大的突破。針對他們多年前在科技導(dǎo)報(bào)上發(fā)表的系列假說，“癌癥登月計(jì)劃”相關(guān)的課題認(rèn)為其繼承和發(fā)揚(yáng)了前期諾貝爾獎(jiǎng)專家的成果，進(jìn)一步的研究有可能形成突破性成果。甚至已有多位專家提名建議他們角逐未來的諾貝爾獎(jiǎng)或其他科學(xué)大獎(jiǎng)。

綜上所述，雖然大多數(shù)癌癥仍然存在無法根治的現(xiàn)狀，但人類攻克癌癥的需求越來越迫切。癌基因檢測的快速發(fā)展，雖然可以更早期地發(fā)現(xiàn)癌癥的基因水平變化，但是否同時(shí)也能找到癌癥診斷和治療的更有效途徑，仍然有待于癌癥發(fā)病機(jī)理的最終突破。一方面全新的癌基因診斷技術(shù)和服務(wù)受到全社會(huì)的追捧；而另一方面人們也不免擔(dān)憂，由于數(shù)以千計(jì)的癌癥分子標(biāo)記物被不斷發(fā)現(xiàn)，是否存在癌癥基因檢測被過度應(yīng)用或過度濫用的可能？據(jù)此，仍有部分學(xué)者堅(jiān)持認(rèn)為，由于癌癥確切的基因組分子發(fā)病機(jī)理尚未闡明，目前癌癥基因檢測領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)、新進(jìn)展，可能需要進(jìn)一步的廣泛驗(yàn)證后，才能夠應(yīng)用于癌癥病人的臨床診療。

讓我們一起期待未來的基因檢測新進(jìn)展為癌癥機(jī)理的最終破解做出貢獻(xiàn)，為人類最終攻克癌癥難題做出努力！