郭榮靜 常婷 劉煜 葛芳芳 李歡歡 李明霞 林宏

710038 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[郭榮靜 常婷 劉煜 葛芳芳 李歡歡 李明霞 林宏(通信作者)]

神經(jīng)型布氏桿菌病14例并文獻分析

郭榮靜 常婷 劉煜 葛芳芳 李歡歡 李明霞 林宏

目的分析神經(jīng)型布氏桿菌病(NB)患者的臨床以及影像學(xué)表現(xiàn)、實驗室檢查等特點。方法收集2009年1月～2016年10月在第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院住院治療診斷為神經(jīng)型布氏桿菌病的患者14例，并進行回顧性分析。結(jié)果男女發(fā)病比例10∶4，平均發(fā)病年齡(38.6±4)歲，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染癥狀起病9例，以腦血管病起病3例，眼肌麻痹起病1例，周圍神經(jīng)病起病1例，頭顱影像學(xué)異常者2例，肌電圖異常1例。腰3-5平面椎管內(nèi)異常強化影1例，后手術(shù)證實為布氏桿菌感染。4例腦脊液培養(yǎng)陽性。7例血培養(yǎng)陽性，6例患者行凝集試驗均>1∶160。結(jié)論神經(jīng)型布氏桿菌病臨床表現(xiàn)、影像學(xué)以及實驗室檢查缺乏特異性，患者有不明原因的發(fā)熱以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、聽力下降，流行病學(xué)的接觸史，腦脊液不典型，應(yīng)警惕NB的可能，必要時行血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)以及布氏桿菌凝集試驗。由于該病早期發(fā)現(xiàn)預(yù)后良好，早期診斷及治療意義重大。

布氏桿菌 神經(jīng)型布氏桿菌病 臨床特點 回顧性研究

布氏桿菌病由布氏桿菌引起的人獸共患的傳染性疾病，在我國廣泛分布，多流行于內(nèi)蒙古自治區(qū)、吉林省、黑龍江、新疆和陜北等牧區(qū)，中國流行的主要是羊(Br.melitensis)、牛(Br.Bovis)、豬(Br.suis)三種布氏桿菌，其中以布氏桿菌最為多見；布氏桿菌進入體內(nèi)后可反復(fù)入血形成菌血癥，使患者的熱型呈波浪式，所以稱波浪熱。臨床上多表現(xiàn)為發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)疼痛等特點，可累及全身多個器官、系統(tǒng)，其中以肌肉關(guān)節(jié)、脊柱、淋巴結(jié)、生殖系統(tǒng)等最常受累，同時神經(jīng)系統(tǒng)亦可受累，但是由于其臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，極易誤診。本研究現(xiàn)將2009～2016年在本院診斷與治療的14例神經(jīng)型布氏桿菌病患者的臨床表現(xiàn)、檢查報道如下，并結(jié)合文獻進行分析，從而提高臨床醫(yī)生對神經(jīng)型布氏桿菌病的認識、診斷及治療水平。

1 臨床資料

1.1 14例均為住院患者，其中男10例，女4例，平均發(fā)病年齡(38.6±4)歲，病程為1周～1年不等，均有羊接觸史，符合神經(jīng)型布氏桿菌病的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 神經(jīng)型布氏桿菌病診斷標(biāo)準(zhǔn) ①有流行病學(xué)接觸史，如密切接觸感染的家畜、野生動物、畜產(chǎn)品、布氏桿菌培養(yǎng)物等或生活在疫區(qū)；②神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)臨床表現(xiàn)；③腦脊液改變早期類似病毒性腦膜炎，后期類似于結(jié)核性腦膜炎；④從患者血、骨髓或腦脊液中培養(yǎng)出布氏桿菌或血清學(xué)凝集試驗效價>1∶160；⑤恰當(dāng)?shù)牟际蠗U菌治療有效；⑥除外其他疾病。

1.3 臨床表現(xiàn) 11例患者發(fā)熱，體溫37.5～40 ℃，3例無發(fā)熱；5例患者脾腫大；2例患者睪丸痛；以發(fā)作性肢體無力、頭暈等腦血管病癥狀起病3例；以脊髓癥狀起病1例；周圍神經(jīng)病發(fā)病1例；以眼肌麻痹起病者1例；以頭痛、意識不清、癲癇起病8例；2例有明確的雙耳聽力下降。

1.4 輔助檢查 14例患者外周白細胞計數(shù)4～10.69×109/L；12例患者行腰椎穿刺術(shù)，壓力為110～340 mmH2O不等，1例患者腦脊液檢測正常，腦脊液白細胞計數(shù)波動于7～276×106/L，腦脊液葡萄糖及氯化物降低者7例，腦脊液蛋白最高為3125 mg/L。頭顱影像學(xué)異常者2例，肌電圖異常1例。腰3～5平面椎管內(nèi)異常強化影1例，后手術(shù)證實為布氏桿菌感染。4例腦脊液培養(yǎng)陽性。7例血培養(yǎng)陽性，6例患者行凝集試驗均>1∶160。

1.5 治療及預(yù)后 14例患者在明確診斷后均應(yīng)用多西環(huán)素(0.1 g /次 2次/d)、利福平(0.45～0.6 g/d)治療1～2月；3例患者短程應(yīng)用10 mg/d地塞米松靜滴。另外2例因合并有肺部感染應(yīng)用頭孢曲松3 g/d靜滴，所有患者均恢復(fù)至病前。

2 討 論

布氏桿菌病又稱波狀熱病，其宿主較多，與人感染的動物傳染源主要有羊、豬和牛，發(fā)病的季節(jié)一般為春末夏初，與家畜生產(chǎn)季節(jié)密切相關(guān)，57.6%的神經(jīng)型布氏桿菌多在4、5、11和12月發(fā)病。人直接接觸感染的動物以及體液、吸入懸浮顆粒、食用未經(jīng)滅菌的牛奶或奶制品可致病，少數(shù)如蜱叮咬、蒼蠅等亦可傳播，在發(fā)展中國家100 000人中有200人患病，發(fā)病率<1%[1]。

1896年Akdeniz[2]首次報道布氏桿菌感染可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，發(fā)病率為1.7%～10%，病死率為0～7%，成人較兒童更易受累。最近有研究報道其發(fā)病率為0～25%，病死率約為0～27%[3-4]。一項來自中國研究557例感染布氏桿菌患者，其中神經(jīng)系統(tǒng)受累約為11.8%，癥狀多變[5]。神經(jīng)系統(tǒng)受累主要機制為直接侵犯細胞或激活免疫機制導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受累，可發(fā)生在布氏桿菌感染的任何時期，具體機制尚不清楚，周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均受累，臨床癥狀最常為腦膜炎、腦膜腦炎，其次為感音性耳聾、脫髓鞘疾病、腦積水、脊膜脊髓炎、硬膜外膿腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血、動脈瘤、多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)炎、CIDP、GBS、肌炎、痙攣性下肢輕癱、帕金森樣表現(xiàn)、癡呆、精神癥狀、單純顱內(nèi)壓增高、靜脈竇血栓形成[6-8]。約19%的患者顱神經(jīng)如視神經(jīng)、展神經(jīng)、眼球運動、面神經(jīng)、前庭蝸神經(jīng)等均可受累[9]。布氏桿菌感染可出現(xiàn)聽力喪失，可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)聽覺通路受損或內(nèi)毒素引起血管反射性痙攣導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血所致，展神經(jīng)在顱內(nèi)行程最長，因此容易受到直接和間接地損傷[10]。在以前的研究中頭痛和抑郁可為唯一的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多數(shù)患者在感染后2～12個月診斷該病[2]，且部分患者有后遺癥(可有癱瘓、聽覺喪失、癡呆及括約肌功能障礙)，復(fù)發(fā)率為5%～10%[11]，本研究中以腦膜炎以及腦膜腦炎起病多見，與既往文獻相符，有2例患者以神經(jīng)性耳聾為突出表現(xiàn)，仔細詢問病情均在疫區(qū)生活，后對我們診斷NB提供了線索。

2006年Hakan Erdem[12]發(fā)表的Istanbul-3研究為263例神經(jīng)系統(tǒng)受累的布氏桿菌病患者，其中143例患者行頭顱影像學(xué)(CT或MRI)檢查異常，患者被分為以下幾種類型的異常，即①炎性：腦膜受累(44例)，基底節(jié)腦膜強化(30例)，顱神經(jīng)受累(14例)，脊神經(jīng)根強化(8例)，腦膿腫(7例)，肉芽腫(6例)，蛛網(wǎng)膜炎(4例)；②白質(zhì)受累：白質(zhì)受累(32例)，有或無脫髓鞘病灶(7例)；③血管受累(32例)；④腦積水(20例)或腦水腫(40例)；病程持續(xù)時間長、有多發(fā)性神經(jīng)病、神經(jīng)根病、腦脊液蛋白高、腦脊液/血葡萄糖低更應(yīng)考慮該病的存在。同年一項關(guān)于印度神經(jīng)型布氏桿菌病的系統(tǒng)回顧和Meta分析發(fā)現(xiàn)70%的患者存在影像學(xué)異常，最常見的癥狀有發(fā)熱、腦膜炎、深反射活躍、胸12平面以下感覺減退、雙下肢無力、視乳頭水腫導(dǎo)致視力癥狀、球后視神經(jīng)炎，神經(jīng)系統(tǒng)外最常見的為肝脾腫大和體重減輕[13]。本院14例患者中無白質(zhì)以及腦積水受累，可能由于我們對于該病的認識尚不充足以及本院不處于疫區(qū)。

1996年沙特首次報道1例9歲的小女孩，布氏桿菌可導(dǎo)致GBS；在1028例布氏桿菌患者的10年隨訪中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的58例患者中有2例為多發(fā)神經(jīng)性周圍神經(jīng)病，以正中神經(jīng)、腓淺神經(jīng)和脛神經(jīng)受損常見，可出現(xiàn)軸索和髓鞘均受損[14]。2005年 Watanabe[15]在羊型布氏桿菌感染的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)細胞表面可表達GM1 gangelioside樣的分子，導(dǎo)致產(chǎn)生抗GM1 gangelioside抗體，引起肌無力和共濟失調(diào)樣癥狀，可以解釋患者在布氏桿菌感染后出現(xiàn)急性軸索型多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎，認為發(fā)病機制為交叉免疫反應(yīng)和分子模擬。31例神經(jīng)型布氏桿菌患者行肌電圖提示雙下肢腓淺神經(jīng)和腓腸神經(jīng)的感覺動作電位波幅下降大于正中神經(jīng)，其感覺受累程度大于運動受累，尺神經(jīng)(16.2%)和腓神經(jīng)(35.5%)的患者F波潛伏期延長，隨年齡增加和病程增長可發(fā)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，神經(jīng)布氏桿菌血培養(yǎng)陽性率為28%。腦脊液培養(yǎng)陽性率為14%[5]。

布氏桿菌感染導(dǎo)致的眼源性疾病，最常見的為葡萄膜炎，葡萄膜炎急性期可導(dǎo)致前房積膿，慢性期病程緩慢，易復(fù)發(fā)。李清晨等[16]回顧了5例眼部受累的患者，臨床表現(xiàn)5例雙眼視力下降，8只眼視乳頭水腫，3例眼肌麻痹；4例發(fā)熱，4例頭痛，3例頸項強直，l例肢體運動及感覺障礙，頭顱核磁檢查提示3例累及視神經(jīng)，1例累及腦膜，1例累及大腦白質(zhì)。本研究有1例患者單純表現(xiàn)為完全性動眼神經(jīng)麻痹，在多家醫(yī)院誤診為痛性眼肌麻痹以及動脈瘤，來本院行血培養(yǎng)布氏桿菌陽性，詢問后患者現(xiàn)在生活在新疆，有羊接觸史，正規(guī)治療后患者癥狀完全恢復(fù)，目前2年未再復(fù)發(fā)。所以多于不明原因的視力下降及眼肌麻痹應(yīng)排除布氏桿菌感染的可能性。

血常規(guī)中白細胞計數(shù)可正?；蛏缘停粤馨图毎嫈?shù)增加；可有肝脾腫大。病原學(xué)檢查(血、骨髓以及腦脊液)培養(yǎng)有助于診斷布氏桿菌，急性期較慢性期培養(yǎng)陽性率高。免疫學(xué)檢查：主要有虎紅平板凝集試驗(RBPT)、試管凝集試驗(SAT)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)和布氏桿菌抗-人免疫球蛋白試驗以及PCR檢測等，某些研究可檢測血清中布氏桿菌抗體。2013年Tumer Guven對128例有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征的布氏桿菌患者行腰椎穿刺術(shù)，其中37.5%的患者最終診斷為神經(jīng)型布氏桿菌??；腦脊液試管凝集試驗敏感性為94%，特異性為96%，陽性預(yù)測值為0.94，陰性預(yù)測值為0.96；腦脊液中分離出布氏桿菌為15%，有些患者腦脊液中可分離出布氏桿菌，但是凝集試驗為陰性[4]。

腦脊液檢查：早期腦脊液改變與病毒性腦膜炎類似，蛋白和細胞數(shù)均輕度升高，以淋巴細胞為主，葡萄糖和氯化物正常，疾病后期細胞數(shù)可中度升高，仍以淋巴細胞為主，葡萄糖和氯化物較正常水平低，類似于結(jié)核性腦膜炎，腦脊液中ADA可升高。Gul等[6]報道腦脊液壓力可高達600 mmH2O，白細胞計數(shù)波動于12～750×106/L，以淋巴細胞增多為主，葡萄糖水平降低，由于腦脊液檢查無特異性，極易被誤診為病毒性腦膜炎和結(jié)核性腦膜炎，本研究中少數(shù)患者早期也有類似結(jié)核性腦膜炎的腦脊液表現(xiàn)，所以短期內(nèi)腦脊液波動比較大，有接觸牛羊病史，需行血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)或者布氏桿菌凝集試驗。

影像學(xué)和肌電圖、誘發(fā)電位有助于診斷。影像學(xué)缺乏特異性，主要分為以下3種表現(xiàn)：炎性反應(yīng)、血管損傷及白質(zhì)受累。炎性反應(yīng)主要為腦膜炎、腦炎以及脊髓脊膜炎、炎性肉芽腫。血管損傷如血管炎導(dǎo)致的腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作或腦出血等，其機制可能為炎癥導(dǎo)致血管損傷或細菌性動脈瘤破裂所致，發(fā)生率約為3.2%；腦白質(zhì)病變多在弓形纖維或腦室旁，如多發(fā)性硬化樣或播散性腦脊髓膜炎[17]，但是較少累及扣帶回，病灶一般無強化效應(yīng)，也可表現(xiàn)為局灶性脫髓鞘改變。

治療及預(yù)后：應(yīng)選擇能進入細胞內(nèi)抗菌藥物且能透過血腦屏障，多以多西環(huán)素(200 mg/d)和利福平(600～900 mg/d)為基礎(chǔ)，可短程使用頭孢曲松/頭孢三嗪、復(fù)方磺胺甲惡唑和小劑量激素，喹諾酮類如左氧氟沙星也可被建議應(yīng)用，激素可能為減輕炎癥反應(yīng)，恢復(fù)血腦屏障通透性，但是影響氨基糖苷類進入腦脊液。有些在腦膜受累時鞘內(nèi)注射鏈霉素和慶大霉素，療程一般為6周，神經(jīng)系統(tǒng)受累時可根據(jù)病情嚴(yán)重程度治療2～4月可考慮酌情停藥，治療效果與性別、種族、地域分布無關(guān)，與年齡以及病程有關(guān)。提倡早期、足量和足療程治療。

[1] Mantur BG,Amarnath SK.Brucellosis in India — a review[J].J Biosci,2008,33(4):539-47.

[2] Akdeniz H,Irmak H,Anlar O,et al.Central nervous system brucellosis: presentation,diagnosis and treatment[J].J Infect,1998,36(3):297-301.

[3] Lubani M,Dudin I,Araj F,et al.Neurobrucellosis in children[J].Pediatr Infect Dis J,1989,8(2):79-82.

[4] Guven T,Ugurlu K,Ergonul O,et al.Neurobrucellosis: clinical and diagnostic features[J].Clin Infect Dis,2013,56(10):1407-1412.

[5] Zhao S,Cheng Y.Liao Y ea al[J].Treatment Efficacy and Risk Factors of Neurobrucellosis.Med Sci Monit,2016,28(22):1005-1012.

[6] Ji LM,Canelas CF.Veiga AS at al[J].Neurobrucellosis and venous sinus thrombosis:an uncommon association.Rev Soc Bras Med Trop,2016,49(3):383-385.

[7] Elzein Elnour,Mursi Mohammed.Case report: Brucella induced Guillain-Barr syndrome[J].Am J Trop Med Hyg,2014,91(6):1179-1180.

[8] Gul HC,Erdem H,Bek S.Overview of neurobrucellosis: a pooled analysis of 187 cases[J].Int J Infect Dis,2009,13(6):e339-e343.

[9] Ropper AH.The Guillain-Barre syndrome[J].N Engl J Med,1992,326(17):1130-1136.

[10] Malhi AB,Ridal M,Bouchal S,et al.Neurobrucellosis:a treatable cause of sensorineural hearing loss not to ignore[Z],2015:122.

[11] Ko Jinkyung,Splitter A.Molecular host-pathogen interaction in brucellosis: current understanding and future approaches to vaccine development for mice and humans[J].Clin Microbiol Rev,2003,16(1):65-78.

[12] Erdem Hakan,Senbayrak Seniha,Meri Kaan,et al.Cranial imaging findings in neurobrucellosis: results of Istanbul-3 study[J].Infection,2016,44(5):623-631.

[13] Tarfarosh Faisal,Manzoor Mushbiq.Neurological manifestations of brucellosis in an Indian population[J].Cureus,2016,8(7):e684.

[14] Buzgan T,Karahocagil MK,Irmak H,et al.Clinical manifestations and complications in 1028 cases of brucellosis: a retrospective evaluation and review of the literature[J].International Journal of Infectious Diseases,2010,14(6):E469-E478.

[15] Watanabe Kenta,Kim Suk,Nishiguchi Megumi,et al.Brucella melitensis infection associated with Guillain-Barr syndrome through molecular mimicry of host structures[J].FEMS Immunol Med Microbiol,2005,45(2):121-127.

[16] 李清晨,代飛飛,朱麗平,等.眼部受累的神經(jīng)型布魯菌病的臨床特征分析[J].中華眼科雜志,2015,51(12):896-900.

[17] Karaoglan Ilkay,Akcali Aylin,Ozkur Ayhan,et al.Neurobrucellosis mimicking demyelinizating disorders[J].Ann Saudi Med,2008,28(2):148-149.

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A

1007-0478(2017)05-0452-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.05.018

(2016-11-02收稿)