趙普慶 劉欣燕 賈 維 董斌斌 楊沁彤 吳 誠

高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫?；颊哐咫滓炙谻的危險因素

趙普慶 劉欣燕 賈 維 董斌斌 楊沁彤 吳 誠

目的：探討高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)患者血清胱抑素(CysC)的危險因素。 方法：83例高血壓患者行血生化和多導睡眠儀檢測，根據多導睡眠儀的監(jiān)測結果，符合OSA診斷的41例患者作為高血壓合并OSA組，42例單純高血壓患者作為高血壓組。 結果：(1)高血壓合并OSA組的體質量、體質量指數(shù)、頸圍、腰圍、腰臀比、收縮壓、夜間缺氧事件總數(shù)、夜間缺氧事件總時間、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、空腹血糖、餐后2h血糖、CysC、總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇均高于高血壓組(P均<0.05)；(2)Pearson相關或Spearman相關分析顯示，血清CysC與體質量、頸圍、腰圍、腰臀比、夜間缺氧事件總數(shù)、夜間缺氧事件總時間和AHI呈正相關(P均<005)；(3)多元線性逐步回歸分析示僅夜間缺氧事件總數(shù)(β=0.484，P<0.05)和AHI(β=0.481，P<0.05)與血清CysC的相關性有統(tǒng)計學意義。 結論：夜間缺氧事件總數(shù)和AHI是高血壓合并OSA患者血清CysC的獨立危險因素。

阻塞性睡眠呼吸暫停；高血壓；血清胱抑素；夜間缺氧；危險因素

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)患者發(fā)生夜間缺氧，可通過氧化應激、炎癥反應、神經調節(jié)紊亂、血管內皮功能損傷和胰島素抵抗等機制引起血壓升高。高血壓合并OSA是心腦血管事件(如卒中、心肌梗死等)的預后不良因素[1-4]。

血清胱抑素C(cystatin C，CysC)是腎小球濾過功能受損的標志物[5]，但也有研究報道血清CysC可作為高血壓等心血管疾病的炎癥指標[6-7]。本研究旨在探討高血壓合并OSA患者的血清CysC是否參與夜間缺氧過程，并進一步了解影響血清CysC的危險因素，為高血壓合并OSA患者的診治提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2011年10月至2013年11月在上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結合醫(yī)院內科就診的高血壓初診患者共83例。入選患者符合2010年版《中國高血壓防治指南》的高血壓診斷標準，即收縮壓≥140mmHg或(和)舒張壓≥90mmHg?；颊呷恐橥獠⒑炞中卸鄬吆粑O(jiān)測，結果符合OSA診斷標準的41例患者作為高血壓合并OSA組，不符合OSA診斷標準的42例患者作為高血壓組，OSA診斷標準指每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復發(fā)作30次以上，或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI，指平均每小時睡眠中呼吸暫停及低通氣的次數(shù))≥5[2]。排除標準：嚴重心腦血管并發(fā)癥(如腦出血、腦梗死、心房顫動、心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死等)、繼發(fā)性高血壓、外周血管病、慢性阻塞性肺疾病和腫瘤。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄入選患者完整病史，測量患者身高、體質量、頸圍、腰圍、臀圍和入院當日血壓，計算體質量指數(shù)(BMI)和腰臀比。

1.2.2 睡眠呼吸監(jiān)測 多導睡眠呼吸監(jiān)測分析系統(tǒng)采用Alice-4PSG記錄儀(美國偉康公司)?；颊邫z查前3 d不飲酒、咖啡和濃茶等興奮性飲品；睡眠呼吸監(jiān)測從當日23∶00開始到次日6∶00結束，共7 h，監(jiān)測指標包括呼吸暫停(口鼻氣流完全停止>10 s)和低通氣(基礎氣流量下降>50%，伴指末氧飽和度降低>4%)。

1.2.3 臨床生化指標測定 患者于空腹12 h后采血，全自動生化分析儀測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Cr)、血清CysC、血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料呈正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計量資料呈非正態(tài)分布的采用中位數(shù)表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(Mann-WhitneyU檢驗)。計數(shù)資料采用百分率表示，兩組間比較采用卡方檢驗。分析血清CysC在兩組間有統(tǒng)計學意義后，血清CysC的單因素相關分析采用Pearson相關或Spearman相關性檢驗。采用多元線性逐步回歸分析評價相關影響因素對血清CysC的作用，入選標準為0.05，剔除標準為0.10。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床基線特征

高血壓合并OSA組患者的體質量、BMI、頸圍、腰圍、腰臀比、收縮壓、夜間缺氧事件總數(shù)、夜間缺氧事件總時間、AHI、FPG、2hPG、CysC、TC、TG和LDL-C均高于高血壓組(P均<0.05)；高血壓合并OSA組和高血壓組的年齡、性別構成比、身高、臀圍、舒張壓、HbA1c、BUN、Cr和HDL-C均無顯著差異，見表1。

2.2 血清CysC的單因素相關分析

Pearson相關或Spearman相關分析顯示，血清CysC與體質量、頸圍、腰圍、腰臀比、夜間缺氧事件總數(shù)、夜間缺氧事件總時間和AHI呈正相關(P均<0.05)；與BMI、收縮壓、FPG、2 hPG、TC、TG和LDL-C無相關性，見表2。

表1 兩組患者臨床基線特征的比較

2.3 血清CysC的多因素相關分析

以血清CysC為因變量，以體質量、頸圍、腰圍、腰臀比、夜間缺氧事件總數(shù)、夜間缺氧事件總時間和AHI為自變量建立多元線性逐步回歸模型，僅夜間缺氧事件總數(shù)(β=0.484，P<0.05)和AHI(β= 0.481，P<0.05)與血清CysC的相關性有統(tǒng)計學意義，夜間缺氧事件總數(shù)和AHI是血清CysC的獨立危險因素，見表3。

表2 血清CysC的單因素相關分析

表3 血清CysC的多元線性逐步回歸分析

3 討論

OSA是一種全身性疾病，趙普慶等[8]研究發(fā)現(xiàn)高血壓合并OSA患者存在夜間平均收縮壓和舒張壓升高，還常伴有非杓型血壓比例和血壓變異性增加，易導致全身動脈血管損傷。高血壓合并OSA患者發(fā)生夜間缺氧/再氧合的過程中，氧化應激增強，可產生多種氧自由基損傷胰島β細胞功能而產生胰島素抵抗，進一步加重全身動脈血管損傷[9-10]，因此應重視并干預高血壓合并OSA患者夜間缺氧的過程。

Zhang等[11]通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，國內>40歲有嚴重OSA而無并發(fā)癥的男性患者，在校正混雜因素后，AHI和血清CysC水平呈顯著正相關(β=0.284，P=0.007)。Kato等[12]研究267例無慢性腎臟病的OSA患者，在校正年齡、BMI≥25 kg/m2、高血壓和糖尿病后，經logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)AHI≥30 次/h的重度OSA是血清CysC最大四分位數(shù)(≥0.88 mg/L)的獨立變量(OR=2.04，95%CI：1.04～4.01，P=0.04)；同時還發(fā)現(xiàn)血清CysC較少受性別、年齡和肌肉質量等因素的影響，相比血肌酐可更敏感地發(fā)現(xiàn)潛在的慢性腎臟病。提示OSA患者血清CysC水平與反映夜間缺氧嚴重程度的AHI有密切關聯(lián)，此類患者同時需隨訪腎小球濾過功能和有無心血管事件的發(fā)生。此外，李莉等[13]研究發(fā)現(xiàn)OSA患者血清CysC通過抑制內源性半胱氨酸蛋白酶活性引起血漿同型半胱氨酸水平升高，一方面可以通過損傷血管內皮細胞的穩(wěn)定性和完整性引起炎癥反應，另一方面可以影響中性粒細胞的遷移，加重血管內皮炎癥反應。因此，上述研究結果也證實了血清CysC可作為心血管疾病的炎癥指標[6-7]。本研究發(fā)現(xiàn)高血壓合并OSA組患者的血清CysC水平、夜間缺氧事件總數(shù)和AHI均高于高血壓組，結合多元線性逐步回歸結果提示夜間缺氧事件總數(shù)和AHI是血清CysC的獨立危險因素，說明高血壓合并OSA組患者相比高血壓組患者在夜間缺氧時發(fā)生時的氧化應激反應、血管內皮損傷和炎癥反應更嚴重，而血清CysC作為心血管疾病的炎癥指標可反映夜間缺氧的情況[14]。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)高血壓合并OSA患者的血清CysC與夜間缺氧事件總數(shù)和AHI密切相關，提示對于該類患者應盡快行睡眠呼吸監(jiān)測，嚴重患者應盡早行持續(xù)正壓通氣(CPAP)治療。

[1] Somers VK, White DP, Amin R, et al. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/American College of Cardliology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council on Cardiovascular Nursing[J]. Circulation, 2008, 118(10):1080-1111．

[2] 睡眠呼吸暫停與心血管疾病專家共識組．睡眠呼吸暫停與心血管疾病專家共識[J]．中華內科雜志, 2009, 48(12):1059-1067.

[3] 趙普慶,鄧 兵. 阻塞性睡眠呼吸暫停促進高血壓發(fā)生的機制[J]. 國際心血管病雜志, 2011, 38(3):163-166.

[4] 趙普慶,鄧 兵,艾自勝,等.高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停患者發(fā)生頸動脈粥樣硬化的危險因素[J].上海醫(yī)學, 2012, 35(6):877-880.

[5] Mussap M, Plebani M. Biochemistry and clinical role of human cystatin C[J]. Crit Rev Clin Lab Sci, 2004, 41(5-6):467-550.

[6] Salgado JV, Souza FL, Salgado BJ. How to understand the association between cystatin C levels and cardiovascular disease:Imbalance,counterbalance,or consequence?[J]. J Cardiol, 2013,62(6):331-335.

[7] Evangelopoulos AA,Vallianou NG, Bountziouka V, et al. Association between serum cystatin C, monocytes and other inflammatory markers[J]. Intern Med, 2012,42(5):517-522.

[8] 趙普慶,鄧 兵,毛 玉,等.高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征動態(tài)血壓臨床分析[J].國際心血管病雜志, 2011, 38(4):253-256.

[9] 趙普慶，鄧 兵，艾自勝,等. 高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咭葝u素抵抗臨床分析[J].國際心血管病雜志, 2012, 39(4):251-254.

[10] 趙普慶,鄧 兵,艾自勝,等. 高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咭归g缺氧與外部形態(tài)特征關系[J]. 同濟大學學報(醫(yī)學版), 2011,32(6):95-99.

[11] Zhang XB, Lin QC, Deng CS, et al. Elevated serum cystatin C in severe OSA younger men without complications[J]. Sleep Breath, 2013,17(1): 235-241.

[12] Kato K, Takata Y, Usui Y, et al. Severe obstructive sleep apnea increases cystatin C in clinically latent renal dysfunction[J]. Respiratory Med, 2011,105(4): 643-649.

[13] 李 莉,余 勤．阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清胱蛋白酶抑制劑C水平及尿系列酶活性的變化[J]．中國呼吸與危重監(jiān)護雜志, 2006, 5(5): 366-369．

[14] 侯婷婷,周 川,謝 萍,等. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關性高血壓患者血清胱抑素C和超氧化物歧化酶水平的變化[J].中國循環(huán)雜志, 2016, 31(5): 463-466．

(收稿：2016-09-27 修回：2016-10-21)

(本文編輯：胡曉靜)

Risk factors of serum cystatin C in hypertensive patients with obstructive sleep apnea

ZHAOPuqing1,LIUXinyan2,JIAWei1,DONGBingbing3,YANGQintong4,WUCheng1.

1.DepartmentofRespiratory; 2.DepartmentofScientificResearch,ShanghaiTraditionalChineseMedicineIntegratedHospital,ShanghaiTraditionalChineseMedicineUniversity,Shanghai200082; 3.DepartmentofPediatrics,NorthHospitalofHuashanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai201907; 4.DepartmentofTraditionalChineseSurgery,ShanghaiTraditionalChineseMedicineIntegratedHospital,ShanghaiTraditionalChineseMedicineUniversity,Shanghai200082,China

Objective:To investigate the risk factor of serum cystatin C in hypertensive patients with obstructive sleep apnea. Methods: According to the results of polysomnograph (PSG), eighty-three hypertensive patients were divided into two groups: hypertension with OSA group (n=41) and hypertension group (n=42). Blood biochemical examinations were also performed. Results:(1) Weight, body mass index, neck circumference, waist circumference, waist-hip ratio, systolic blood pressure, total number of nocturnal hypoxic events, total time of nocturnal hypoxic events, apnea-hypopnea index(AHI), fasting plasma glucose, 2-hour plasma glucose, serum cystatin C, total cholesterol, triglyceride and low density lipoprotein cholesterol were significantly higher in hypertension with OSA group than those in hypertension group (allP<0.05). (2) Pearson or Spearman correlation analysis showed that serum cystatin C had significant positive correlation with weight, neck circumference, waist circumference, waist-hip ratio, total number of nocturnal hypoxic events, total time of nocturnal hypoxic events and AHI. (3) Multiple linear regression analysis showed that only total number of nocturnal hypoxic events (β=0.484，P<0.05) and AHI (β=0.481，P<0.05) had significant correlation with serum cystatin C. Conclusion:The total number of nocturnal hypoxic events and AHI are independent risk factors for serum cystatin C in hypertensive patients with OSA.

Obstructive sleep apnea；Hypertension；Serum cystatin C；Nocturnal hypoxia；Risk factor

上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題(201640098)

200082 上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結合醫(yī)院呼吸內科(趙普慶，賈 維，吳 誠)；科研處(劉欣燕)；脈管科(楊沁彤)；201907 上海，復旦大學附屬華山醫(yī)院北院兒科(董斌斌)

賈 維，Email：jia11wei11@sina.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.06.017