沙鑫 汪宏偉 張思森 岑穎欣 劉變化 韓淑鵬

·綜述·

創(chuàng)傷性休克治療的研究進(jìn)展

沙鑫1,2汪宏偉1,3張思森1岑穎欣1,3劉變化1韓淑鵬1

創(chuàng)傷性休克是指機(jī)體遭受劇烈的打擊后，導(dǎo)致組織微循環(huán)灌注不足以及創(chuàng)傷所致劇烈疼痛和恐懼等多種因素使交感神經(jīng)興奮致血管收縮而引起以機(jī)體重要器官缺血、細(xì)胞缺氧和代謝障礙為特征的全身病理過(guò)程和臨床綜合征。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)統(tǒng)計(jì)，創(chuàng)傷死亡人數(shù)構(gòu)成比一般約為9%，超過(guò)90%的創(chuàng)傷致死發(fā)生在中低收入國(guó)家。但有研究顯示，接近15%～20%在戰(zhàn)場(chǎng)[1]和10%在農(nóng)村地區(qū)[2]創(chuàng)傷所致死亡是有可能被阻止的?？梢?jiàn)，創(chuàng)傷性休克救治的研究顯得非常重要。鑒于其復(fù)雜的病理生理學(xué)特性，采取積極有效且合適的治療方案是目前臨床救治創(chuàng)傷性休克患者時(shí)急需解決的迫切任務(wù)[3]。

血壓、心率和尿量雖不能全面反映機(jī)體情況，但其操作簡(jiǎn)便，且能部分反映機(jī)體的生理性改變，仍不失為臨床復(fù)蘇早期的監(jiān)測(cè)手段[4]。但目前在復(fù)蘇液體種類(lèi)、容量和血壓維持水平方面仍存在爭(zhēng)議。筆者將從復(fù)蘇方式選擇、復(fù)蘇液選擇、補(bǔ)液速度及補(bǔ)液途徑、血管活性藥物應(yīng)用、免疫炎癥反應(yīng)阻斷、內(nèi)毒素抑制、全血復(fù)蘇、阻斷凝血病過(guò)程、細(xì)胞內(nèi)氧復(fù)蘇等幾個(gè)方面對(duì)目前創(chuàng)傷性休克臨床復(fù)蘇方案的合理選擇進(jìn)行概述。

一、復(fù)蘇方式

(一)液體復(fù)蘇

1.積極液體復(fù)蘇：對(duì)于有持續(xù)性失血的休克患者，就目前的研究表明，經(jīng)及時(shí)止血后的早期復(fù)蘇對(duì)恢復(fù)患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)效果顯著[5]。其高發(fā)病率和高死亡率可能與未能實(shí)現(xiàn)的早期階段復(fù)蘇有關(guān)[6]。然而，早期積極液體復(fù)蘇被認(rèn)為與心功能不全、腹腔間隔室綜合征、急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭等病變發(fā)生和加重具有相關(guān)性[7]。因此，目前創(chuàng)傷未控制的積極復(fù)蘇逐漸被其他方式的復(fù)蘇所取代。

2.延遲復(fù)蘇：對(duì)于低血容量性休克的傳統(tǒng)治療，是以盡早盡快地輸入足量液體、迅速恢復(fù)機(jī)體的有效循環(huán)血容量為理論基礎(chǔ)，使血壓維持在正常水平。但隨著人們對(duì)休克病理生理過(guò)程的不斷深入研究，Bickell等[8]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體處于創(chuàng)傷失血性休克時(shí)(尤其是院前患者)，在出血尚未被完全控制的情況下，主張?jiān)诘竭_(dá)手術(shù)室進(jìn)行徹底止血前，只給予患者能維持機(jī)體基本需求的少量平衡液，手術(shù)徹底控制出血后再進(jìn)行大量擴(kuò)容的液體復(fù)蘇。有研究也證明[9]，對(duì)于未完全控制的活動(dòng)性出血患者，快速大量的液體復(fù)蘇很可能加速出血：大量的復(fù)蘇液稀釋血液，使凝血塊不易形成或促使已形成的凝血塊脫落；血液的過(guò)度稀釋還會(huì)引起稀釋性凝血功能障礙和組織供氧減少，加重凝血障礙和酸中毒。

3.限制性液體復(fù)蘇：在損傷后的6 h內(nèi)[10]未經(jīng)治療的休克后死亡來(lái)得非常迅速，尤其是失血性休克引發(fā)的死亡發(fā)展最為迅速[11]。那么對(duì)于這種無(wú)法及時(shí)手術(shù)止血或輸血的患者(特別是院前轉(zhuǎn)運(yùn)的患者)，如何維持其生命體征的穩(wěn)定以接受進(jìn)一步治療又是一項(xiàng)新的挑戰(zhàn)。目前，有研究者推薦限制性液體復(fù)蘇，即將患者目標(biāo)血壓控制在較低水平(收縮壓控制在90 mmHg左右、平均動(dòng)脈壓控制在50～60 mmHg左右)的液體復(fù)蘇，且低壓復(fù)蘇時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)(最好≤90 min)，若持續(xù)控制時(shí)間>90 min，應(yīng)考慮采取器官功能保護(hù)措施[12]。Dutton 等[13]也發(fā)現(xiàn)，早期維持低于正常收縮壓的液體復(fù)蘇治療并不影響患者的死亡率。因此，限制性液體復(fù)蘇也不失為一個(gè)不錯(cuò)的選擇。

(二)低溫復(fù)蘇

低體溫治療目前較廣泛應(yīng)用于心外科手術(shù)治療過(guò)程中，應(yīng)用于心臟停搏、嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷、淹溺、缺血性腦卒中、新發(fā)缺血缺氧性腦病等疾病治療中也都取得了良好效果[14]。無(wú)論創(chuàng)傷后出血是否得到控制，降低體溫對(duì)患者生存率、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激及器官損傷、器官功能和血管通透性的影響都有極其重要的作用[15]。通過(guò)對(duì)目前實(shí)驗(yàn)研究和病例報(bào)告的總結(jié)，可歸納出兩套適用于治療創(chuàng)傷性休克的低溫復(fù)蘇方案：用于低流狀態(tài)休克管理的輕微低溫方案；用于伴大量出血、心臟停搏的深度低溫方案[16]。低溫復(fù)蘇的提出以降低組織代謝水平為理論基礎(chǔ)。低溫狀態(tài)可降低機(jī)體組織細(xì)胞的代謝率和對(duì)氧的需求，延長(zhǎng)休克搶救的黃金時(shí)間；同時(shí)可防止毛細(xì)血管通透性升高[12,17]，減輕血容量的不足。目前對(duì)低溫復(fù)蘇的研究提示[12,17]，對(duì)于創(chuàng)傷性休克患者實(shí)施低溫復(fù)蘇，一方面要注意對(duì)時(shí)間的嚴(yán)格控制(不能等到機(jī)體已經(jīng)低體溫了再去實(shí)施低溫復(fù)蘇)；另一方面是對(duì)輕度低溫狀態(tài)的具體要求，一般維持體溫≥34℃。有學(xué)者卻指出，溫度的降低可抑制血小板的激活和聚集功能，導(dǎo)致存在活動(dòng)性出血的休克患者失液量增加，但臨床常見(jiàn)的33～36℃低體溫狀態(tài)對(duì)其凝血因子活性影響并不顯著[12]。

二、復(fù)蘇液的種類(lèi)

(一)等滲溶液

1.等滲晶體溶液：隨著創(chuàng)傷性休克復(fù)蘇液體研究的不斷進(jìn)展，等滲晶體液的應(yīng)用不斷受到不良反應(yīng)的沖擊。Alam等[18]的研究表明，乳酸林格液會(huì)激活機(jī)體免疫反應(yīng)(主要是中性粒細(xì)胞的爆發(fā))、誘發(fā)細(xì)胞損傷。其升壓作用并不持久，而大量輸注更會(huì)因血液成分稀釋引起機(jī)體凝血功能障礙、缺血再灌注損傷、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)以及影響傷口的愈合[19-20]。此外，機(jī)體遭受的創(chuàng)傷越重，輸注晶體液后出現(xiàn)代謝性酸中毒加重、凝血功能異常和全身炎癥反應(yīng)等的可能性就越大[21]。

2.等滲膠體溶液：常用的等滲膠體溶液有羥乙基淀粉液、右旋糖酐、3%～4%的明膠及人血白蛋白。與晶體液相比，膠體液在人體內(nèi)的半衰期更長(zhǎng)，且能通過(guò)迅速增加膠體滲透壓使組織間液的水分重新分配到血管內(nèi)，從而以較少的液體輸注達(dá)到既定復(fù)蘇目標(biāo)。但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，羥乙基淀粉有嚴(yán)重影響機(jī)體的凝血功能及腎功能可能[22]。目前關(guān)于右旋糖酐的研究較少，但大量輸入也會(huì)引起凝血異常，明膠溶液則易誘發(fā)過(guò)敏[23]，血漿白蛋白是天然的血漿蛋白質(zhì)，其擴(kuò)容能力是乳酸林格液的3倍，且不會(huì)引起中性粒細(xì)胞激活[24]，但其高昂的價(jià)格、嚴(yán)苛的儲(chǔ)存條件和傳播血源性疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)，限制了它在創(chuàng)傷性休克早期液體復(fù)蘇中的大量應(yīng)用。

(二)高滲溶液

常用的高滲復(fù)蘇溶液包括7.5%氯化鈉溶液和高滲氯化鈉羥乙基淀粉40注射液。高滲氯化鈉的滲透壓是人體血漿滲透壓的8倍。靜脈輸注高滲溶液后可在擴(kuò)容、減輕水腫的同時(shí)收縮血管內(nèi)皮細(xì)胞，有改善組織微循環(huán)、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，且液體的使用量少，降低了擴(kuò)容性低體溫的發(fā)生率。但目前尚沒(méi)有大樣本多中心的前瞻性研究證實(shí)高滲溶液的復(fù)蘇效果。另外，高滲溶液可引起機(jī)體高氯血癥和細(xì)胞內(nèi)、外脫水，需要在復(fù)蘇后期輸入大量等滲溶液來(lái)加以糾正。

(三)全血復(fù)蘇

不論是晶體液還是膠體液，在復(fù)蘇過(guò)程中都不具有攜氧能力，大量輸注后，在血液嚴(yán)重稀釋的情況下亦會(huì)加重組織缺氧，引起酸中毒；且血液稀釋會(huì)降低血液粘度和凝血因子濃度，加重出血，增加病死率。輸注全血既能迅速補(bǔ)充血容量，又可提高血液的攜氧能力、糾正機(jī)體內(nèi)環(huán)境及代謝功能紊亂，是符合患者生理需求的創(chuàng)傷出血性休克復(fù)蘇時(shí)期最理想膠體液[25]，有研究表明，輸注全血聯(lián)合晶體液治療可提高創(chuàng)傷出血大鼠的生存率[26]。但是輸注庫(kù)存血可引起發(fā)熱反應(yīng)、高鉀血癥等不良反應(yīng)；大量輸血也可增加患者的病死率[27]。

三、補(bǔ)液速度及補(bǔ)液途徑

目前認(rèn)為，對(duì)于急性創(chuàng)傷失血性休克患者的治療，合理選擇復(fù)蘇液體很重要，補(bǔ)液速度的控制也至關(guān)重要。Sloan[28]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，液體輸注速度快的大鼠出血量較多，死亡率也較高，而輸液速度較慢組則死亡率較低。Exo等[29]研究表明，將限制性液體的補(bǔ)液速度維持在60～86 mL·kg-1·h-1最為適宜。

一般選擇管腔較大的靜脈作為大量快速補(bǔ)液的途徑，如：鎖骨下靜脈或頸內(nèi)靜脈，以利于對(duì)創(chuàng)傷性休克患者進(jìn)行快速有效救治和復(fù)蘇相關(guān)檢測(cè)。

四、治療方法

(一)血管活性藥物的使用

補(bǔ)液治療雖是休克的首選治療措施，但僅通過(guò)補(bǔ)液并不能完全達(dá)到復(fù)蘇要求，血管因素對(duì)于改善局部血供、氧供和升高平均動(dòng)脈壓的作用仍不能忽視。目前，對(duì)于應(yīng)用血管活性藥物的爭(zhēng)議較大。一部分學(xué)者認(rèn)為，血管活性藥物可降低因創(chuàng)傷性休克升高的血漿腎素、促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素以及血管加壓素等水平，改善微循環(huán)[30]；而另一部分學(xué)者則對(duì)其持審慎態(tài)度，因極度補(bǔ)液量時(shí)，血管活性藥物可增加心臟后負(fù)荷或損害左心室功能[31]。

(二)抗細(xì)胞免疫、炎癥治療

組織受到鈍性損傷后，損傷的表皮細(xì)胞釋放三磷酸腺苷，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，釋放炎癥介質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致全身性血管舒張及氧利用障礙，加重局部組織缺血[32]。目前細(xì)胞因子治療的方法主要有兩種：(1)使細(xì)胞因子合成和釋放減少(如丙酮酸乙酯、己酮可可堿等藥物)。有研究認(rèn)為，丙酮酸乙酯可抑制機(jī)體炎性介質(zhì)的釋放，同時(shí)抑制核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的活性[30]。(2)阻斷和削弱(如細(xì)胞因子受體抗體、抗細(xì)胞因子抗體、細(xì)胞因子受體拮抗劑等藥物)細(xì)胞因子的作用。而這些藥物目前僅限于實(shí)驗(yàn)階段[30]。激素廣泛應(yīng)用于抗免疫反應(yīng)方面的研究，特別是繼發(fā)性腎上腺功能不全所致的激素分泌減少，但免疫反應(yīng)發(fā)生早及免疫系統(tǒng)非常脆弱時(shí)，應(yīng)用激素療效較差甚至有害[33-34]。單克隆抗體、增強(qiáng)免疫功能的臨床研究少，且療效欠佳[35]。

(三)抗氧自由基治療

目前，有關(guān)抗氧自由基治療創(chuàng)傷性休克的作用機(jī)制，論證較為充分的是，機(jī)體休克時(shí)氧化應(yīng)激—抗自由基機(jī)制與細(xì)胞壞死、凋亡的關(guān)系。休克后，氧自由基的損害作用主要表現(xiàn)為自由基本身的擴(kuò)展增殖和對(duì)細(xì)胞本身的直接損害[30]。目前已經(jīng)應(yīng)用于臨床的抗氧化劑有谷胱甘肽過(guò)氧化物、超氧化物歧化酶、維生素類(lèi)等，但這些僅作為抗休克治療的輔助用藥。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外較為推崇的谷氨酰胺、α-3’脂肪酸的抗氧化作用較弱[36-37]，多用于預(yù)防性治療[30]。

(四)內(nèi)毒素抑制治療

休克時(shí)，腸道內(nèi)菌群失調(diào)、細(xì)菌移位，使腸源性毒素進(jìn)入血液循環(huán)的可能大大增加。內(nèi)毒素釋放可激活免疫系統(tǒng)，引起血管內(nèi)皮的損傷，進(jìn)一步促進(jìn)了休克進(jìn)展[30]。對(duì)于抗休克治療，內(nèi)毒素抑制劑的研究有著重要意義。機(jī)體的抗內(nèi)毒素抗體可阻斷內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損傷；生物活性物質(zhì)，如殺菌/滲透性增強(qiáng)蛋白(bactericidal/Permeability-increasing protein，BPI)，可通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞的合成和釋放，中和內(nèi)毒素毒性，從而阻斷內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損傷[30]。現(xiàn)在應(yīng)用于臨床的內(nèi)毒素抑制藥物主要為胃腸粘膜保護(hù)劑(如谷氨酰胺)和腸道不能吸收的抗生素。后者雖不影響腸道的固有菌群，但增加了耐藥細(xì)菌感染機(jī)會(huì)，故未被廣泛使用[30]。

(五)阻斷凝血病過(guò)程

在機(jī)體遭受?chē)?yán)重創(chuàng)傷的早期即可出現(xiàn)凝血功能障礙，從而導(dǎo)致出血量增多。隨著休克的進(jìn)展，創(chuàng)傷后患者的病死亡率和多器官臟器功能不全發(fā)生率逐漸增加，嚴(yán)重影響其預(yù)后，需盡早識(shí)別和及時(shí)處理[38]。目前已有多種天然或合成的局部止血敷料供臨床使用，對(duì)常規(guī)手段止血失敗的創(chuàng)面止血效果較好[39]。常規(guī)的抗休克治療是先輸注晶體液和濃縮紅細(xì)胞，再補(bǔ)充血漿、血小板等凝血底物，而將凝血病的糾正置于首次手術(shù)后進(jìn)行，這將會(huì)加重凝血病、酸中毒和低體溫狀態(tài)[39]。早期積極補(bǔ)充各種凝血底物，增加血漿與紅細(xì)胞的輸注比例達(dá)1：1時(shí)可改善患者的預(yù)后[39]。與成分輸血相比，新鮮全血能更有效地改善凝血功能[40]，故創(chuàng)傷性凝血病應(yīng)該首選新鮮全血進(jìn)行治療。在綜合治療基礎(chǔ)上輸入豐諾安(20AA高支鏈肝病復(fù)方氨基酸注射液)聯(lián)用大劑量B6新療法救治嚴(yán)重創(chuàng)傷后凝血功能障礙大出血患者，在許多情況下能達(dá)到出血停止的效果[41-42]。

(六)細(xì)胞內(nèi)氧復(fù)蘇

部分研究者報(bào)道了在常規(guī)治療中，療效常常與大血管療效相分離的微循環(huán)反應(yīng)[43]。目前，Spronk等[30]提出了“微循環(huán)和線粒體窘迫綜合征(microcirculation and mitochondrial distress syndrome，MMDS)”的概念，并清晰地區(qū)分了全身性氧輸送不足與發(fā)生在組織層面的氧攝取和利用障礙的區(qū)別。在此基礎(chǔ)上，他還提出了“休克細(xì)胞內(nèi)氧復(fù)蘇”的治療理念，即對(duì)細(xì)胞內(nèi)線粒體功能的支持。但對(duì)于目前定義的MMDS而言，其發(fā)生機(jī)制仍不明確。但隨著對(duì)休克病理生理研究的深入，其治療將不僅僅局限于改善微循環(huán)，而是以保證充足的氧輸送為基礎(chǔ)，以指導(dǎo)血流動(dòng)力學(xué)治療、糾正循環(huán)衰竭為目標(biāo)，進(jìn)一步監(jiān)測(cè)和改善微循環(huán)灌注和線粒體功能，這也是解決組織細(xì)胞代謝紊亂的關(guān)鍵[30]。因此，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，休克治療將會(huì)轉(zhuǎn)向細(xì)胞內(nèi)復(fù)蘇、減少休克因子的產(chǎn)生和釋放、改善微循環(huán)的血液流變及細(xì)胞內(nèi)缺氧，使休克狀態(tài)逐漸恢復(fù)[30]。

五、展望

目前，對(duì)于休克的治療，無(wú)論是復(fù)蘇液體、復(fù)蘇方式的選擇，還是液體輸注速度等的控制，都存在較大爭(zhēng)議。但我們始終應(yīng)該堅(jiān)持以爭(zhēng)取治療時(shí)間、提高患者生存率及改善預(yù)后為根本目的。尤其是對(duì)于時(shí)間、地點(diǎn)和急救人員技術(shù)均存在極大限制的院前急救，如何贏得時(shí)間，搶救患者生命，是我們思考的核心。目前，隨著醫(yī)療輔助技術(shù)的不斷發(fā)展，有部分學(xué)者開(kāi)始通過(guò)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)對(duì)血管及機(jī)體進(jìn)行成像重構(gòu)，從而更直觀地了解患者局部的缺血狀態(tài)；甚至可通過(guò)核素掃描了解全身各個(gè)部位和器官的代謝水平，以明確休克的進(jìn)展和病情變化。也有學(xué)者提出，可通過(guò)大樣本基因比對(duì)篩查的方式確定休克耐受基因，進(jìn)而為休克的基因治療鋪平道路。新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，有思想的碰撞，才能推動(dòng)醫(yī)療技術(shù)的革新與進(jìn)步，相信影像學(xué)技術(shù)、核素掃描技術(shù)及基因技術(shù)等也不失為休克輔助診療的有效手段，可為休克的治療貢獻(xiàn)力量。

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450003 鄭州人民醫(yī)院1；453003 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院2；510515 廣州，南方醫(yī)科大學(xué)3

張思森,Email:2362176700@qq.com

2017-02-07)

李建忠)

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