孫紅旗

（兵器工業(yè)北京北方醫(yī)院，北京 100089）

胰升血糖素樣肽-1類似物治療糖尿病的臨床進(jìn)展研究

孫紅旗

（兵器工業(yè)北京北方醫(yī)院，北京 100089）

胰升血糖素樣肽-1是一種在治療糖尿病方面新研究和開發(fā)藥品，它能夠有效釋放胰島素、降低食欲和延緩胃排空等功效，降低血糖的同時(shí)還可以控制患者的體質(zhì)量，并且可以在促進(jìn)胰島素敏感性和胰島細(xì)胞功能改善方面發(fā)揮重要作用，為國(guó)家在治療糖尿病領(lǐng)域中提供重要的參考和依據(jù)。

糖尿病；胰升血糖素樣肽-1；治療；研究

隨著我國(guó)社會(huì)人口老齡化的日益加重，越來(lái)越多的人患上糖尿病特別是2型糖尿病已成我國(guó)當(dāng)今社會(huì)的一種常見疾病。在現(xiàn)階段，我國(guó)在治療糖尿病方面有較多的藥物種類，治療效果也不錯(cuò)。但這些藥物對(duì)患者都有一定的副作用，并且對(duì)糖尿病的病因不能得到有效的改善。胰高血糖素樣肽正是因?yàn)檫@種情況，已被廣大醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者所關(guān)注。大量的研究證明了[1]，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在治療患者的2型糖尿病方面取得了較好的效果。

1 胰高血糖素樣肽-1的生理功能與生化結(jié)構(gòu)

1.1 胰高血糖素樣肽-1的生化結(jié)構(gòu)

胰高血糖素樣肽-1是一種由回腸內(nèi)分泌細(xì)胞而分泌的腸源性激素，Bel[2]等在1983年研究分析胰高血糖素原的基因序列時(shí)被發(fā)現(xiàn)。在腸道的L細(xì)胞中，胰高血糖素原被裂解為腸高血糖素、GLP-1和GLP-2。根據(jù)對(duì)胰高血糖素樣肽-1的結(jié)構(gòu)分析，和一些研究顯示Ser17和Gly10Asp15以及部分C端的序列是胰高血糖素樣肽-1胰島素活性所必需的。

1.2 胰高血糖素樣肽-1的生理功能

胰高血糖素樣肽-1的生理功能：（1）有效改善患者的心肌活力等；（2）血糖依賴性地加速釋放胰島素，提高合成胰島素原，控制合成胰高血糖素，促進(jìn)β細(xì)胞的增殖與修復(fù)；（3）延緩小腸蠕動(dòng)及延遲胃排空；（4）加速外排Na＋，控制腎小球超濾和H＋外排的作用；（5）提高合成糖原，抑制形成脂肪；（6）抑制食欲而出現(xiàn)的飽腹感。以上所述的胰高血糖素樣肽-1的生理功能都充分說明了它能夠在綜合治療糖尿病方面發(fā)揮重要的作用，但GLP-1能被二肽基肽酶Ⅳ迅速的降解，在N端第2位的丙氨酸處進(jìn)行水解掉。2個(gè)氨基酸，轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的胰高血糖素樣肽-1（9-36）和胰高血糖素樣肽-1（9-37）酰胺片段。這就使其發(fā)揮的生理作用得到了很大的限制，因此一時(shí)間胰高血糖素樣肽-1作用時(shí)間的延長(zhǎng)被廣泛所關(guān)注。

2 類似于胰高血糖素樣肽-1的藥物

2.1 Exendin-4系列

從蜥蜴唾液中分離出類似胰高血糖素樣肽-1的藥物：Exendin-4。與胰高血糖素樣肽-1有很高的相似度，它由39個(gè)氨基酸組成。有較強(qiáng)的生物活性和較長(zhǎng)的半衰期，生理功能也與胰高血糖素樣肽-1的非常相似。人們通過改造后獲取了兩種類型。艾塞那肽及其長(zhǎng)效劑型。艾塞那肽）是人工合成的Exendin-4，短效劑型的商品名為百泌達(dá)，皮下注射為一天兩次。研究結(jié)果顯示，皮下注射艾塞那肽兩小時(shí)后血漿達(dá)到峰值濃度，降血糖可以超過8個(gè)小時(shí)。經(jīng)過四年的研究顯示，百泌達(dá)對(duì)糖化血紅蛋白有良好的降低作用，提高高密度脂蛋白水平24%，降低三酰甘油水平和改善血脂代謝可達(dá)到12%，肝功能得到有效的改善。百泌達(dá)與甘精胰島素在降低糖化血紅蛋白方面有同樣的功效；但是體質(zhì)量方面，百泌達(dá)是平均減輕，而甘精胰島素則體質(zhì)量平均增加。百泌達(dá)的不良反應(yīng)最常見的就是中度的胃腸道反應(yīng)，一般常見于治療初期[3]，這種不良反應(yīng)會(huì)隨著使用時(shí)間而降低。艾塞那肽的長(zhǎng)效緩釋劑型就是Bydureon，皮下注射每周1次。研究顯示，相比于短效劑型的百泌達(dá)，在經(jīng)過30周的治療時(shí)間后，更能顯著降低FPG、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平和總膽固醇和糖化血紅蛋白（HbA1c）。對(duì)餐后血糖、胃排空等影響小。降低體質(zhì)量作用方面兩者效果類似。

2.2 利拉魯肽

藥物研究表明[4]，利拉魯肽在完成皮下注射9～12小時(shí)后血漿濃度可達(dá)到峰值，最常見的利拉魯肽不良反應(yīng)就是出現(xiàn)惡心的癥狀，但是隨著用藥時(shí)間的增長(zhǎng)，發(fā)生惡心的癥狀會(huì)得到有效的緩解和減少。誘發(fā)嚴(yán)重低血糖事件在使用利拉魯肽過程中特別少見，只在患者中聯(lián)合應(yīng)用格列苯脲出現(xiàn)過。

2.3 利西那肽

利西那肽是一種經(jīng)過合成后的胰高血糖素樣肽-1類似物，研究結(jié)果顯示[5]，在控制血糖方面皮下注射僅需每日1次即可。在對(duì)沒有進(jìn)行過降血糖治療的患者研究中發(fā)現(xiàn)，安慰劑組與利西那肽相比，利西那肽組的糖化血紅蛋白水平明顯小于安慰劑組；利西那肽治療組發(fā)生嚴(yán)重不良事件數(shù)僅1例明顯少于安慰劑組的6例。經(jīng)過25周的治療后，利西那肽組糖化血紅蛋白水平比安慰劑組明顯，但由于不良反應(yīng)而停藥者的比例，利西那肽組中明顯高于安慰劑組，主要表現(xiàn)在患者的胃腸道不適方面。

綜上所述，在治療糖尿病方面，胰升血糖素樣肽-1類似物已經(jīng)得到臨床的研究，但是，它在臨床應(yīng)用中的安全性，還需更長(zhǎng)的時(shí)間和更大的樣本通過臨床試驗(yàn)得到全面的論證。

[1] 許美玲,仇雨軒,于俊杰,李琳娜,楊傅銘,張 艾,詹曉蓉.利拉魯肽治療2型糖尿病的臨床研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,3(1):598-600.

[2] 劉 敏,田浩明,馮 瑋,高 赟.胰升血糖素樣肽-1類似物與甘精胰島素治療2型糖尿病患者療效及安全性的Meta分析[J].中國(guó)糖尿病雜志,2015,04(9):338-344.

本文編輯：吳宏艷

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ISSN.2095-6681.2017.14.10.01